CN107050449A - 一种水包油型疫苗佐剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种水包油型疫苗佐剂及其制备方法,该技术方案优选了表面活性剂的类别及构成,通过一步法制备稳定的水包油佐剂,增强疫苗本身的细胞及体液免疫刺激能力,尤其是该疫苗佐剂还同时含有适用于提高疫苗效力的其它水性佐剂成份,进一步提高灭活疫苗的攻毒保护效力,解决目前水包油型疫苗免疫活性低及免疫持续期短的技术问题。本发明的纳米疫苗佐剂制备方法,工艺简单,成本低,得到的剂型稳定。制备水包油型纳米乳剂,稳定期长,易储存,免疫效果好,保护期延长,易于注射,副反应很小。
Description
技术领域
本发明涉及疫苗技术领域,具体涉及一种水包油型疫苗佐剂及其制备方法。
背景技术
疫苗是具有免疫原性又不至于导致机体患病的预防性生物制品。疫苗的抗原物质多取自致病微生物的灭活产物或减毒产物,灭活抗原单独免疫动物时,不足以产生免疫原性,特别是免疫原性低、分子量小的抗原。因此需要用不同种类的佐剂来增强机体对抗原的免疫应答。
佐剂又称非特异性免疫增强剂,本身不具抗原性,是一类先于抗原或与抗原同时作用,能非特异性地改变或增强免疫原性或改变免疫反应类型。免疫佐剂的主要生物作用包括以下几个方面:抗原物质混合佐剂注入机体后,改变了抗原的物理性状,可使抗原物质缓慢地释放,延长了抗原的作用时间;佐剂吸附了抗原后,增加了抗原的表面积,使抗原易于被抗原称帝细胞吞噬;佐剂能刺激抗原呈递细胞对抗原的处理;佐剂可促进淋巴细胞之间的接触,增强辅助T细胞的作用;可刺激致敏淋巴细胞的分裂和浆细胞产生抗体。理想的免疫佐剂应该能满足以下条件:在有效剂量内无毒或毒性极小;能刺激机体产生强大的体液免疫和/或细胞免疫应答;具有持久的免疫力;不诱导自身免疫;无致突变、致癌、致畸形作用等。
现有技术中,用于动物疫苗的佐剂种类繁多,但仍未获得一种兼具上述优点的理想佐剂。现有技术的疫苗佐剂主要有三种剂型:油包水(W/O)型、水包油包水(W/O/W)型和水包油(W/O)型。其中W/O/W免疫活性较强,但热稳定性差、保存期短;O/W毒副作用小甚至没有、热稳定性好,但是市面上的水包油佐剂制备的疫苗免疫活性较弱。与上述二者相比,W/O的免疫活性最强,但毒副反应大、注射困难;已研究发现,加入适当的表面活性剂能提高水包油疫苗佐剂的免疫活性及免疫持续期,对疫苗抗体水平有不同程度的影响。但是目前尚无性能稳定的水包油型疫苗佐剂上市,此外,现有技术的水包油型佐剂由于配方成分、制备工艺不够合理,因此在使用环节仍存在免疫效力较低等的缺陷。
发明内容
本发明旨在针对现有技术的技术缺陷,提供一种水包油型疫苗佐剂及其制备方法以解决现有技术的水包油型疫苗佐剂稳定性不佳的技术问题。
本发明要解决的另一技术问题是现有技术的水包油型疫苗佐剂对疫苗的免疫促进作用较低。
本发明要解决的再一技术问题是现有技术的水包油型疫苗佐剂易对机体产生刺激作用。
本发明要解决的又一技术问题是如何进一步提升上述水包油型疫苗佐剂的免疫促进效果。
本发明要解决的又一技术问题是如何提升上述水包油型疫苗佐剂的制备效率。
为实现以上技术目的,本发明采用以下技术方案:
一种水包油型疫苗佐剂,包括以下重量百分比的成分:表面活性剂5-8%,稳定剂0.2~5%,矿物油86-92%,增溶剂0.05~1%。
作为优选,表面活性剂由亲水表面活性剂和亲油表面活性剂组成。
作为优选,所述亲水表面活性剂选自以下成分的一种或几种:月桂基葡萄糖苷、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶。
作为优选,所述亲油表面活性剂选自以下成分的一种或几种:单硬脂酸甘油酯、脂肪酸甲酯、聚乙二醇双油酸酯。
