CN105593196A - 氯代苯的选择性水解和醇解 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种提供式(I)化合物的方法，其中R为氢或R’，其中R’为–(C1-C4)烷基且Hal为卤素，所述方法包括使其中Hal如上所定义的式(II)化合物与其中X为碱金属且R’如上所定义的式XOR’的碱金属醇盐反应的步骤。
Description
技术领域
本发明涉及一种以改进产率和/或区域选择性水解1,2,4-三卤代苯的方法。在优选实施方案中，本发明提供一种水解1,2,4-三氯苯得到2,5-二氯苯酚的改进方法，2,5-二氯苯酚为除草剂麦草畏(dicamba)(3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸)生产中的重要中间体。
发明背景
麦草畏是当前用于处理例如玉米、小麦或草原的选择性除草剂。它在阔叶杂草发芽之前和之后杀灭它们。俗名麦草畏涉及化合物3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸。2012年麦草畏的全球需求估计为约12.000公吨/年。然而，预期麦草畏的全球需求将显著增加。
麦草畏通常经由2,5-二氯苯酚并使用在Kolbe-Schmitt条件下的羧化、甲基化和随后皂化/酸化而以工业规模生产。2,5-二氯苯酚又可以由1,4-二氯苯或1,2,4-三氯苯得到。经由1,4-二氯苯的合成途径涉及硝化和随后重氮化且由此对于工业规模使用可能是不希望的。经由1,2,4-三氯苯的合成途径具有该原料的有限可得性和在2,5-二氯苯酚的合成中形成几种副产物的问题。
为了满足对诸如麦草畏的化合物的增加的市场需求，本领域需要在水解1,2,4-三卤代苯如1,2,4-三氯苯中提供改进产率和/或区域选择性以使得可更有效利用这些化合物的有限资源的方法。
鉴于以上所述，本领域仍需要一种以改进产率和/或区域选择性得到2,5-二卤素取代的苯酚，如2,5-二氯苯酚的方法。此外，本领域特别需要以改进产率得到二卤素取代的水杨酸衍生物(尤其包括麦草畏)的方法和反应序列。
本发明的另一目的是提供允许在水解1,2,4-三卤代苯以得到二卤素取代的苯酚或最终二卤素取代的水杨酸衍生物(包括麦草畏)中的改进区域选择性和/或产率的反应条件。本发明的再一目的是提供用于提供2,5-二氯苯酚的改进方法。本发明的又一目的是实施以工业规模合成麦草畏的改进方法。本发明的还一目的是以改进产率提供2,5-二卤代苯酚。此外，由于2,5-二卤代苯酚烷基醚可容易地转化成相应2,5-二卤代苯酚，本发明的其他或替代目的是得到改进的2,5-区域选择性。
本发明的目的是要满足上述需要。就此而言，应注意的是在得到麦草畏的反应序列中产率和/或2,5-区域选择性的甚至微小改进将提供巨大益处。例如，1％的产率和/或2,5-区域选择性改进将额外提供120公吨麦草畏的年产量。
发明概述
本发明涉及一种水解1,2,4-三卤代苯而得到式(I)化合物的改进方法：
其中R为氢或R’，其中R’为–(C1-C4)烷基且Hal为卤原子。
具体而言，本发明涉及一种提供上述式(I)化合物的方法，包括使式(II)化合物：
其中Hal如上所定义，
与式XOR’的碱金属醇盐反应的步骤，
其中X为碱金属且R’如上所定义。
在优选实施方案中，上述方法在溶剂中进行，其中溶剂为式HOR’的醇，其中R’如上所定义。
水解1,2,4-三卤代苯的常规方法通常使用碱金属氢氧化物如NaOH和醇类溶剂如甲醇进行。反应得到不同区域异构体即2,5-区域异构体、2,4-区域异构体和3,4-区域异构体的混合物，以及如下文进一步详细定义的衍生物。
