CN107441522A - 一种口蹄疫疫苗用佐剂的除菌方法 - Google Patents
一种口蹄疫疫苗用佐剂的除菌方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107441522A CN107441522A CN201710881332.9A CN201710881332A CN107441522A CN 107441522 A CN107441522 A CN 107441522A CN 201710881332 A CN201710881332 A CN 201710881332A CN 107441522 A CN107441522 A CN 107441522A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- adjuvant
- sterilization
- filter
- storage tank
- air
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 239000012646 vaccine adjuvant Substances 0.000 title abstract description 3
- 229940124931 vaccine adjuvant Drugs 0.000 title abstract description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 240
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 219
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims abstract description 191
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 64
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 47
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 58
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 29
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 claims description 27
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 claims description 26
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 25
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 23
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 16
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 13
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 13
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 13
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 12
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 claims description 12
- 239000010865 sewage Substances 0.000 claims description 11
- -1 Polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 claims description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 8
- 229920002493 poly(chlorotrifluoroethylene) Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005023 polychlorotrifluoroethylene (PCTFE) polymer Substances 0.000 claims description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 claims description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 238000012061 filter integrity test Methods 0.000 claims 2
- 238000011045 prefiltration Methods 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 5
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 2
- 238000005034 decoration Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000011016 integrity testing Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000013190 sterility testing Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000001829 Catharanthus roseus Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 241001493546 Suina Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000498 cooling water Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N dimethyl 2-(3-ethyl-3-methylpentyl)propanedioate Chemical compound CCC(C)(CC)CCC(C(=O)OC)C(=O)OC AIUDWMLXCFRVDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 238000012040 water intrusion test Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0023—Heat
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/0005—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts
- A61L2/0011—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor for pharmaceuticals, biologicals or living parts using physical methods
- A61L2/0017—Filtration
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/08—Investigating permeability, pore-volume, or surface area of porous materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2202/00—Aspects relating to methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects
- A61L2202/20—Targets to be treated
- A61L2202/21—Pharmaceuticals, e.g. medicaments, artificial body parts
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
- G01N15/08—Investigating permeability, pore-volume, or surface area of porous materials
- G01N2015/084—Testing filters
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种口蹄疫疫苗用佐剂的除菌方法，使用用于佐剂除菌过滤器蒸汽灭菌和完整性检测的在线系统，依次包括：过滤前佐剂除菌过滤器完整性检测、佐剂除菌过滤器在线高压蒸汽灭菌、佐剂过滤、过滤后佐剂除菌过滤器完整性检测。该除菌方法采用过滤的方式对佐剂进行除菌，能更完整地保留佐剂的有效成分，从而更有效地提高疫苗产品质量，使口蹄疫疫苗更加安全、稳定、有效。
Description
技术领域
本发明涉及生物制药技术领域中的除菌方法，特别是涉及一种对口蹄疫疫苗用佐剂进行除菌的方法。
背景技术
口蹄疫是由口蹄疫病毒所引起的发生在偶蹄动物上的一种急性、热性、高度接触性传染病，主要侵害偶蹄兽。该病传播途径多、速度快，曾多次在世界范围内暴发流行，造成巨大政治、经济损失，世界动物卫生组织(OIE)将其列为A类传染病之首。目前口蹄疫疫苗是防治口蹄疫的发生、流行最主要的武器之一。
口蹄疫疫苗是一种由脂溶性的佐剂和水溶性的抗原物质乳化后形成的乳状液。因此佐剂是制作口蹄疫疫苗过程中必不可少的组成成分，佐剂可改变抗原物理性状，使抗原物质在体内缓慢释放，延长了抗原的作用时间，提高机体初次和再次免疫应答的抗体滴度并刺激致敏淋巴细胞的分裂和浆细胞产生抗体。
由于口蹄疫疫苗是乳状液，油相的佐剂和水相的抗原物质需要分别灭菌后再混合，否则会导致口蹄疫疫苗的污染报废，从而不能使用。高压灭菌是目前业内普遍采用的佐剂灭菌方式，但是高压灭菌会使佐剂中含有的表面活性剂氧化，表面活性剂的作用本是促使水相和油相均匀混合形成乳状液，表面活性剂的氧化，使得水相不能均匀地分散在油相中，因此高压灭菌佐剂会通过破坏佐剂的稳定性，从而影响口蹄疫疫苗的质量。
因此，本领域亟需一种不破坏口蹄疫疫苗用佐剂稳定性的除菌方法。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中存在的技术缺陷，第一方面，提供一种不影响稳定性的口蹄疫疫苗用佐剂的除菌方法，使用用于佐剂除菌过滤器蒸汽灭菌和完整性检测的在线系统，依次包括：过滤前佐剂除菌过滤器完整性检测、佐剂除菌过滤器在线高压蒸汽灭菌、佐剂过滤、过滤后佐剂除菌过滤器完整性检测。
