CN105396132A - 一种减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,该技术方案针对白油中有机物成分与免疫副反应间的关联因素进行实验研究,发现C15以下成分的化合物对机体具有突出的致敏作用,很可能是现有技术中使用普通白油佐剂的疫苗易导致免疫副反应的关键因素。在此基础上,对白油成分进行了合理化设计,优选碳原子数处于C15~C24范围的烷烃作为白油组分,从而获得了性能更加优异的疫苗佐剂专用白油。实验数据表明,本发明白油作为疫苗佐剂,副反应发生率能够控制在极低水平,同时,在生物安全性、乳化性能、粘度、稳定性以及制备疫苗后的免疫效果上都高于现有技术的常规白油产品。
Description
技术领域
本发明涉及疫苗佐剂技术领域,具体涉及一种减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油。
背景技术
疫苗的安全性是其投入使用的先决条件,从法律学意义讲,在将疫苗产品特性与接受疫苗者的全身状况考虑后,谨慎地使用产品,使接受者相对地不会出现伤害性后果即可认为疫苗是安全的。疫苗安全性的确定,需要经大量的未知结果的筛选研究、开发研究、实验和临床研究和专业化的严格生产工艺,才能获得相对安全的疫苗。
在疫苗安全性评价体系中,接种副反应的发生率是重要的考察指标,有研究证明,随着疫苗接种率的提高,疫苗可预防疾病明显下降,但同时接种副反应也随之增加。
免疫副反应可分为正常反应、过敏副反应、严重副反应、副反应死亡等情形。
(1)正常反应。是指疫苗本身的特性引起的反应,大多数动物在接种疫苗后不会出现明显的反应,一般不会造成生理功能障碍。少数动物在防疫员按相关技术要求实施免疫注射后,48h内常常出现一过性的精神沉郁,注射部位红肿、热、痛等炎症反应、注射一侧肢体跛行,个别伴有体温升高、呼吸加快、恶心呕吐、减食或短暂停食、泌乳减少等现象为正常副反应,不需进行处理,持续1d可自行消退。
(2)局部反应:主要表现为免疫注射部位发痒、肿胀、化脓或溃烂。
(3)严重副反应。指与正常反应在程度性质上相似,如果家畜免疫后出现站立不安、卧地不起、呼吸困难、可视黏膜充血或水肿、肌肉震颤、瘤胃臌气、口角出现白沫、倒地抽搐、鼻腔出血、孕畜流产(含早产)等为严重副反应;这类反应临床症状比较严重,应及时发现并进行对症治疗和抢救,否则会造成严重后果。引起严重反应的原因通常是由于疫苗的质量低劣,毒(菌)珠的毒力太强,注射剂量过大,操作错误,接种途径或使用对象不准等因素引起。
(4)副反应死亡。24h内未经救治死亡或经救治无效死亡的为副反应死亡。
接种疫苗后出现的副反应,对动物的生长、发育造成影响,甚至会导致动物死亡,在养殖户中造成较大的负面影响,给本来难度就大的防疫工作增加了阻力,并间接影响到动物的防疫密度,因此,研究免疫副反应发生的原因及防治对策十分必要。
导致接种疫苗后发生免疫副反应的原因很多,包括防疫员操作不规范、环境气候因素影响、动物个体差异、疫苗本身的原因等特点,其中疫苗本身的成分因素是导致副反应的关键因素之一。由于疫苗属于外源生物制品,因此抗原物质、溶剂以及佐剂等成分都可能对机体产生刺激,其中又以佐剂影响较为关键。若佐剂选择不合理一方面会影响免疫原性,另一方面可能导致局部乃至全身的严重过敏(变态)反应。
目前,我国用于口蹄疫、新城疫、禽流感等畜禽重要疫病免疫的油乳灭活疫苗佐剂主要辅料成分几乎都是白油,白油作为免疫佐剂能够非特异性地增强机体对抗原的免疫应答,显著提高机体的免疫力;此外,在油乳灭活疫苗的生产中,白油的比例一般占疫苗体积的95%以上,因此其质量对于疫苗安全性及免疫效力具有重大影响。现有技术的白油佐剂用于油乳灭活疫苗制备时,免疫副反应时有发生,因此有必要基于副反应发生特点针对白油佐剂的成分进行优化,从而提升疫苗的安全性。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的技术缺陷,提供一种减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,以解决现有技术的白油佐剂用于制备疫苗时易导致免疫副反应。