例如，在甲醇中使用NaOH水解1,2,4-三氯苯得到2,5-二氯苯酚、2,4-二氯苯酚、3,4-二氯苯酚、2,5-二氯苯酚甲基醚、2,4-二氯苯酚甲基醚和3,4-二氯苯酚甲基醚的混合物。鉴于2,5-二氯苯酚的高商业重要性，反应中其产率的甚至少量改进会对终产物即麦草畏的总产率提供巨大益处。此外，由于2,5-二氯苯酚甲基醚原则上可进一步反应以得到2,5-二氯苯酚，得到改进2,5-区域选择性(即在1,2,4-三氯苯的2-位水解)的方法也是高度需要的。
本发明人已发现通过将碱金属醇盐而不是碱金属氢氧化物用于1,2,4-三卤代苯的水解反应，可改进2,5-二卤代苯酚的产率。本发明人还发现通过使用碱金属醇盐而不是碱金属氢氧化物，可改进2,5-区域选择性。
在优选实施方案中，将式XOR’的碱金属醇盐以在式HOR’的醇中的醇溶液形式加入反应混合物中，其中X和R’如上所定义。在其他优选实施方案中，加入反应混合物中的碱金属醇盐的醇溶液的浓度基于醇HOR’和碱金属醇盐XOR’的总重量为约20-约67重量％。在更优选实施方案中，加入反应混合物中的碱金属醇盐的醇溶液的浓度为约25-约67重量％。
在本发明的另一实施方案中，约1摩尔当量式(II)化合物在约2-约14摩尔当量式HOR’的溶剂中在约2-约3摩尔当量式XOR’的碱金属醇盐存在下反应。在另一更优选实施方案中，约1摩尔当量式(II)化合物在约11.5-约12.5摩尔当量式HOR’的溶剂中在约2.2-约2.6摩尔当量式XOR’的碱金属醇盐存在下反应。此外，在仍更优选实施方案中，约1摩尔当量式(II)化合物在约12摩尔当量式HOR’的溶剂中在约2.4摩尔当量式XOR’的碱金属醇盐存在下反应。
式(II)化合物与式XOR’的碱金属醇盐的反应步骤优选在至少150℃的温度下进行。式(II)化合物与碱金属醇盐的反应步骤更优选在150-约190℃的温度下进行。在一个优选实施方案中，所述反应在约150-约170℃的温度下进行。在另一优选实施方案中，所述反应在约170-约190℃的温度下进行。
关于反应时间，式(II)化合物与式XOR’的碱金属醇盐的反应步骤优选进行30-180分钟。在更优选实施方案中，所述反应进行45-120分钟，例如90分钟。
在优选实施方案中，本发明涉及一种如上所定义的以至少72％的2,5-区域选择性提供式(I)化合物的方法。式(I)化合物更优选以至少74％，仍更优选至少75％，仍更优选至少76％，最优选至少77％的2,5-区域选择性得到。
本发明的式(I)化合物的水解产物代表有价值的产物或化学合成中间体。因此，式(I)的水解产物可以进一步反应而得到其他有价值化学品或中间体。在本发明的优选实施方案中，使式(I)化合物反应而得到式(III)化合物：
其中Hal如上所定义且R1为碱金属。
式(I)化合物到式(III)化合物的上述反应在本领域已知为“Kolbe-Schmitt反应”。在Kolbe-Schmitt条件下的反应可以工业规模以良好产率进行。例如，上述转化为由2,5-二氯苯酚得到麦草畏的已知反应序列的一部分。所述反应通常在碱金属氢氧化物和二氧化碳存在下进行。
在另一优选实施方案中，使用式(III)化合物得到式(IV)化合物：
其中R2为–C1-C4烷基，R1’为碱金属或与R2相同且Hal如上所定义。该反应步骤也在现有技术反应序列中进行以得到麦草畏。在这些优选实施方案中，羧基可以部分转化成相应的酯且以去质子化形式部分保留。因为具有游离羧酸基团的麦草畏根据本发明为优选的反应产物，羧酸基团仅部分转化在该反应步骤中是不相关的。然而，含有游离羧酸基团的终产物可以在随后的反应步骤中得到。