所述在线系统包括第一空气滤器、第二空气滤器、膨胀罐、倒扣在盛水容器中并充满水的量筒、为所述在线系统提供灭菌蒸汽的纯蒸汽储罐和为所述在线系统提供完整性检测气体的压缩空气储罐；其中，纯蒸汽储罐与压缩空气储罐并列与第一空气滤器的进口端连接，第一空气滤器的出口端与待检测和灭菌的佐剂除菌过滤器的入口端相连，佐剂除菌过滤器的出口端与膨胀罐相连；膨胀罐设有与第二空气滤器的入口端相连的气体出口，还设有与污水管路相连的液体出口；第二空气滤器的出口端分别与污水管路和量筒相连。
所述佐剂除菌过滤器的入口端之前设有第一压力传感器，出口端之后设有第二压力传感器；优选的，所述佐剂除菌过滤器的顶端还设有一排气小嘴。
还包括与所述第一空气滤器并联设置的纯化水储罐；优选的，还包括与所述第一空气滤器和纯化水储罐并联设置的待过滤料液储罐；优选的，所述佐剂除菌过滤器的出口端还设有一与所述膨胀罐并联的过滤液罐体。
所述佐剂除菌过滤器的滤芯材料选自聚四氟乙烯(PTFE)或聚三氟氯乙烯(PCTFE)。
所述过滤前佐剂除菌过滤器完整性检测具体为：将佐剂除菌过滤器安装在所述在线系统中，向佐剂除菌过滤器中通入纯化水，使得纯化水充满整个佐剂除菌过滤器后静置，至滤芯完全湿润；量筒内加满水，倒扣在盛满水的容器内，倒扣的量筒内仍然充满水，打开压缩空气储罐，压缩空气储罐排出的空气依次通过第一空气滤器、佐剂除菌过滤器、膨胀罐和第二空气滤器后排至量筒；若量筒中收集的气体量高于滤芯的扩散流合格值，说明完整性不合格；若量筒中收集的气体量不高于滤芯的扩散流合格值，说明完整性合格。
所述佐剂除菌过滤器在线高压蒸汽灭菌为对完整性检测结果合格的佐剂除菌过滤器在原位进行高压蒸汽灭菌，具体为：打开纯蒸汽储罐，纯蒸汽储罐排出的高温纯蒸汽依次通过第一空气滤器、佐剂除菌过滤器、膨胀罐和第二空气滤器后排至污水管路，完成在线高压蒸汽灭菌；优选的，在线高压蒸汽灭菌压力为0.1-0.15Mpa，灭菌温度为121℃，灭菌时间为50-60min。
所述过滤后佐剂除菌过滤器完整性检测具体为：采用泡点检测法检测过滤佐剂后的佐剂除菌过滤器的泡点值；在2500mbar压力下，若泡点值大于等于1400mbar，说明佐剂除菌过滤器在整个过滤过程中完整性合格，过滤除菌成功；若泡点值小于1400mbar，说明佐剂除菌过滤器在整个过滤过程中完整性不合格，过滤除菌不成功。
所述佐剂过滤过程中，佐剂的流速在40-45kg/min，压力在0.2-0.25Mpa之间。
第二方面，本发明提供一种口蹄疫疫苗的制备方法，包括油相佐剂的除菌、水相抗原的制备、和油相佐剂与水相抗原的乳化，所述油相佐剂的除菌根据上述除菌方法完成。
本发明提供的除菌方法采用过滤的方式对佐剂进行除菌，能更完整地保留佐剂的有效成分，从而更有效地提高疫苗产品质量，使口蹄疫疫苗更加安全、稳定、有效。本发明的除菌方法所使用的佐剂除菌过滤器采用在线高压蒸汽方式灭菌，有效地避免了高压灭菌柜灭菌后佐剂除菌过滤器的取出、传送及佐剂除菌过滤器与反应器连接过程中被污染的风险。使用前后均采用在线系统对佐剂除菌过滤器的完整性进行检测，保证过滤后佐剂的无菌性进而保障口蹄疫疫苗的安全性、稳定性、有效性。
附图说明
图1所示为佐剂除菌过滤器蒸汽灭菌和完整性检测的在线系统的结构示意图。
具体实施方式
虽然目前已有采用过滤除菌技术制备油相的工艺，但由于存在以下两个缺陷，使得过滤除菌还不能用于口蹄疫疫苗的油相佐剂：
缺陷一：
佐剂除菌过滤器由滤芯和滤壳组成，滤芯按操作规程安装在指定滤壳内，最后套上滤壳套筒，用卡箍或螺栓固定。佐剂除菌过滤器在使用前需要对其完整性进行检测，检测合格后再进行灭菌。即：完整性检测完毕后，将检测结果合格的佐剂除菌过滤器包扎后搬运到蒸汽灭菌柜内进行高压蒸汽灭菌。然而在搬运佐剂除菌过滤器的过程中会因种种因素破坏佐剂除菌过滤器的完整性，严重影响佐剂除菌过滤器在实际使用过程中的过滤效果。但如果待灭菌完毕后再进行一次完整性检测不仅增加工艺成本，还会向佐剂除菌过滤器中引入杂质，使佐剂除菌过滤器被污染，导致之前的灭菌无效。因此，灭菌后无法再进行完整性检测，无法保证灭菌后的佐剂除菌过滤器完整性100％合格。
缺陷二：
目前过滤佐剂使用的滤芯材质为聚丙烯，该材质的滤芯并不能保证佐剂的无菌，而生产口蹄疫疫苗要求过滤后的佐剂为无菌。
本发明提供了一种口蹄疫疫苗配制所用佐剂的除菌方法，通过过滤的方式除菌以避免佐剂在高压灭菌时有效成分氧化，其稳定性被破坏，从而影响生产得到的口蹄疫疫苗的质量。该除菌方法包括：过滤前佐剂除菌过滤器完整性检测→佐剂除菌过滤器在线高压蒸汽灭菌→佐剂过滤→过滤后佐剂除菌过滤器完整性检测。同时，发明人在众多滤芯材料中筛选出聚四氟乙烯(PTFE)用作滤芯，能够保证过滤后的佐剂为无菌。
整个除菌方法使用用于佐剂除菌过滤器蒸汽灭菌和完整性检测的在线系统实现，如图1所示，包括第一空气滤器1、第二空气滤器2、膨胀罐3、量筒4、第一压力传感器5、第二压力传感器6、纯蒸汽储罐7(购自长春富士特流体设备有限公司，容量为5000L)、压缩空气储罐8、纯化水储罐9、待过滤料液储罐10、排气小嘴11、温度传感器12、污水管路13、及若干个阀门。
其中，