作为优选,亲水表面活性剂与亲油表面活性剂的质量百分比为3:7~6:4;更优的,该质量百分比是4:6~5:5。
作为优选,所述亲油性表面活性剂的亲水亲油平衡值是3~8。
作为优选,所述稳定剂选自以下成分的一种或几种:丙二醇脂肪酸酯、D-甘露糖醇、海藻酸丙二醇酯、聚葡萄糖。
作为优选,所述矿物油是白油。
作为优选,所述增溶剂是葡萄糖和甘氨酸。
一种上述水包油型疫苗佐剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取配方量的表面活性剂均匀分散在矿物油中,得到含表面活性剂的油相;
2)分别取配方量的稳定剂和增溶剂,依次加入至步骤1)所述含表面活性剂的油相中,得到乳浊液;
3)再以600~2000bar的压力均质处理,而后过滤除菌,即得到所述水包油型疫苗佐剂。
作为优选,所述均质处理的循环次数为2~8次。
按照本方法制得的疫苗佐剂,宜充氮灌装,可室温下放置。
本发明提供了一种水包油型疫苗佐剂及其制备方法,该技术方案优选了表面活性剂的类别及构成,通过一步法制备稳定的水包油佐剂,增强疫苗本身的细胞及体液免疫刺激能力,尤其是该疫苗佐剂还能同时含有适用于提高疫苗效力的其它水性佐剂成份,进一步提高灭活疫苗的攻毒保护效力,解决目前水包油型疫苗免疫活性低及免疫持续期短的技术问题。
总体而言,通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比,由于采用含有免疫增强剂的水包油型纳米乳,可与疫苗的混合使用,与现有的普通水包油型灭活疫苗相比,能够取得以下有益效果:
1、本发明的纳米疫苗佐剂,可以显著增强疫苗的细胞及体液免疫刺激能力,提高灭活疫苗的攻毒保护效力。以猪繁殖与呼吸综合征灭活疫苗为例,目前市场上预防该病的疫苗仍然不能达到令人满意的完全保护的效果。采用本发明提供的疫苗佐剂,能明显提高免疫应答效果。
2、本发明提供的纳米疫苗佐剂稀释猪繁殖与呼吸综合征灭活疫苗的效果,相较于油包水型猪繁殖与呼吸综合征没活疫苗对小鼠的免疫作用更明显,增强了疫苗的效价,节约了成本。
3、本发明的纳米疫苗佐剂制备方法,工艺简单,成本低,得到的剂型稳定。制备水包油型纳米乳剂,稳定期长,易储存,免疫效果好,保护期延长,易于注射,副反应很小。
附图说明
图1是本发明实施例1所制备的疫苗佐剂、常规疫苗佐剂以及对照组注射小鼠后对小鼠体重影响实验结果图(图中横坐标是时间,单位是h;纵坐标是体重,单位是g)。
图2是本发明实施例1~5所制备的疫苗佐剂的稳定性实验结果。
具体实施方式
以下将对本发明的具体实施方式进行详细描述。为了避免过多不必要的细节,在以下实施例中对属于公知的结构或功能将不进行详细描述。
以下实施例中所使用的近似性语言可用于定量表述,表明在不改变基本功能的情况下可允许数量有一定的变动。因此,用“大约”、“左右”等语言所修正的数值不限于该准确数值本身。在一些实施例中,“大约”表示允许其修正的数值在正负百分之十(10%)的范围内变化,比如,“大约100”表示的可以是90到110之间的任何数值。此外,在“大约第一数值到第二数值”的表述中,大约同时修正第一和第二数值两个数值。在某些情况下,近似性语言可能与测量仪器的精度有关。
除有定义外,以下实施例中所用的技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。
以下实施例中所用的试验试剂耗材,如无特殊说明,均为常规生化试剂;所述实验方法,如无特殊说明,均为常规方法;以下实施例中的定量试验,均设置三次重复实验,结果取平均值;以下实施例中的%,如无特别说明,均为质量百分含量。
以下实施例及实验中的百分比均采用质量百分比,所述白油采用天津佐沐生物科技有限公司的产品,产品型号为VACCUTE-L。
实施例1