本发明要解决的另一技术问题是现有技术的白油佐剂对疫苗的免疫促进作用不佳。
为实现以上技术目的,本发明采用以下技术方案:
一种减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,所述白油中不含有碳原子数小于等于14的烃类化合物。
作为优选,所述白油由碳原子数为15~24的烃类化合物组成。
进一步优选的,所述烃类化合物是烷烃。
进一步优选的,所述白油中环烷烃含量为30~33%(w/w),链烷烃含量为67~70%(w/w)。
在此基础上可以分别执行以下优选:所述白油中正构烷烃含量为10~25%(w/w);所述白油的倾点为-3~12℃;所述白油在40℃时的运动粘度为3.5~8mm2/s。
作为优选,上述烃类化合物不是芳烃。
在以上技术方案中,用于白油制备的原料均属于常规有机化合物,可以利用有机化学领域的一般技术方法获得。所述白油亦可依照本领域中通用的白油制备方法制备。本发明针对白油中有机物成分与免疫副反应间的关联因素进行实验研究,发现C15以下成分的化合物对机体具有突出的致敏作用,很可能是现有技术中使用普通白油佐剂的疫苗易导致免疫副反应的关键因素。在此基础上,对白油成分进行了合理化设计,优选碳原子数处于C15~C24范围的烷烃作为白油组分,从而获得了性能更加优异的疫苗佐剂专用白油。
根据《中华人民共和国兽药典》、《兽医生物制品制造及检验规程》对白油佐剂的质量要求,对本发明提供的疫苗佐剂专用白油进行了生物安全性、乳化性能、粘度、稳定性检验。并制备了新城疫、禽流感油乳灭活疫苗;同时,以相同的工艺、同批次的抗原和实验动物、在同一时间,用国产白油(GC-W)、进口白油(JK-W)为佐剂制备了上述疫苗,并用商品疫苗作为对照,在完全相同的条件下进行了免疫效果比较。
结果表明,本发明白油作为疫苗佐剂,副反应发生率能够控制在极低水平,同时,在生物安全性、乳化性能、粘度、稳定性以及制备疫苗后的免疫效果上都高于目前国家疫苗定点生产厂新城疫、禽流感疫苗商业化生产中所用白油的质量水平。
具体实施方式
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节,在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。
以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述,表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。因此,用“大约”、“左右”等语言所修正的数值不限于该准确数值本身。在一些实施例中,“大约”表示允许其修正的数值在正负百分之十(10%)的范围内变化,比如,“大约100”表示的可以是90到110之间的任何数值。此外,在“大约第一数值到第二数值”的表述中,大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下,近似性语言可能与测量仪器的精度有关。
除有定义外,以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
以下实施例中所用的试验试剂耗材,如无特殊说明,均为常规生化试剂;所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;以下实施例中的定量试验,均设置三次重复实验,结果取平均值;以下实施例中的%,如无特别说明,均为质量百分含量。
实施例1
取专用白油I(ZY-WI),技术指标如下:
我们对专用白油(ZY-WI)和同类进口白油(JK-W)以及某国产疫苗用白油(GC-W)进行了相关测试。
分别取1月龄健康蛋母鸡20只;具有一定健康级别,体重2-2.5kg家兔20只;18-22g小白鼠20只。3种动物各分成4组,每组5只。1-3组分别注射上述3种不同来源白油,第4组注射灭菌生理盐水作对照。鸡采用左侧大腿外侧中部肌肉注射,每只1mL。注射前8-12h和注射后8-12h分别经肛门测定体温,观察精神与采食量变化。此后分别在注射24、48、72、120h各进行上述观测。正常饲养60d后捕杀,观察注射部位眼观变化,取注射部位肌肉组织做病理切片,观察组织学变化。家兔采用颈背部皮下注射,每只2mL。观察内容同鸡。正常饲养60d后捕杀,观察不同组织注射部位注射物的吸收和眼观变化。小白鼠采用腹腔注射,每只0.5mL。注射后观察并记录小鼠发病或死亡情况。注射后30天,剖解查看腹腔有无病变及注射物的吸收。