例如，在本发明的另一优选实施方案中，通过在碱性条件下水解式(IV)的酯(即其中R1’为–C1-C4烷基)将所得式(IV)产物转化成相应羧酸并随后酸化而得到式(V)化合物：
其中R2和Hal如上所定义。
上述反应步骤可以类似于例如在工业规模上以良好产率由2,5-二氯苯酚得到麦草畏的现有技术反应序列进行。
在其他尤其优选实施方案中，R选自氢和R’；且R’选自甲基和乙基。R’更优选为甲基。在根据本发明得到式(I)化合物的反应步骤中，通常得到其中R为氢的苯酚衍生物和其中R为R’的相应苯酚烷基醚衍生物的混合物。苯酚烷基醚衍生物原则上可进一步反应为相应的苯酚衍生物，如下文更详细描述。
在本发明的尤其优选实施方案中，X为钠或钾。X更优选为钠。因此，用于得到式(I)化合物的水解反应的式XOR’的碱金属醇盐优选为钾醇盐或钠醇盐，例如甲醇钠。
在优选实施方案中，R1选自钠和钾。R1衍生于在Kolbe-Schmitt反应步骤过程中使用的碱金属氢氧化物，即氢氧化钠或氢氧化钾。在本发明的优选实施方案中，可能进一步有利的是用另一碱金属代替一种碱金属，如下所述。在优选实施方案中，R1在上述Kolbe-Schmitt反应步骤中为钾，即在提供式(III)化合物的步骤中使用KOH。
在本发明的其他优选实施方案中，当R1’在上述式(IV)化合物中不为碱金属时，R1’为乙基或甲基。在这些情况中，R1’与R2相同。根据优选实施方案，R2也选自乙基和甲基。在更优选实施方案中，R2为甲基，当R1’不为碱金属时它也因此更优选为甲基。当R1’为碱金属时，它可以与如上所定义的R1相同，或者优选为不同于R1的碱金属，即可以在不同反应步骤中不同。例如，R1’可以为Na或者可以与R2相同。
在尤其优选实施方案中，本发明方法用于得到麦草畏。在这些优选实施方案中，使式(V)化合物
本发明的其他优选实施方案由下列详细描述和所附权利要求书明了。发明详述
在下文中更详细说明本发明的示例性实施方案。
本文所用术语“Hal”或“卤素”是指独立地选自F、Cl、Br和I的卤原子。Hal更优选独立地选自Cl和Br。在仍进一步优选实施方案中，两个取代基Hal相同，最优选为Cl。
本文使用术语“醇溶液”是指化合物在醇，尤其是式HOR’的醇中的溶液，其中R’如上所定义。术语“碱金属醇盐的醇溶液”是指碱金属醇盐在醇中的溶液，尤其是式XOR’的碱金属醇盐在式HOR’的醇中的溶液，其中X和R’如上所定义。
本发明涉及一种水解式(II)化合物而以改进产率和/或区域选择性得到式(I)的相应苯酚或苯酚烷基醚的改进方法。根据现有技术的工业方法，水解1,2,4-三卤代苯如1,2,4-三氯苯在醇类溶剂中使用NaOH进行。例如，在甲醇中用NaOH水解1,2,4-三氯苯以64.6％产率得到2,5-二氯苯酚。此外，在该反应中得到几种副产物，即2,5-二氯苯酚甲基醚、2,4-二氯苯酚甲基醚、3,4-二氯苯酚甲基醚、2,4-二氯苯酚和3,4-二氯苯酚。在根据现有技术的上述反应中得到的2,5-区域选择性为71.9％。
术语“2,5-区域选择性”是指在该反应中得到的2,5-二卤代苯酚和2,5-二卤代苯酚烷基醚的合并量与2,5-二卤代苯酚、2,5-二卤代苯酚烷基醚、2,4-二卤代苯酚、2,4-二卤代苯酚烷基醚、3,4-二卤代苯酚和3,4-二卤代苯酚烷基醚的总量之比。例如，上面就在甲醇中使用NaOH由1,2,4-三氯苯得到2,5-二氯苯酚的现有技术方法所用术语“2,5-区域选择性”是指所得2,5-二氯苯酚和2,5-二氯苯酚甲基醚的合并量与2,5-二氯苯酚、2,5-二氯苯酚甲基醚、2,4-二氯苯酚、2,4-二氯苯酚甲基醚、3,4-二氯苯酚和3,4-二氯苯酚甲基醚的总量之比。