一种水包油型疫苗佐剂,由以下成分组成:月桂基葡萄糖苷2.5g,聚乙烯吡咯烷酮2.3g,单硬脂酸甘油酯1.1g,聚乙二醇双油酸酯2.1g,白油VACCUTE-L 89g,丙二醇脂肪酸酯1.5g,聚葡萄糖1.0g吐温80 0.5g。
选择体重18~22g的SPF级的Balb/c小鼠雌雄各10只分为三组,选择以上制备的疫苗佐剂为实验组,生理盐水组为空白对照组,法国赛比克公司出品的seppic水包油型疫苗佐剂为标准对照组,通过体重换算,每份用0.5mL肌肉注射,连续观察2周。分别进行体重变化测定、是否有中毒症状分析、是否有不良反应。实验结果如图1所示,实验组小鼠的体重增长曲线与空白对照组高度吻合,增长速度与增长量均显著优于标准对照组,这表明本实施例所制备的疫苗佐剂对小鼠生长不存在负面影响。
进一步的,选择体重18~22g的Balb/c小鼠72只分为4组,每组18只,雌雄各半。选择实施例1制备的纳米疫苗佐剂,各组按照表1进行免疫,通过体重换算,每份用0.5mL佐剂或生理盐水稀释,免疫途径均采取肌肉注射免疫,两周后用同样剂量进行第二次免疫。
表1不同佐剂对疫苗免疫效力促进作用的评价实验中分组方式及注射剂量
通过上述方法注射后,6周采血分析,比较不同组别抗体水平,结果显示本实施例所制备的佐剂疫苗组诱导机体产生抗体最快,体液免疫应答效果最佳。
实施例2
一种水包油型疫苗佐剂,由以下成分组成:聚乙烯吡咯烷酮3.5g,瓜尔胶1.3g,脂肪酸甲酯2.0g,聚乙二醇双油酸酯1.2g,白油VACCUTE-L 88g,D-甘露糖醇1.5g,海藻酸丙二醇酯1.5g,司班80 1g。
实施例3
一种水包油型疫苗佐剂,由以下成分组成:月桂基葡萄糖苷1.93g,瓜尔胶2.45g,单硬脂酸甘油酯1.7g,脂肪酸甲酯1.22g,白油VACCUTE-L 92g,丙二醇脂肪酸酯0.1g,D-甘露糖醇0.1g,吐温80 0.5%(w/w)。
实施例4
一种水包油型疫苗佐剂,由以下成分组成:月桂基葡萄糖苷1.4g,脂肪酸甲酯3.4g,聚乙二醇双油酸酯3.2g,白油VACCUTE-L 86g,海藻酸丙二醇酯3g聚葡萄糖2g,司班801g。
实施例5
一种水包油型疫苗佐剂,由以下成分组成:聚乙烯吡咯烷酮1.2g,单硬脂酸甘油酯1.8g,脂肪酸甲酯2g,白油VACCUTE-L 92g,海藻酸丙二醇酯1g,D-甘露糖醇1g,司班80 1g。
实施例6
本实施例用以验证上述实施例1~5所制备的疫苗佐剂的化学稳定性。所述化学稳定性以疫苗佐剂稳定性参数Ke进行表征。
稳定性常数的计算公式如下:Ke-(A0-A)/A0*100%/(0<Ke<1)。式中A0为乳剂的稀释液在设定波长处测得的吸光度;A为经离心后离心管底部乳剂的稀释液在同一波长处测得的吸光度。稳定性常数Ke越小,说明乳剂在离心前后变化越小,乳剂越稳定。
分别取乳剂5mL置于10mL离心管中,用超纯水稀释至刻度,摇匀,以超纯水为空白,在可见区波长500nm处测定吸光度。同法将未离心的乳剂用微量进样器精密量取试管底部样品50uL置于10mL刻度试管中,同法测定,计算Ke。实验结果如表2、图2所示。
表2实施例1~5所制备的疫苗佐剂的化学稳定性评价结果
通过上述实验可以发现,以上实施例1~5所制备的疫苗佐剂,其化学稳定性均处于较高水平。这表明本发明所提供的疫苗佐剂相对于现有技术的佐剂而言化学稳定性更加突出,同时,其稳定性水平较为均一。
实施例7
一种水包油型疫苗佐剂,由以下重量百分比的成分组成:表面活性剂8%,稳定剂0.2%,矿物油86%,增溶剂1%,水余量。
在以上技术方案的基础上,满足以下条件:
表面活性剂由亲水表面活性剂和亲油表面活性剂组成。所述亲水表面活性剂选自以下成分的一种或几种:月桂基葡萄糖苷、聚乙烯吡咯烷酮、瓜尔胶。所述亲油表面活性剂选自以下成分的一种或几种:单硬脂酸甘油酯、脂肪酸甲酯、聚乙二醇双油酸酯。亲水表面活性剂与亲油表面活性剂的质量比为3:7。