纯蒸汽储罐7为整个在线系统提供121℃的水蒸气，用来对佐剂除菌过滤器的滤芯进行灭菌。压缩空气储罐8为整个系统提供空气，使整个系统内保持正压。纯蒸汽储罐7与压缩空气储罐8并列与第一空气滤器1的进口端连接。第一空气滤器1用来过滤水蒸气和空气，确保水蒸气和空气的无菌，同时也为佐剂除菌过滤器的完整性检测提供无菌气源。第一空气滤器1的出口端与待检测和灭菌的佐剂除菌过滤器Ⅰ的入口端相连。佐剂除菌过滤器Ⅰ的出口端分别连接有膨胀罐3、过滤液罐体或下一级在线系统14。膨胀罐3的作用为在佐剂除菌过滤器做完整性检测时收集气体，然后将收集到的气体用于检测扩散流是否合格。膨胀罐3中的液体出口与污水管路13相连；膨胀罐3中的气体出口与第二空气滤器2的进口端相连，用来过滤空气，防止佐剂除菌过滤器在完整性检测过程中外界的空气进入，污染整个在线系统。第二空气滤器2的出口端分别与污水管路13、量筒4相连。量筒里加满水倒置在储水容器(储水容器的横截面大于量筒，一般采用水桶)内，接收通过佐剂除菌过滤器的气体，量筒内水排出的体积即为收集到的气体量，以此判定佐剂除菌过滤器的完整性是否合格。纯化水储罐9、待过滤料液储罐10并列与佐剂除菌过滤器Ⅰ的入口端连接，且与第一空气滤器1并联。
为了防止在灭菌过程中纯蒸汽的压力过大，将佐剂除菌过滤器的滤膜吹破，在佐剂除菌过滤器进行灭菌时，要严格控制佐剂除菌过滤器前后的压力差，于是在佐剂除菌过滤器的入口端之前设有第一压力传感器5，在出口端之后设有第二压力传感器6，通过控制第一压力传感器5和第二压力传感器6之间的压力差，可确保滤芯不被破坏。
利用以上在线系统对佐剂除菌过滤器进行在线蒸汽灭菌和完整性检测的过程如图1中箭头所示，黑色粗线条箭头表示气体的走向，黑色三角箭头表示水蒸气冷凝成液体后的走向，灰色三角箭头表示其它液体的走向，具体为：
(1)、充分湿润滤芯
佐剂除菌过滤器安装在上述在线系统中，打开纯化水储罐9的阀门向佐剂除菌过滤器中通入纯化水，使得纯化水注满整个佐剂除菌过滤器后静置，使滤芯完全浸泡在水中40-50min，确保滤芯完全湿润，如图1中灰色三角箭头所示。
(2)、完整性检测
如图1中黑色粗线条箭头所示，按照滤芯扩散流测试的压力要求设定压力后，打开压缩空气储罐8的阀门，待压力达到规定要求时关闭阀门；此时量筒内加满水，倒扣在盛满水的容器内，确保倒扣的量筒内仍然充满水；压缩空气储罐8排出的空气依次通过第一空气滤器1、佐剂除菌过滤器Ⅰ和膨胀罐3。空气到达膨胀罐3时，膨胀罐内的压力增加，气体通过第二空气滤器2排至量筒4，观察1分钟内量筒中收集的气体量，对照滤芯说明书中的扩散流合格值，确定佐剂除菌过滤器的完整性是否合格，若量筒中收集的气体量高于滤芯说明书提供的扩散流合格值说明完整性不合格，反之说明完整性合格。
(3)、在线蒸汽灭菌
检测结果为合格的佐剂除菌过滤器将继续自动进行灭菌，设定好第一压力传感器5与第二压力传感器6的压力差，打开纯蒸汽储罐7的阀门，待各管路上的温度传感器12的温度均达到规定温度时灭菌开始，纯蒸汽储罐7排出的纯蒸汽依次通过第一空气滤器1、佐剂除菌过滤器Ⅰ和膨胀罐3。纯蒸汽到达膨胀罐3时，膨胀罐内的压力增加，气体通过第二空气滤器2排至污水管路13。纯蒸汽在膨胀管3内会冷凝成液态的水，水由膨胀罐3的液体出口排至污水管路13。
(4)、在线无菌完整性检测
灭菌结束后，待佐剂除菌过滤器的温度降到室温时，重复步骤(2)的操作，对佐剂除菌过滤器再次进行完整性检测，确保在灭菌过程中佐剂除菌过滤器没被破坏，检测合格的产品从在线系统中取下，进行后续的包装工艺即可。
该用于佐剂除菌过滤器蒸汽灭菌和完整性检测的在线系统操作简单，全程可自动化控制，不受人为因素的干扰；整个灭菌和完整性检测的过程中无需人员搬运，节约劳动力，又避免了在搬运过程中存在的佐剂除菌过滤器完整性被破坏的风险。该在线系统可以随时对佐剂除菌过滤器进行完整性检测，并可在灭菌后、过滤过程中或过滤结束后对佐剂除菌过滤器进行完整性检测，既不会影响佐剂除菌过滤器的无菌性，又能确保佐剂除菌过滤器的安全。例如，待过滤料液储罐10与佐剂除菌过滤器相连，过滤后的料液可直接排至过滤液罐体，过滤结束后，可再利用在线系统对佐剂除菌过滤器进行完整性检测。
本发明的除菌方法中所用的滤芯为能够用于在线高压蒸汽灭菌的专用材质滤芯，型号为5182507T2-GA,材质为聚四氟乙烯(PTFE)，购自德国赛多利斯斯泰帝公司(Sartorius Stedim Biotech)。将若干个耐高压蒸汽灭菌、能够过滤佐剂的滤芯(以两个为例)分别用两级在线系统(有多少个滤芯，在线系统就有多少级，每级在线系统串联连接)检漏，检测通过后将滤芯串联并进行在线高压灭菌，灭菌结束后自然冷却降温，降至室温后备用。过滤时佐剂储存罐用洁净压缩空气补压至0.2Mpa，打开佐剂除菌过滤器与佐剂储存罐之间隔膜阀，打开佐剂除菌过滤器的排气小嘴待佐剂除菌过滤器灌满佐剂时关闭排气小嘴11开始过滤，过滤过程中两级在线系统的压差不可超过0.05Mpa。佐剂过滤完成后再用在线系统对第二级滤芯进行泡点值的检测，检测通过后佐剂过滤完成。
本发明口蹄疫疫苗用佐剂的除菌方法，以两个滤芯为例，具体包括以下步骤：
1)将2组20英寸3芯佐剂除菌过滤器分别装入串联的两级在线系统，向佐剂除菌过滤器中灌满纯化水，打开在线系统待自检程序结束后进入水浸入测试程序，用水浸入法检测两组佐剂除菌过滤器的完整性，完整性通过的佐剂除菌过滤器备用。由于滤芯为只可过滤油相佐剂不可过滤水的材质，所以采用水侵入法检测其完整性，在压力值为2500mbar下水侵入值小于等于2.22ml/min，说明滤芯的完整性通过；该步骤的检测结果决定着所使用的滤芯是否可用，是开始筛选的最为关键的一步，否则要更换新的滤芯重复检测直至完整性通过为止。
2)将通过步骤1)完整性检测的佐剂除菌过滤器与纯蒸汽储罐7通过耐压管相连，给纯蒸汽储罐7升温，当纯蒸汽储罐7温度达到121℃时打开与佐剂除菌过滤器耐压管相连的阀门开始在线灭菌，在线灭菌时长为50-60min，灭菌之后给纯蒸汽储罐7通入冷却水降温，待纯蒸汽储罐7压力稳定在0.1-0.15Mpa后，用洁净压缩空气吹扫佐剂除菌过滤器降温50-70min至室温20-30℃，备用。