类似地，术语“2,4-区域选择性”是指所得2,4-二卤代苯酚和2,4-二卤代苯酚烷基醚的合并量与2,5-二卤代苯酚、2,5-二卤代苯酚烷基醚、2,4-二卤代苯酚、2,4-二卤代苯酚烷基醚、3,4-二卤代苯酚和3,4-二卤代苯酚烷基醚的总量之比。
此外，术语“3,4-区域选择性”是指所得3,4-二卤代苯酚和3,4-二卤代苯酚烷基醚的合并量与2,5-二卤代苯酚、2,5-二卤代苯酚烷基醚、2,4-二卤代苯酚、2,4-二卤代苯酚烷基醚、3,4-二卤代苯酚和3,4-二卤代苯酚烷基醚的总量之比。
在本发明上下文中，希望的是降低2,4-区域选择性和3,4-区域选择性的程度，因为相应化合物不能转化成优选的式(V)产物。在本发明方法中得到的优选产物是2,5-二氯苯酚，其用于生产麦草畏。
术语“碱金属”在用于本发明上下文时是指锂、钠或钾。优选钠和钾。
本发明人已发现在上述水解中使用碱金属醇盐而不是碱金属氢氧化物提供更好2,5-二卤代苯酚如2,5-二氯苯酚产率和/或改进2,5-区域选择性。本发明人已进一步发现用于进一步改进所需化合物产率和/或所需2,5-区域选择性的特定优选反应条件。
因此，本发明涉及一种在式XOR’的碱金属醇盐存在下水解式(II)的1,2,4-三卤代苯而得到式(I)化合物的改进方法：
其中R为氢或R’，其中R’为–(C1-C4)烷基且Hal为卤素，其中X为碱金属且R’如上所定义。所述方法可在溶剂中进行，其中溶剂为式HOR’的醇，其中R’如上所定义。如下文工作实施例所示，使用碱金属醇盐而不是碱金属氢氧化物得到改进产率和/或改进2,5-区域选择性。
所述反应通常在加压反应器中进行。在搅拌下，将溶剂和反应物加入加压反应器中，密封该加压反应器并随后加热至所需反应温度。在所需反应时间之后，将加压反应器冷却至室温。产物可以通过将反应混合物转移到分离装置如分液漏斗中，使用合适的酸如H2SO4或HCl将该混合物酸化至pH例如小于1.5并使用合适的有机溶剂如醚(例如甲基叔丁基醚)或二氯甲烷(CH2Cl2)萃取该混合物而分离。可以使用在合适装置中的连续萃取或者依次萃取(例如3次)。
根据本发明优选的是，将式XOR’的碱金属醇盐以在式HOR’的醇中的醇溶液形式加入反应混合物中，其中X和R’如上所定义。本发明人已发现加入反应混合物中的碱金属醇盐的醇溶液的浓度对所得产率和/或2,5-区域选择性有影响。因此，加入反应混合物中的碱金属醇盐的醇溶液的浓度基于醇和碱金属醇盐的总重量为约20-约67重量％。在更优选实施方案中，加入反应混合物中的碱金属醇盐的醇溶液的浓度为约25-约67重量％。
反应温度优选为至少150℃，例如150-约190℃。在一个优选实施方案中，所述反应在约150-约170℃的温度下进行。在另一优选实施方案中，所述反应在约170-约190℃的温度下进行。
所述反应优选进行30-180分钟。在更优选实施方案中，所述反应进行45-120分钟，例如90分钟。
本发明人已发现在包括反应温度、碱金属醇盐的醇溶液的浓度和反应时间在内的特定反应条件下，可进一步改进式(I)化合物的产率。因此，在应优化式(I)化合物的产率的情况下，所述反应优选在较高反应温度下使用较低浓度的碱金属醇盐的醇溶液进行中等反应时间。在优选实施方案中，通过使用约20-约30重量％的碱金属醇盐的醇溶液浓度在约180-约190℃的温度下进行反应约80-约100分钟的反应时间来优化式(I)化合物的产率。
在替代情况下，当2,5-区域选择性为优化的主要因素时，优选使用高浓度的碱金属醇盐的醇溶液在中等反应温度下进行反应中等反应时间。在优选实施方案中，通过使用约50-约67重量％的碱金属醇盐的醇溶液浓度在约150-约170℃的温度下进行反应约80-约100分钟的反应时间来优化2,5-区域选择性。