所述亲油性表面活性剂的亲水亲油平衡值是3。
所述稳定剂选自以下成分的一种或几种:丙二醇脂肪酸酯、D-甘露糖醇、海藻酸丙二醇酯、聚葡萄糖。
所述矿物油是白油。
上述水包油型疫苗佐剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取配方量的表面活性剂均匀分散在矿物油中,得到含表面活性剂的油相;
2)分别取配方量的稳定剂和增溶剂,依次加入至步骤1)所述含表面活性剂的油相中,得到乳浊液;
3)再以600bar的压力均质处理,而后过滤除菌,即得到所述水包油型疫苗佐剂。
实施例8
一种水包油型疫苗佐剂,由以下重量百分比的成分组成:表面活性剂5%,稳定剂5%,矿物油89%,增溶剂1%。
在以上技术方案的基础上,满足以下条件:
表面活性剂由亲水表面活性剂和亲油表面活性剂组成。亲水表面活性剂与亲油表面活性剂的质量比为6:4。
所述亲油性表面活性剂的亲水亲油平衡值是8。
上述水包油型疫苗佐剂的制备方法,包括以下步骤:
1)取配方量的表面活性剂均匀分散在矿物油中,得到含表面活性剂的油相;
2)分别取配方量的稳定剂和增溶剂,依次加入至步骤1)所述含表面活性剂的油相中,得到乳浊液;
3)再以2000bar的压力均质处理,而后过滤除菌,即得到所述水包油型疫苗佐剂。
以上对本发明的实施例进行了详细说明,但所述内容仅为本发明的较佳实施例,并不用以限制本发明。凡在本发明的申请范围内所做的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种水包油型疫苗佐剂,其特征在于包括以下重量百分比的成分:表面活性剂5-8%,稳定剂0.2~5%,矿物油86~92%,增溶剂0.05~1%。
2.根据权利要求1所述的一种水包油型疫苗佐剂,其特征在于表面活性剂由亲水表面活性剂和亲油表面活性剂组成。
3.根据权利要求2所述的一种水包油型疫苗佐剂,其特征在于所述亲水表面活性剂选自以下成分的一种或几种:月桂基葡萄糖苷,聚乙烯吡咯烷酮,瓜尔胶。
4.根据权利要求3所述的一种水包油型疫苗佐剂,其特征在于所述亲油表面活性剂选自以下成分的一种或几种:单硬脂酸甘油酯,脂肪酸甲酯,聚乙二醇双油酸酯。
5.根据权利要求3或4所述的一种水包油型疫苗佐剂,其特征在于亲水表面活性剂与亲油表面活性剂的质量比为3:7~6:4。
6.根据权利要求3或4所述的一种水包油型疫苗佐剂,其特征在于所述亲油性表面活性剂的亲水亲油平衡值是3~8。
7.根据权利要求1所述的一种水包油型疫苗佐剂,其特征在于所述稳定剂选自以下成分的一种或几种:丙二醇脂肪酸酯,D-甘露糖醇,海藻酸丙二醇酯,聚葡萄糖。
8.根据权利要求1所述的一种水包油型疫苗佐剂,其特征在于所述矿物油是白油。
9.一种权利要求1所述水包油型疫苗佐剂的制备方法,其特征在于包括以下步骤:
1)取配方量的表面活性剂均匀分散在矿物油中,得到含表面活性剂的油相;
2)分别取配方量的稳定剂和增溶剂,依次加入至步骤1)所述含表面活性剂的油相中,边滴加边搅拌,得到乳浊液;
3)再以600~2000bar的压力均质处理,而后过滤除菌,即得到所述水包油型疫苗佐剂。
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
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PB01 | Publication | ||
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20170818 |
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