将ZY-WI,JK-W和GC-W制备的3种新城疫油乳剂灭活疫苗对产蛋鸡进行免疫。所有鸡分组前采血,分别进行新城疫、禽流感血凝抑制(HI)抗体检测,HI≤22鸡用于免疫试验。将符合条件的2月龄SPF蛋鸡60只随机分为5组,每组12只,3组分别用于上述3中白油制备疫苗的免疫,另外2组分别用于对照组(注射生理盐水)和新城疫商品油乳灭活疫苗(SP-W)的免疫。注射部位与剂量按照商品疫苗使用说明书进行,即:每只鸡颈部皮下注射0.5mL。各组分别于免疫后7、14、21和30d采血,此后每半个月采血一次,每次随机选取10只采血。分离血清,-20℃冻存。
不同白油佐剂禽流感油乳灭活疫苗对产蛋鸡的免疫,分组和免疫方法同上。
不同白油对实验动物的毒性。所有的鸡在注射白油前后体温及其采食量、精神五明显变化。实验鸡60天后剖杀,注射部位眼观变化,各组注射点肌肉的炎性浸润有一定差别,3组白油注射点肌肉炎性反应程度由弱到强依次为:ZY-WI<JK-W<GC-W。其中,ZY-WI的变化与生理盐水对照组相近,未有红斑,未见任何副反应发生。
家兔皮下注射60天后剖解观察,各组注射部位均未发现眼观变化。JK-W和GC-W小鼠腹腔注射后均出现短暂的精神沉郁,但数小时即可恢复。30天剖解可见,GC-W组腹腔有明显胶样浸润和水肿,JK-W组有轻度水肿,而ZY-WI组无水肿,无红斑,无任何副反应发生。
不同白油制苗的乳化性能和疫苗稳定性。3种白油的乳化性能测定标明:所有白油的乳化性能几乎相同,乳化时间均在12分钟左右。乳化完成后取0.1mL滴于水面,乳液在水面形成界限分明的珠状乳白色圆形突起。不同白油制备疫苗后,进行疫苗的粘度测定,不同白油制苗的粘度依次为ZY-WI<JK-W<GC-W。乳化后疫苗经离心和37℃静置观察30d,均无油水分层出现。将制备好的油乳灭活疫苗装100mL瓶中4℃贮存12个月后,JK-W和GC-W白油制备的疫苗出现轻度油水分层,ZY-WI未见油水分层现象。
不同白油佐剂制备的抗体水平、抗体持续时间的测定。疫苗免疫第7天采血进行抗体检测,根据有效抗体效价的检测情况,免疫前后共采集血液20次,对1200份血样进行了新城疫抗体检测。检测结果表明,新城疫疫苗在免疫14天时抗体水平高于免疫保护最低抗体效价(≥24)。免疫250天后,除GC-W疫苗外,其他几种白油佐剂新城疫疫苗的抗体水平均达到免疫保护的最低抗体效价。3种白油佐剂新城疫疫苗免疫效果以ZY-WI最优,如表1。
不同白油佐剂制备的禽流感疫苗抗体水平、抗体持续时间的测定。结果表明ZY-WI白油佐剂疫苗效价最高,抗体持续时间最长,如表2所示。
表1不同白油佐剂疫苗免疫后新城疫血清抗体动态
注:ND-SP-W为国家某疫苗生产公司生产的新城疫油乳灭活疫苗。
表2不同白油佐剂疫苗免疫后不同天数禽流感血清抗体水平
注:AI-SP-W为国家某疫苗生产公司生产的禽流感油乳灭活疫苗。
实施例2
取专用白油II(ZY-WII),技术指标如下:
实验方案同实施例1。
不同白油对实验动物的毒性。所有的鸡在注射白油前后体温及其采食量、精神五明显变化。实验鸡60天后剖杀,注射部位眼观变化,各组注射点肌肉的炎性浸润有一定差别,3组白油注射点肌肉炎性反应程度由弱到强依次为:ZY-WII<JK-W<GC-W。其中,ZY-WII的变化与生理盐水对照组相近,未有红斑,未见任何副反应发生。
家兔皮下注射60天后剖解观察,各组注射部位均未发现眼观变化。JK-W和GC-W小鼠腹腔注射后均出现短暂的精神沉郁,但数小时即可恢复。30天剖解可见,GC-W组腹腔有明显胶样浸润和水肿,JK-W组有轻度水肿,而ZY-WII组无水肿,无红斑,无任何副反应发生。
不同白油制苗的乳化性能和疫苗稳定性测定表明,ZY-WII稳定性优于对照组,同等条件下贮存18个月,未见油水分层。
不同白油佐剂制备的抗体水平、抗体持续时间的测定。结果表明ZY-WII白油佐剂疫苗效价最高,抗体持续时间最长。