其中R为R’的式(I)化合物可在碱性条件下水解成其中R为氢的式(I)化合物。合适的碱包括例如碱金属氢氧化物如NaOH或KOH。转化可在合适的有机溶剂如醇中进行。所得碱金属盐可随后用酸如H2SO4或HCl酸化以得到其中R为氢的式(I)化合物。
在另一优选实施方案中，将其中R为氢的式(I)化合物转化成有价值化学产物或中间体。在尤其优选实施方案中，使其中R为氢的式(I)化合物在Kolbe-Schmitt条件下进行羧化反应而得到式(III)化合物。
在羧化步骤中，首先通过用碱金属氢氧化物R1OH处理而将式(I)化合物转化成相应的酚盐。例如，此处使用氢氧化钠或氢氧化钾，其中优选氢氧化钾。碱金属氢氧化物以大约化学计算量以例如浓度为50重量％的水溶液使用。该转化可以在合适的有机溶剂如二甲苯中进行。可以使用共沸蒸馏由该体系除去水。
然后使酚盐与气态CO2在高压下接触。在例如二甲苯中的酚盐溶液可以不经进一步后处理而使用。该反应得到式(III)的羧酸盐，其通常不溶于反应介质如甲苯中且因此可以容易地分离。
在另一优选实施方案中，将式(III)化合物烷基化而得到式(IV)化合物。
该反应通过使式(III)化合物与式YR2的烷基卤反应而进行，其中Y为卤素，如Cl，Br或I，优选Cl或Br，更优选Cl。在优选实施方案中，烷基卤为甲基氯。该反应可以在水溶液中进行。在反应过程中，可以控制pH、温度和压力以使得该反应在pH为约8-约12，温度为约90-约100℃和压力为约500-约1050kPa下进行。通常使用过量的烷基卤。因此，不排除将式(IV)化合物部分酯化。在这些情况下，R1’与R2相同。
此外，为了提高式(IV)化合物的溶解性，可以在该反应之前通过用不同于前一反应步骤中所用碱金属氢氧化物的碱金属氢氧化物处理将该复盐转化成相应混合盐。例如，当将氢氧化钾用于Kolbe-Schmitt反应步骤中时，可以在烷基化步骤之前将式(IV)化合物用氢氧化钠处理而得到混合钾/钠盐。在这些情况下，R1’可以是不同于R1的碱金属。在其他情况下，R1’与R1相同。
在另一优选实施方案中，将式(IV)化合物转化成式(V)化合物。
当式(IV)化合物包括其中R1’与R2相同的酯时，该酯使用合适的碱在碱性条件下水解而得到相应的羧酸盐。例如，这里可以使用碱金属氢氧化物如NaOH。其中R1’为碱金属盐的式(IV)化合物可以在水解过程中没有损害地存在。因此，得到包含其中R1’为碱金属如钠的式(IV)化合物的组合物。
随后使用合适的酸如H2SO4或HCl，优选HCl在溶液中酸化式(IV)的碱金属盐，得到式(V)化合物。当在前一反应步骤中得到其中R1’为碱金属的式(IV)化合物时，该组合物可以直接进行酸化而无需上述水解。
尽管如上所述的本发明方法和优选方法可以用于提供多种终产物和中间体，本发明将通过描述由1,2,4-三氯苯开始得到麦草畏的反应序列而说明。本领域熟练技术人员将理解在该序列中的某些反应步骤是优选的而非必需的，并进一步能够调整本文所述方法以在所附权利要求书的范围内生产其他化合物和中间体。
在尤其优选的实施方案中，本发明提供了一种由1,2,4-三氯苯开始得到麦草畏的方法。在该反应序列的第一步中在甲醇中使用甲醇钠如上所述使1,2,4-三氯苯进行水解反应而以改进产率和/或2,5-区域选择性得到2,5-二氯苯酚。
1,2,4-三氯苯为在如上所定义的式(II)的定义内的化合物，其中Hal为Cl。此外，2,5-二氯苯酚为根据本发明的式(I)的定义内的化合物，其中Hal为Cl且R为H。
根据本发明的优选实施方案，在Kolbe-Schmitt条件下如上所述使用KOH和CO2使2,5-二氯苯酚进一步进行羧化而得到3,6-二氯水杨酸的二钾盐。
3,6-二氯水杨酸的二钾盐是本发明的式(III)化合物，其中Hal为Cl且R1为K。
