CN105477039A - 一种水飞蓟素plga纳米粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是公开一种水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法,解决了现有技术中，难溶性药物口服吸收时，药物在体内的溶解速率及口服生物利用度低，现有方法或设备成本高，或超细化操作条件不宜控制，得到的纳米粒粒径偏大，颗粒分散度不好，易团聚不稳定等问题。

Description

一种水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明涉一种天然药物提取物纳米粒的制备方法，具体是一种水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法。
背景技术
水飞蓟素(silymarin，SM)是从菊科植物水飞蓟(silybummarianumL.Gaertn)果实中分离提取得到的一类黄酮类化合物的总称，成分包括水飞蓟宾(silybin),异水飞蓟宾(isosilybin)、水飞蓟宁(silydianin)和水飞蓟亭(silychristin)等。其中水飞蓟宾是主要活性成分，为一对非对映异构体，大约占60–70％。
水飞蓟素作为一种传统的药物广泛用于治疗各种肝脏疾病，包括急性和慢性病毒性肝炎、酒精性肝疾病、防止药物和环境性肝中毒等已有2000年的历史。另有报道，水飞蓟素有效治疗癌症，包括皮肤癌，乳腺癌和前列腺癌等。此外，水飞蓟素具有抗糖尿病，降血脂，抗炎,心肌保护，神经营养和神经保护作用。近年也发现水飞蓟素在抗老化中的潜在应用。
尽管水飞蓟素具有上述广泛的药用特性，但因其水溶性差和口服生物利用度低，水飞蓟素在临床上疗效却十分有限。有报道，口服后纯水飞蓟宾在血浆中未能检出，大鼠中水飞蓟宾绝对的口服生物利用度约0.95％。
目前，为了提高SM的生物利用度，国内外的研究者常采用以下几种方法：
1.制成SM的复合物，如由意大利Imvernidellabeffa公司开发的水飞蓟宾-磷酸酰胆碱复合物。
2.改变剂型，制备SM的固体分散体、微乳、脱乙酸壳多糖微囊、脂质体等，生物利用度有一定的改善。
3.改变给药途径，注射给药，做成水飞蓟宾衍生物的注射剂，如我国研制的水飞蓟素葡甲胺盐、水飞蓟宾-邻苯二甲酸单酷纳盐水针剂等，但现在极少见到报道和应用于临床。而且这些制剂的颗粒存在粒度太大，分散度不够等问题。
最近提高水飞蓟素的溶解和生物利用度的策略报道还有水飞蓟素自微乳化药物传递系统(SMEDDS)，聚维酮–胆酸钠磷脂混合胶束。水飞蓟素SMEDDS的相对生物利用度优于水飞蓟素PEG400溶液和悬浮液。然而过去的研究表明，这些口服药物输送系统提高生物利用度，只有少数制剂显示水飞蓟素释放超过16小时，因此，改进生物利用度是有限的。
纳米粒指粒径大小在10～1000nm的一类新型制剂，纳米粒的应用可改善难容性药物的口服吸收，提高药物溶出度，增强药物在体内的溶解速率及口服生物利用度，提高靶向性。
目前水飞蓟素纳米粒制备方法有搅拌乳化和高压乳匀相结合的方法，溶剂-熔融分散法和高压乳匀相结合的方法；上述方法或设备成本高，或超细化操作条件不宜控制，得到的纳米粒粒径偏大，颗粒分散度不好，易团聚不稳定等问题。
发明内容
本发明的目的是解决难溶性药物口服吸收时，药物在体内的溶解速率及口服生物利用度低，现有方法或设备成本高，或超细化操作条件不宜控制，得到的纳米粒粒径偏大，颗粒分散度不好，易团聚不稳定等问题。
为实现本发明目的而采用的技术方案是这样的，一种水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法，其特征在于：称取原料：
其中，水飞蓟素、PLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)、PVA(聚乙烯醇)和甘露醇的质量份数分别为：1～2份、1～4份、2～10份和4～60份；
其中，丙酮和超纯水的体积份数分别为：10～100份和100～200份；
其中，水飞蓟素和丙酮的质量体积比范围为：1:200～1:10；
所述水飞蓟素PLGA纳米粒的制备方法由以上称取的原料进行以下步骤获得：
(1)取水飞蓟素与PLGA溶于丙酮中，得混合溶液A；
(2)取PVA在加热条件下溶于超纯水中，得混合溶液B；
(3)在20～40℃下，将混合溶液A快速搅拌下缓慢滴加或喷雾加入到混合溶液B中，加毕，继续搅拌10～150min，得混合溶液C；
(4)将混合溶液C搅拌或者旋转蒸发挥去丙酮，形成均匀的胶体溶液；
(5)在(4)中得到的混悬液中加入甘露醇，冷冻干燥得到水飞蓟素PLGA纳米粒。
进一步，所述PLGA与水飞蓟素的质量份数比为1:1～2。
进一步，选取的PLGA为75％乳酸和25％羟基乙酸组成。
进一步，所述水飞蓟素与PLGA的丙酮溶液浓度为10mg～2g：10ml。
进一步，所述PVA浓度为0.5％～5％；PVA聚合度为500，醇解度88％。
进一步，所述PVA水溶液与水飞蓟素和PLGA的丙酮溶液体积份数比为10～2:1。
进一步，在20～40℃下，将混合溶液A快速搅拌下缓慢滴加到混合溶液B中；继续搅拌10～150min；搅拌速度4000r/min。
进一步，所述冻干赋形剂为纯度为5％～15％的甘露醇；所述冻干剂冻干工艺为-45℃预冻12h,升温至-25℃维持5h,再升温至-5℃维持2h,再升温至10℃维持2h,最后升温至30℃维持6h，即得SM-SLN冻干粉。
本发明的技术效果是毋庸置疑的，该水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法有以下优点：
(1)本发明制备的水飞蓟素PLGA纳米粒能够显著提高水飞蓟素和生物利用度，以市益肝灵片和复方益肝灵片作为参比制剂，测得水飞蓟素PLGA纳米粒相对生物利用度为146％；
(2)本发明制备的水飞蓟素PLGA纳米粒具肝靶向性，以大鼠为动物实验，测定口服给药后体内分布，肝靶向效率为1.59，大于1.5，从而更好地发挥疗效。
(3)本发明的方法制成的水飞蓟素PLGA纳米粒稳定性和分散性良好好，制备操作简便，质量可控。
(4)本发明的方法制成的水飞蓟素PLGA纳米粒粒径为200nm左右。
附图说明
图1为本发明制备的水飞蓟素纳米粒电镜照片；
图2为本发明制备的水飞蓟素纳米粒粒径分布图；
图3为本发明制备的水飞蓟素纳米粒与市售益肝灵片和复方益肝灵片溶出度-时间曲线对比图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明，但不应该理解为本发明上述主题范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想的情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的保护范围内。
实施例1：
(1)取0.7511g水飞蓟素和0.7543gPLGA(聚乳酸-羟基乙酸共聚物)，溶解于10ml丙酮中，得到水飞蓟素和PLGA的丙酮溶液；
(2)取3.1025gPVA0588，溶于60ml超纯水中，得到PVA溶液；
(3)高速搅拌下将PVA溶液缓慢滴加或喷雾加入到水飞蓟素和PLGA的丙酮溶液中，加毕继续搅拌120min,50℃左右水浴旋转蒸发去除丙酮，得到水飞蓟素PLGA纳米粒胶体溶液。
(4)12000r/min*1～10min(优选于1200r/min)超高速离心去除非目标粒径颗粒，加入适量的纯度为甘露醇6g后冷冻干燥，得到水飞蓟素PLGA纳米粒。
实施例2：
(1)取1.012g水飞蓟素和1.118gPLGA，溶解于30ml丙酮中，得到水飞蓟素和PLGA的丙酮溶液；
(2)取3.584质量份数PVA0588，溶于100ml超纯水中，得到PVA溶液；
(3)高速搅拌下将水飞蓟素和PLGA的丙酮溶液喷雾加到PVA溶液中，加毕继续搅拌90min,50℃左右水浴旋转蒸发去除丙酮，得到水飞蓟素PLGA纳米粒胶体溶液。
(4)12000r/min*1～10min(优选于1200r/min)超高速离心去除非目标粒径颗粒，加入甘露醇10g后冷冻干燥，得到水飞蓟素PLGA纳米粒。