实施例3
实验方案如实施例1所述,
不同白油对实验动物的毒性。所有的鸡在注射白油前后体温及其采食量、精神五明显变化。实验鸡60天后剖杀,注射部位眼观变化,各组注射点肌肉的炎性浸润有一定差别,3组白油注射点肌肉炎性反应程度由弱到强依次为:ZY-WIII<JK-W<GC-W。其中,ZY-WIII的变化与生理盐水对照组相近,未有红斑,未见任何副反应发生。
家兔皮下注射60天后剖解观察,各组注射部位均未发现眼观变化。JK-W和GC-W小鼠腹腔注射后均出现短暂的精神沉郁,但数小时即可恢复。30天剖解可见,GC-W组腹腔有明显胶样浸润和水肿,JK-W组有轻度水肿,而ZY-WII组无水肿,无红斑,无任何副反应发生。
不同白油制苗的乳化性能和疫苗稳定性测定表明,ZY-WII稳定性优于对照组,同等条件下贮存18个月,未见油水分层。
不同白油佐剂制备的抗体水平、抗体持续时间的测定。结果表明ZY-WIII白油佐剂疫苗效价最高,抗体持续时间最长。
实施例4
一种减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,所述白油由碳原子数为15~24的烷烃组成。该白油中环烷烃含量为30%(w/w),链烷烃含量为70%(w/w);该白油中正构烷烃含量为10%(w/w);该白油的倾点为-3℃;该白油中在40℃时的运动粘度为3.5mm2/s。
实施例5
一种减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,所述白油由碳原子数为15~24的烷烃组成。该白油中环烷烃含量为33%(w/w),链烷烃含量为67%(w/w);该白油中正构烷烃含量为25%(w/w);该白油的倾点为12℃;该白油中在40℃时的运动粘度为8mm2/s。
实施例6
一种减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,所述白油由碳原子数为15~24的烃类化合物组成,所述烃类化合物不是芳烃。
实施例7
一种减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,其特征在于所述白油中不含有碳原子数小于等于14的烃类化合物。
以上对本发明的实施例进行了详细说明,但所述内容仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,其特征在于所述白油中不含有碳原子数小于等于14的烃类化合物。
2.根据权利要求1所述的减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,其特征在于所述白油由碳原子数为15~24的烃类化合物组成。
3.根据权利要求2所述的减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,其特征在于所述烃类化合物是烷烃。
4.根据权利要求3所述的减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,其特征在于所述白油中环烷烃含量为30~33%(w/w),链烷烃含量为67~70%(w/w)。
5.根据权利要求4所述的减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,其特征在于所述白油中正构烷烃含量为10~25%(w/w)。
6.根据权利要求4所述的减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,其特征在于所述白油的倾点为-3~12℃。
7.根据权利要求4所述的轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,其特征在于所述白油在40℃时的运动粘度为3.5~8mm2/s。
8.根据权利要求2所述的减轻灭活疫苗副反应的动物疫苗佐剂专用白油,其特征在于所述烃类化合物不是芳烃。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20160316 |