进一步优选的是，使用甲基氯使3,6-二氯水杨酸的二钾盐在随后的反应步骤中甲基化。如上所述，该转化可以包括将该二钾盐转化成混合盐以改进在水中的稳定性。在优选实施方案中，NaOH用于提供该混合盐。鉴于此，3,6-二氯水杨酸的二钾盐的甲基化在转化成混合盐之后通常得到3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸的钠和/或钾形式和3,6-二氯-2-甲氧基苯甲酸甲酯的混合物。
在所述反应中得到的产物为本发明的式(IV)化合物，其中Hal为Cl，R2为甲基且R1’为K、Na或甲基。
上述混合物优选通过如上所述使用NaOH水解该混合物中的酯化合物并随后如上所述使用HCl酸化所得产物而转化成麦草畏。
麦草畏为本发明的式(V)化合物，其中Hal为Cl且R2为甲基。
上述反应序列可以工业规模进行。终产物和中间体的总产率随着整个工艺而改进，因为要求的产率和/或所需区域选择性在所述序列的第一工艺步骤中得到改进。因此，在优选实施方案中，本发明由1,2,4-三氯苯开始以改进产率提供用于工业规模生产的麦草畏的有利合成途径。
实施例
本发明将借助对比例和工作实施例进一步说明。
1.对比例
将1,2,4-三氯苯(TCB)、NaOH(呈50重量％水溶液形式)和甲醇加入加压反应器中。TCB:NaOH:甲醇的摩尔比为1.0:2.4:10。然后密封该加压反应器，在搅拌下加热至190℃并在该温度下保持90分钟。在反应过程中继续搅拌。然后使用冰-H2O浴将反应器冷却至室温。
然后将反应混合物转移到分液漏斗中并用10％H2SO4酸化至pH低于1.5。所得两层混合物的水层随后用二氯甲烷萃取3次。
所得2,5-二氯苯酚和2,5-二氯苯甲醚合并产率为64.6％。所得区域选择性(2,5-二氯苯酚和2,5-二氯苯酚甲基醚/2,4-二氯苯酚和2,4-二氯苯酚甲基醚/3,4-二氯苯酚和3,4-二氯苯酚甲基醚)为71.9/15.5/12.6(使用GC分析)。
2.工作实施例1
重复上述对比例，不同之处在于使用NaOMe在甲醇中的25％溶液作为碱。TCB:NaOMe:甲醇的摩尔比为1.0:2.4:12。所得2,5-二氯苯酚和2,5-二氯苯甲醚合并产率为73.9％。所得2,5-区域选择性为74.2％。
3.工作实施例2
重复工作实施例1，不同之处在于反应进行45分钟。所得2,5-二氯苯酚和2,5-二氯苯甲醚合并产率为72.0％。所得2,5-区域选择性为74.5％。
4.工作实施例3
重复工作实施例1，不同之处在于反应在150℃的温度下进行。所得2,5-区域选择性为75.4％。
5.工作实施例4
重复工作实施例1，不同之处在于使用NaOMe的35％溶液并且反应在170℃的温度下进行。所得2,5-二氯苯酚和2,5-二氯苯甲醚合并产率为70.6％。所得2,5-区域选择性为76.2％。
6.工作实施例5
重复工作实施例1，不同之处在于使用NaOMe的50％溶液并且反应在160℃的温度下进行。所得2,5-区域选择性为76.8％。
7.工作实施例6
重复工作实施例5，不同之处在于使用NaOMe的67％溶液。所得2,5-区域选择性为78.0％。
表1：2,5-二氯苯酚和2,5-二氯苯甲醚合并产率的改进
| 合并产率[％] | |
| 对比例 | 64.6 |
| 工作实施例1 | 73.9 |
| 工作实施例2 | 72.0 |
表2：2,5-区域选择性的改进
| 2,5-区域选择性[％] | |
| 对比例 | 71.9 |
| 工作实施例3 | 75.4 |
| 工作实施例4 | 76.2 |
| 工作实施例5 | 76.8 |
| 工作实施例6 | 78.0 |
Claims (14)
1.一种提供式(I)化合物的方法：
其中R为氢或R’，其中R’为–(C1-C4)烷基且Hal为卤原子。
所述方法包括使式(II)化合物：
其中Hal如上所定义，
与式XOR’的碱金属醇盐反应的步骤，其中X为碱金属且R’如上所定义，其中将式XOR’的碱金属醇盐以浓度基于醇HOR’和式XOR’的碱金属醇盐的总重量为20-67重量％的在式HOR’的醇中的醇溶液形式加入反应混合物中。
2.根据权利要求1的方法，其中所述方法在溶剂中进行，其中所述溶剂为式HOR’的醇，其中R’如权利要求1所定义。
3.根据权利要求1或2的方法，其中加入反应混合物中的碱金属醇盐的醇溶液的浓度基于醇HOR’和式XOR’的碱金属醇盐的总重量为25-67重量％。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中约1摩尔当量式(II)化合物在2-14摩尔当量式HOR’的溶剂中在2-3摩尔当量式XOR’的碱金属醇盐存在下反应，优选其中约1摩尔当量式(II)化合物在11.5-12.5摩尔当量式HOR’的溶剂中在2.2-2.6摩尔当量式XOR’的碱金属醇盐存在下反应，更优选其中约1摩尔当量式(II)化合物在约12摩尔当量式HOR’的溶剂中在约2.4摩尔当量式XOR’的碱金属醇盐存在下反应。
5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式(II)化合物与式XOR’的碱金属醇盐的反应步骤在至少150℃，优选150-190℃，更优选150-170℃的温度下进行。
6.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式(II)化合物与式XOR’的碱金属醇盐的反应步骤进行30-180分钟，优选45-120分钟。
7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式(I)化合物以至少72％，优选至少74％，更优选至少75％，仍更优选至少76％，最优选至少77％的2,5-区域选择性得到。
8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中R为氢或–(C1-C4)烷基的式(I)化合物以至少70％，优选至少72％，更优选至少73％，最优选至少74％的产率得到。
9.根据权利要求1-8中任一项的方法，进一步包括使式(I)化合物反应而得到式(III)化合物的步骤：
其中Hal如权利要求1所定义且R1为碱金属。
10.根据权利要求9的方法，其中使式(I)化合物反应而得到式(III)化合物的步骤在碱金属氢氧化物和二氧化碳存在下进行。
11.根据权利要求9或10的方法，进一步包括使式(III)化合物反应而得到式(IV)化合物的步骤：
其中R2为–C1-C4烷基，R1’为碱金属或与R2相同且Hal如权利要求1所定义。
12.根据权利要求11的方法，进一步包括使式(IV)化合物反应而得到式(V)化合物的步骤：
其中R2和Hal如权利要求11所定义。
13.根据前述权利要求中任一项的方法，其中
(a)Hal选自F、Cl、Br和I，优选Cl和Br，更优选Cl；和/或
(b)R选自氢和R’；且R’选自甲基和乙基，更优选甲基；和/或
(c)X为钠或钾，更优选钠；和/或
(d)R1选自钠和钾，优选为钾；和/或
(e)R1’选自钠和钾，或者R1’为R2且R2选自乙基和甲基，优选为甲基。
14.根据权利要求12或13的方法，其中式(V)化合物为
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