在线高压灭菌过程中纯蒸汽储罐7及佐剂除菌过滤器的两级压差不宜超出0.01-0.05MPa，同时保持排气小嘴的通畅，以保证高压灭菌的彻底性。
3)用步骤2)灭菌后的除菌过滤器对佐剂进行过滤，过滤过程中先缓慢打开两组佐剂除菌过滤器的进料阀，然后先后打开两组佐剂除菌过滤器的排气小嘴，使佐剂逐级充满佐剂除菌过滤器，待佐剂除菌过滤器充满后关闭排气小嘴开始过滤，在过滤过程中要保持佐剂除菌过滤器的进口压力和流速，进口压力控制在0.2Mpa—0.25Mpa之间，流速在40kg/min—45kg/min左右，压力与流速成正比关系。若压力过高一方面会破坏过滤器的膜孔，影响过滤的无菌性；另一方面，压力过高也会损坏滤壳的连接部件危害操作人员的安全。若压力过低则滤芯润湿不够，影响滤后滤器的完整性检测，同时压力过低也会导致流速过低，延长过滤时间增加生产不确定因素，进而对安全生产带来隐患。过滤过程中两组佐剂除菌过滤器压差不宜超过0.1-0.15Mpa，否则视为滤芯损坏停止过滤，需重新进行步骤1)、步骤2)。
4)过滤结束后用在线系统对过滤佐剂的第二组佐剂除菌过滤器采用泡点检测方式进行完整性检测；由于佐剂除菌过滤器过滤佐剂后滤壳内全部为佐剂，无法再用水侵入法检测其完整性，所以选用泡点检测方式检测其完整性。之所以检测第二级佐剂除菌过滤器的泡点值，因为第二级佐剂除菌过滤器直接与待过滤料液储罐10相连，若第二级佐剂除菌过滤器泡点检测通过证明两组佐剂除菌过滤器在使用过程中均未遭到破坏，过滤后的佐剂是无菌的。在2500mbar压力下，若泡点值大于等于1400mbar证明过滤除菌过程至结束佐剂除菌过滤器完整性检测合格，过滤除菌成功。此步骤决定最终过滤产品的无菌性，是检验前面所有操作的最终结果，若未通过则需重新进行步骤1)、步骤2)、步骤3)。
在以上除菌方法的基础上，本发明还提供了一种口蹄疫疫苗的制备方法，具体包括以下步骤：
1、油相的除菌
(1)佐剂抽取进入待过滤料液储罐10
清洗待过滤料液储罐10后打开真空泵，用真空将佐剂抽取进入待过滤料液储罐10。
(2)完整性检测及在线高压灭菌佐剂除菌过滤器
将所需滤芯装入滤壳，在线系统与佐剂除菌过滤器连接，纯化水储罐9向佐剂除菌过滤器灌满纯化水，两组佐剂除菌过滤器的进口分别连接(即两组佐剂除菌过滤器并联后连接)压缩空气储罐8，用水侵入法检测完整性。完整性检测通过后将两组佐剂除菌过滤器通过耐压管串联。第一组佐剂除菌过滤器的进口连接纯蒸汽储罐7，第二组佐剂除菌过滤器的出口连接过滤后佐剂进入的过滤液罐体。用洁净蒸汽吹扫佐剂除菌过滤器1-2h后，将佐剂除菌过滤器降至室温，灭菌结束。
(3)佐剂过滤
将佐剂除菌过滤器进口与待过滤料液储罐10相连，佐剂除菌过滤器出口与已灭菌好存放过滤后佐剂的过滤液罐体相连。用压缩空气储罐8中的洁净压缩空气给待过滤料液储罐10补压至0.2Mpa，打开第一组佐剂除菌过滤器排气小嘴，缓缓打开第一组佐剂除菌过滤器进口隔膜阀，待排气小嘴排出佐剂时关闭排气小嘴并打开第二组佐剂除菌过滤器与第一组佐剂除菌过滤器之间的隔膜阀，打开第二组佐剂除菌过滤器排气小嘴，待排气小嘴排出佐剂时关闭排气小嘴，打开佐剂除菌过滤器出口耐压管与过滤液罐体相连的隔膜阀，开始过滤。过滤过程中两级佐剂除菌过滤器压差不可超过0.05Mpa，过滤结束后，用在线系统对第二组佐剂除菌过滤器进行泡点检测，待泡点检测结束通过后进行清场，佐剂过滤完成。
(4)无菌检测
依据2015版兽药典对过滤后的佐剂进行无菌检测：用高压灭菌后的250ml玻璃取样瓶取样100ml进行无菌检测，开启层流罩半小时后进入无菌间在酒精灯下用一次性注射器抽取样品1ml接种50ml硫乙醇酸盐流体培养基(TG)大管置37℃恒温培养箱培养3日后吸取培养物，接种硫乙醇酸盐流体培养基(TG)小管两支，每支0.2ml，一支置37℃恒温培养箱中培养，一支置25℃恒温培养箱培养，另取0.2ml，接种一支胰酪大豆胨液体培养基(TSB)小管，置25℃恒温培养箱，均培养7日，每天观察一次，无菌生长说明佐剂无菌。
2、水相的制备
1)按照如下配方将各物质溶解于水后，配制得到磷酸盐缓冲液,配方如下：
2)将抗原、磷酸盐缓冲液过滤除菌后加入到已灭菌好的水相罐中备用；
3、乳化
将油相、水相温度控制在30±1℃，将水相缓慢加入到油相中，加入速度控制在2.2-3.0ml/min之间，水相和油相的比例可按照(54-60)：(46-40)的体积比添加，乳化搅拌频率设置为35-40Hz进行乳化，待水相全部进入油相后继续搅拌25-30min，将搅拌频率调整为3-5Hz，用乙二醇降温至15℃以下，即得到口蹄疫疫苗，进行分装。
以下结合具体实施例，更具体地说明本发明的内容，并对本发明作进一步阐述，但这些实施例绝非对本发明进行限制。
实施例中使用的手段，如无特别说明，均使用本领域常规的手段。
试验例一 过滤佐剂滤芯材质的筛选
试验中佐剂过滤均采用双级过滤，将两个20英寸滤芯串联使用。所用滤壳均为美国颇尔公司生产20英寸3芯滤壳，共两个串联。在灭菌之前使用在线系统用水侵入法对滤芯进行完整性检测，佐剂除菌过滤器采用在线系统进行高压蒸汽灭菌，灭菌结束后用洁净压缩空气吹扫降至室温后即可准备进行过滤。每组试验中过滤时间均包括过滤期间的三次对第二级佐剂除菌过滤器的完整性检测(30min第一次，过滤佐剂总数量50％时第二次，佐剂过滤结束时第三次，每次完整性检测耗时均在30min左右。
表1用于口蹄疫疫苗佐剂的佐剂除菌过滤器滤芯材质筛选结果表
通过表1的试验结果可以看出在相同压力、相同规格、相同温度条件下尼龙、聚醚砜、聚偏二氟乙烯三种材质滤芯水侵入测试均未通过，且该三种材质滤芯在过滤30min时泡点检测也均未通过，而该三种材质均为过滤抗原所使用的滤芯，所以判定可过滤抗原的滤芯材质并不能过滤佐剂。聚四氟乙烯(PTFE)、聚三氟氯乙烯(PCTFE)材质滤芯水侵入、泡点检测均未发生泄漏。聚四氟乙烯(PTFE)材质滤芯过滤佐剂用时最短。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护。