Claims (8)

1.一种水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法，其特征在于：称取原料：
其中，水飞蓟素、PLGA、PVA和甘露醇的质量份数分别为：1～2份、1～4份、2～10份和4～60份；
其中，丙酮和超纯水的体积份数分别为：10～100份和100～200份；
其中，水飞蓟素和丙酮的质量体积比范围为：1:200～1:10；
所述水飞蓟素PLGA纳米粒的制备方法由以上称取的原料进行以下步骤获得：
(1)取水飞蓟素与PLGA溶于丙酮中，得混合溶液A；
(2)取PVA在加热条件下溶于超纯水中，得混合溶液B；
(3)在20～40℃下，将混合溶液A快速搅拌下缓慢滴加或喷雾加入到混合溶液B中，加毕，继续搅拌10～150min，得混合溶液C；
(4)将混合溶液C搅拌或者旋转蒸发挥去丙酮，形成均匀的胶体溶液；
(5)在(4)中得到的混悬液中加入甘露醇，冷冻干燥得到水飞蓟素PLGA纳米粒。
2.根据权利要求1所述水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法，其特征在于：所述PLGA与水飞蓟素的质量份数比为1:1～2。
3.根据权利要求1所述的水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法，其特征在于：选取PLGA为50～75％乳酸和50～25％羟基乙酸组成。
4.根据权利要求1所述的水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法，其特征在于：所述水飞蓟素与PLGA的丙酮溶液浓度为10mg～2g：10ml。
5.根据权利要求1、2所述的水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法，其特征在于：所述PVA浓度为0.5％～5％；PVA聚合度为500，醇解度88％。
6.根据权利要求1所述的水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法，其特征在于：所述PVA水溶液与水飞蓟素和PLGA的丙酮溶液体积份数比为10～2:1。
7.根据权利要求1所述的水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法，其特征在于：在20～40℃下，将混合溶液A快速搅拌下缓慢滴加到混合溶液B中；继续搅拌10～150min；搅拌速度4000r/min。
8.根据权利要求1所述的水飞蓟素PLGA纳米粒及其制备方法，其特征在于：所述冻干赋形剂为纯度为5％～15％的甘露醇；所述冻干剂冻干工艺为-45℃预冻12h,升温至-25℃维持5h,再升温至-5℃维持2h,再升温至10℃维持2h,最后升温至30℃维持6h，即得SM-SLN冻干粉。
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