Claims (10)
1.一种口蹄疫疫苗用佐剂的除菌方法，其特征在于，使用用于佐剂除菌过滤器蒸汽灭菌和完整性检测的在线系统，依次包括：过滤前佐剂除菌过滤器完整性检测、佐剂除菌过滤器在线高压蒸汽灭菌、佐剂过滤、过滤后佐剂除菌过滤器完整性检测。
2.根据权利要求1所述除菌方法，其特征在于，所述在线系统包括第一空气滤器、第二空气滤器、膨胀罐、倒扣在盛水容器中并充满水的量筒、为所述在线系统提供灭菌蒸汽的纯蒸汽储罐和为所述在线系统提供完整性检测气体的压缩空气储罐；其中，纯蒸汽储罐与压缩空气储罐并列与第一空气滤器的进口端连接，第一空气滤器的出口端与待检测和灭菌的佐剂除菌过滤器的入口端相连，佐剂除菌过滤器的出口端与膨胀罐相连；膨胀罐设有与第二空气滤器的入口端相连的气体出口，还设有与污水管路相连的液体出口；第二空气滤器的出口端分别与污水管路和量筒相连。
3.根据权利要求2所述除菌方法，其特征在于，所述佐剂除菌过滤器的入口端之前设有第一压力传感器，出口端之后设有第二压力传感器；优选的，所述佐剂除菌过滤器的顶端还设有一排气小嘴。
4.根据权利要求2或3所述除菌方法，其特征在于，还包括与所述第一空气滤器并联设置的纯化水储罐；优选的，还包括与所述第一空气滤器和纯化水储罐并联设置的待过滤料液储罐；优选的，所述佐剂除菌过滤器的出口端还设有一与所述膨胀罐并联的过滤液罐体。
5.根据权利要求2-4任一所述除菌方法，其特征在于，所述佐剂除菌过滤器的滤芯材料选自聚四氟乙烯(PTFE)或聚三氟氯乙烯(PCTFE)。
6.根据权利要求2-5任一所述除菌方法，其特征在于，所述过滤前佐剂除菌过滤器完整性检测具体为：将佐剂除菌过滤器安装在所述在线系统中，向佐剂除菌过滤器中通入纯化水，使得纯化水充满整个佐剂除菌过滤器后静置，至滤芯完全湿润；量筒内加满水，倒扣在盛满水的容器内，倒扣的量筒内仍然充满水，打开压缩空气储罐，压缩空气储罐排出的空气依次通过第一空气滤器、佐剂除菌过滤器、膨胀罐和第二空气滤器后排至量筒；若量筒中收集的气体量高于滤芯的扩散流合格值，说明完整性不合格；若量筒中收集的气体量不高于滤芯的扩散流合格值，说明完整性合格。
7.根据权利要求2-6任一所述除菌方法，其特征在于，所述佐剂除菌过滤器在线高压蒸汽灭菌为对完整性检测结果合格的佐剂除菌过滤器在原位进行高压蒸汽灭菌，具体为：打开纯蒸汽储罐，纯蒸汽储罐排出的高温纯蒸汽依次通过第一空气滤器、佐剂除菌过滤器、膨胀罐和第二空气滤器后排至污水管路，完成在线高压蒸汽灭菌；优选的，在线高压蒸汽灭菌压力为0.1-0.15Mpa，灭菌温度为121℃，灭菌时间为50-60min。
8.根据权利要求1-7任一所述除菌方法，其特征在于，所述过滤后佐剂除菌过滤器完整性检测具体为：采用泡点检测法检测过滤佐剂后的佐剂除菌过滤器的泡点值；在2500mbar压力下，若泡点值大于等于1400mbar，说明佐剂除菌过滤器在整个过滤过程中完整性合格，过滤除菌成功；若泡点值小于1400mbar，说明佐剂除菌过滤器在整个过滤过程中完整性不合格，过滤除菌不成功。
9.根据权利要求1-8任一所述除菌方法，其特征在于，所述佐剂过滤过程中，佐剂的流速在40-45kg/min，压力在0.2-0.25Mpa之间。
10.一种口蹄疫疫苗的制备方法，包括油相佐剂的除菌、水相抗原的制备、和油相佐剂与水相抗原的乳化，其特征在于，所述油相佐剂的除菌根据权利要求1-9任一所述除菌方法完成。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710881332.9A CN107441522B (zh) | 2017-09-26 | 2017-09-26 | 一种口蹄疫疫苗用佐剂的除菌方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710881332.9A CN107441522B (zh) | 2017-09-26 | 2017-09-26 | 一种口蹄疫疫苗用佐剂的除菌方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107441522A true CN107441522A (zh) | 2017-12-08 |
| CN107441522B CN107441522B (zh) | 2021-02-19 |
Family
ID=60497307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201710881332.9A Active CN107441522B (zh) | 2017-09-26 | 2017-09-26 | 一种口蹄疫疫苗用佐剂的除菌方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107441522B (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109550297A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-04-02 | 山东泰邦生物制品有限公司 | 一种无菌药品过滤除菌装置及工艺 |
| CN113457544A (zh) * | 2021-07-12 | 2021-10-01 | 广州无添加主义化妆品有限公司 | 一种液体过滤装置的设计及在线灭菌与除菌的方法 |
Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6902671B2 (en) * | 2000-12-01 | 2005-06-07 | Millipore Corporation | Chemical process system with multi-functional barrier filter |
| CN101420935A (zh) * | 2006-02-15 | 2009-04-29 | 蒂卡莱克梅德尔公司 | 质量损失减少的皮质类固醇灭菌方法 |
| EP2425886A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Sartorius Stedim Biotech GmbH | Filter device test apparatus, filter integrity testing method and computer program product |
| CN102639218A (zh) * | 2009-09-24 | 2012-08-15 | 戈尔企业控股股份有限公司 | 多孔过滤器的完整性测试方法 |
| US20130196941A1 (en) * | 2010-07-13 | 2013-08-01 | Clavis Pharma Asa | Parenteral formulations of elacytarabine derivatives |
| CN104048839A (zh) * | 2014-05-26 | 2014-09-17 | 上海东富龙拓溥科技有限公司 | 一种全自动灭菌后在线完整性检测装置及方法 |
| CN104147599A (zh) * | 2014-06-24 | 2014-11-19 | 华中科技大学 | 一种疫苗佐剂、其制备方法及应用 |
| CN204705164U (zh) * | 2015-05-20 | 2015-10-14 | 上海翡诺医药设备有限公司 | 一种用于冻干机在线复压的过滤装置 |
| JP2015530970A (ja) * | 2012-07-06 | 2015-10-29 | スリーディー マトリックス， エルティーディー３−Ｄ Ｍａｔｒｉｘ， Ｌｔｄ． | ペプチド溶液のためのフィル−フィニッシュ過程 |
| CN105129706A (zh) * | 2015-08-11 | 2015-12-09 | 江苏大红鹰恒顺药业有限公司 | 一种无菌氧气湿化瓶的生产工艺 |
| CN106109414A (zh) * | 2016-07-28 | 2016-11-16 | 金宇保灵生物药品有限公司 | 一种口蹄疫疫苗稀释液及其制备方法与应用 |
| CN106806909A (zh) * | 2015-12-01 | 2017-06-09 | 天津宜耀科技有限公司 | 一种乳剂除菌过滤方法 |
| CN107050449A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-08-18 | 天津佐沐生物科技有限公司 | 一种水包油型疫苗佐剂及其制备方法 |
-
2017
- 2017-09-26 CN CN201710881332.9A patent/CN107441522B/zh active Active
Patent Citations (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6902671B2 (en) * | 2000-12-01 | 2005-06-07 | Millipore Corporation | Chemical process system with multi-functional barrier filter |
| CN101420935A (zh) * | 2006-02-15 | 2009-04-29 | 蒂卡莱克梅德尔公司 | 质量损失减少的皮质类固醇灭菌方法 |
| CN102639218A (zh) * | 2009-09-24 | 2012-08-15 | 戈尔企业控股股份有限公司 | 多孔过滤器的完整性测试方法 |
| US20130196941A1 (en) * | 2010-07-13 | 2013-08-01 | Clavis Pharma Asa | Parenteral formulations of elacytarabine derivatives |
| EP2425886A1 (en) * | 2010-09-06 | 2012-03-07 | Sartorius Stedim Biotech GmbH | Filter device test apparatus, filter integrity testing method and computer program product |
| JP2015530970A (ja) * | 2012-07-06 | 2015-10-29 | スリーディー マトリックス， エルティーディー３−Ｄ Ｍａｔｒｉｘ， Ｌｔｄ． | ペプチド溶液のためのフィル−フィニッシュ過程 |
| CN104048839A (zh) * | 2014-05-26 | 2014-09-17 | 上海东富龙拓溥科技有限公司 | 一种全自动灭菌后在线完整性检测装置及方法 |
| CN104147599A (zh) * | 2014-06-24 | 2014-11-19 | 华中科技大学 | 一种疫苗佐剂、其制备方法及应用 |
| CN204705164U (zh) * | 2015-05-20 | 2015-10-14 | 上海翡诺医药设备有限公司 | 一种用于冻干机在线复压的过滤装置 |
| CN105129706A (zh) * | 2015-08-11 | 2015-12-09 | 江苏大红鹰恒顺药业有限公司 | 一种无菌氧气湿化瓶的生产工艺 |
| CN106806909A (zh) * | 2015-12-01 | 2017-06-09 | 天津宜耀科技有限公司 | 一种乳剂除菌过滤方法 |
| CN106109414A (zh) * | 2016-07-28 | 2016-11-16 | 金宇保灵生物药品有限公司 | 一种口蹄疫疫苗稀释液及其制备方法与应用 |
| CN107050449A (zh) * | 2016-10-19 | 2017-08-18 | 天津佐沐生物科技有限公司 | 一种水包油型疫苗佐剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 唐敬军: ""除菌过滤器完整性检测方案及风险评估"", 《机电信息》 * |
| 潘友文编著: "《灭菌工艺的基本原理与参数放行》", 31 October 2013, 北京：中国质检出版社 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109550297A (zh) * | 2018-12-25 | 2019-04-02 | 山东泰邦生物制品有限公司 | 一种无菌药品过滤除菌装置及工艺 |
| CN113457544A (zh) * | 2021-07-12 | 2021-10-01 | 广州无添加主义化妆品有限公司 | 一种液体过滤装置的设计及在线灭菌与除菌的方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107441522B (zh) | 2021-02-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2016177650A1 (de) | Modulare anlage und verfahren zur kontinuierlichen, keimreduzierten produktion und/oder aufbereitung eines produktes | |
| TWI632156B (zh) | 用於自一蛋白質溶液的連續緩衝或介質交換的超過濾單元 | |
| BE1024230B1 (fr) | Production contenue de cellules et/ou de produits cellulaires | |
| CN107441522B (zh) | 一种口蹄疫疫苗用佐剂的除菌方法 | |
| CN106829000B (zh) | 灭菌灌装面膜的设备及其灭菌灌装方法 | |
| RU2710239C1 (ru) | Способ получения антигена или антигенов для производства противогриппозной вакцины и вакцина на его основе | |
| CN108260347A (zh) | Cff/tff单次使用流路径中的再循环回路 | |
| CN103937758B (zh) | 一种猪伪狂犬病毒纯化方法 | |
| EP2840379B1 (en) | An automated test method for testing risk and integrity of pharmaceutical filtration membranes | |
| JP2010029109A (ja) | サンプリング装置およびこれを用いたサンプリング方法 | |
| WO2022118943A1 (ja) | 多孔質中空糸膜及び完全性試験方法 | |
| CN111569055A (zh) | 一种人用流感疫苗的生产方法及设备 | |
| CN112941016B (zh) | 一种超滤器及分离外泌体的方法 | |
| KR20230088448A (ko) | 최종 충전 조립체 및 무결성 테스트 방법 | |
| CN103937756B (zh) | 一种猪圆环病毒2型纯化方法 | |
| CN208710558U (zh) | 一种液体除菌过滤器蒸汽灭菌和完整性检测的在线系统 | |
| CN111086701A (zh) | 一种粉液双室袋药液在线配制、灌装系统及方法 | |
| CN105193721B (zh) | 一种禽用纳米级油包水型灭活疫苗制备方法 | |
| CN110664739A (zh) | 一种奥硝唑氯化钠注射液及制备工艺 | |
| JP2018082987A (ja) | ウイルス不活化方法及びウイルス不活化装置 | |
| Wang | Ultrafiltration membranes in the vaccine industry | |
| CN214407923U (zh) | 一种用于透析器检测的供水管道及透析器检测装置 | |
| CN102631842B (zh) | 去除生物医药制剂中内毒素的方法 | |
| CN108079288B (zh) | 疫苗、疫苗的乳化工艺及应用 | |
| US20230340387A1 (en) | Methods and systems for vaccine production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |