CN105311037B - 一种维生素d胶囊型滴剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种维生素D胶囊型滴剂及其制备方法。该含维生素D的药物组合物，包括维生素D、甘油、聚乙二醇、植物油和非离子表面活性剂。本发明提供的维生素D滴剂(胶囊型)，解决了现有制剂存在的问题，在软胶囊常规处方中加入了甘油，能够明显提高本品的溶出度，使本品的溶出度有原来的不足30％(45分钟)提高到不低于80％(45分钟)，且使本品的口感有了明显改善，口感更好，儿童更乐于服用，大大提高了本品临床使用的顺应性，能广泛用于儿童佝偻病的防治，具有较高的临床用药顺应性。

Description

一种维生素D胶囊型滴剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂的技术领域，涉及一种维生素D胶囊型滴剂及其制备方法。

背景技术

滴剂(胶囊型)是一种相对较新的剂型，与普通滴剂不同之处在于，胶囊型滴剂采用单剂量包装，保证了药品剂量的准确性，且易于携带运输，是儿童使用的理想剂型。该剂型生产工艺与普通软胶囊的生产工艺基本相同。软胶囊由两部分构成：明胶壳和填充物。明胶壳主要由明胶、增塑剂和水组成；填充材料可以是药物溶液，也可以是混悬液。明胶的质量除符合药典的要求外，还应符合凝胶强度(冻力)及粘度等项要求如冻力为150～2500Bloom粘度为25～45mpa.s(厘泊)，对吸湿性强的药物，宜采用冻力高强度低的明胶。遮蔽剂用二氧化钛，其用量为每kg明胶用2～12g。可加入调味剂如5％蔗糖，能增加甜味，可口嚼，并调节硬度。防腐剂用对羟基苯甲酸甲酯(1.6％)及对羟基苯甲酸丙酯(0.04％)的混合物，囊壳中含有一定量水，一般成品为6％～13％。将软胶囊通过压制的办法制成易于滴服的制剂称为胶囊型滴剂。

维生素D的发现是人们与佝偻症抗争的结果。早在1824年，有人发现鱼肝油可在治疗佝偻病中起重要作用。1918年，英国的梅兰比爵士证实佝偻病是一种营养缺乏症。但他误认为是缺乏维生素A所致。1930年Gottingen大学的A.Windaus教授首先确定了维生素D的化学结构，1932年经过紫外线照射麦角固醇而得到的维生素D₂的化学特性被阐明。维生素D₃的化学特性直到1936年才被确定。1913年，美国科学家Elmer McCollum和Marguerite Davis在鱼肝油里发现了一种物质，起名叫“维生素A”，后来，英国医生EdwardMellanby发现，喂了鱼肝油的狗不会得佝偻病，于是得出结论维生素A或者其协同因子可以预防佝偻病。1921年Elmer McCollum使用破坏掉鱼肝油中维生素A做同样的实验，结果相同，说明抗佝偻病并非维生素A所为。他将其命名为维生素D，即第四种维生素，但当时的人们还不知道，这种东西和其他维生素不同，因为只要有紫外线，人自己就可以而合成(有悖于维生素的定义)。

维生素D目前被广泛用于防治儿童的佝偻病和成人的软骨症，关节痛等等。患有骨质疏松症的人通过添加合适的维生素D和镁可以有效的提高钙离子的吸收度。除此以外，维生素D还被用于降低结肠癌、乳腺癌和前列腺癌的机率，对免疫系统也有增强作用。

胶囊型滴剂是可用于儿童的理想剂型。与其他剂型相比具有服用方便、剂量准确、便于携带及运输等优点。使用时只需将软胶囊滴嘴开口后，内容物滴入婴儿口中即可。单剂量包装保证了产品不会二次污染。

维生素D为脂溶性维生素，其溶出度一般较低，影响了本品的临床疗效，且本品主要用药儿童，其口感也可影响本品用药的顺应性。

发明内容

本发明的目的是提供一种维生素D胶囊型滴剂及其制备方法。

本发明提供的含维生素D的药物组合物，包括维生素D、甘油、聚乙二醇、植物油和非离子表面活性剂。

上述含维生素D的药物组合物也可只由上述组分组成。

其中，所述维生素D为维生素D₂和维生素D₃中的至少一种；

所述聚乙二醇的平均分子量为380-600，具体为400、600或400-600；

所述植物油选自花生油、大豆油和橄榄油中的至少一种；

所述非离子表面活性剂选自吐温40、吐温60和吐温80中的至少一种。

具体的，所述含维生素D的药物组合物，为由如下质量份的各组分组成：

具体的，所述含维生素D的药物组合物，为由如下质量份的各组分组成：

更具体的，所述含维生素D的药物组合物，为由如下质量份的各组分组成：

为由如下质量份的各组分组成：

本发明提供的制备所述含维生素D的药物组合物的方法，包括如下步骤：将所述含维生素D的药物组合物中的各组分按照配比混匀，得到所述含维生素D的药物组合物。

另外，由上述本发明提供的含维生素D的药物组合物制成的制剂，也属于本发明的保护范围。其中，所述制剂为软胶囊、滴剂、口服溶液剂或注射剂。所述制剂中，每个剂量单位中含有维生素D400国际单位。

所述制剂为软胶囊时，所述软胶囊由软胶囊囊皮和包裹在囊皮内的前述本发明提供的含维生素D的药物组合物组成。其中，软胶囊囊皮由橙黄色胶液制得，其具体制备方法包括如下步骤：将明胶200kg、0.16kg/L羟苯乙酯的乙醇溶液320L、纯化水200kg、二氧化钛2.0kg和日落黄100g混合进行溶胶，保持罐内温度不超过80℃，抽真空至胶液无气泡，放胶，100目过滤，50℃-65℃保温静置2小时以上备用，得到软胶囊囊皮。

在得到软胶囊囊皮和药物溶液后，通过压丸、定型、漂洗、干燥最终制成维生素D滴剂(胶囊型)。

本发明滴剂可用于儿童补充维生素D。它可通过口服(以胶囊中的液体形式或以上述药物溶液制备的口服溶液剂)给予。本领域技术人员可根据实际情况容易地确定给药剂量，如80单位/kg。

本发明提供的维生素D滴剂(胶囊型)，解决了现有制剂存在的问题，在软胶囊常规处方中加入了甘油，能够明显提高本品的溶出度，使本品的溶出度有原来的不足30％(45分钟)提高到不低于80％(45分钟)，且使本品的口感有了明显改善，口感更好，儿童更乐于服用，大大提高了本品临床使用的顺应性，能广泛用于儿童佝偻病的防治，具有较高的临床用药顺应性。

附图说明

图1为维生素D₃滴剂累积溶出百分率曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述原材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。

实施例1

表1、维生素D₃的药物配方

物料名称及用量单位

用量

维生素D3(Kg)	0.2
		甘油(Kg)	2.0
平均分子量为400的聚乙二醇(Kg)	20.0
		大豆油(Kg)	155.0
吐温60(Kg)	1.0
		总计(Kg)	180
制成	50万粒

该处方规格为每粒含维生素D₃400单位，故共制成50万粒，总量为180Kg。

维生素D₃投料量计算公式：投料量(Kg)＝处方用量(U)÷维生素D₃含量(U/g)÷1000，其它物料的用量应满足表1所示配比。

按表2所示配方制备胶囊所用橙黄色胶液：

表2、胶囊所用橙黄色胶液的配方

物料名称及用量单位	用量比例
		明胶(Kg)	200
乙醇(L)	320
		羟苯乙酯(Kg)	51.2
纯化水(Kg)	200
		二氧化钛(Kg)	2.0
日落黄(g)	100

按照如下方法制备维生素D₃的滴剂(胶囊型)：

1.配料：

按表1所示配比称取大豆油、甘油、聚乙二醇400、非离子表明活性剂吐温60、维生素D₃，打入配液罐中，加完物料后开搅拌运行20-40分钟。

2.溶胶：按表2所示配比将各组分进行溶胶，保持罐内温度不超过80℃，抽真空至胶液无气泡，放胶，100目过滤，50℃-65℃保温静置2小时以上备用。

3.压丸：料液检验合格后利用软胶囊制丸机进行压丸，设定冷水机温度16-222℃，胶盒温度50-656℃、胶罐温度50-656℃、喷体温度35-505℃，调整胶皮厚度在0.60-0.85mm，装量0.36g/粒(可根据料液维生素D₃的含量进行适当的调整)。每小时按顺序从外到里依次取丸进行称量，检查装量差异并记录相关操作参数。

4.定型、漂洗、干燥：压出胶丸通过软胶囊定型机定型，设定露点温度3-55℃、供风温度22.8℃，实际供风温度应≤26℃，以进料完成开始计时，定型1小时后开门将下边三层胶丸进行翻丸。定型时间以软胶囊定型机内湿度表为准，达到43％以下时方可出丸。用95％乙醇洗丸，乙醇液面高出胶丸5cm，进入软胶囊干燥机进行干燥，设定露点温度4.5-7.07、供风温度30风30，每台软胶囊干燥机的入料量不得超过200kg，干燥2小时左右开始取样检测胶丸软硬度，符合软硬度标准后出料得到符合规定的维生素D滴剂(胶囊型)。

实施例2

按如下配方制备含有有效量的维生素D₃的药物溶液：

物料名称及用量单位	用量
		维生素D3(Kg)	0.2
甘油(Kg)	8.0
		平均分子量为400的聚乙二醇(Kg)	60.0
大豆油(Kg)	106.0
		吐温60(Kg)	4.0
总计(Kg)	180
		制成	50万粒

该实施例用于制备胶囊的橙黄色胶液及具体制备方法与实施例1相同，不再赘述。

对照例1

按如下配方制备含有有效量的维生素D₃的药物溶液：

物料名称及用量单位	用量
		维生素D3(Kg)	0.2
甘油(Kg)	0
		平均分子量为400的聚乙二醇(Kg)	60.0
大豆油(Kg)	114.0
		吐温60(Kg)	4.0
总计(Kg)	180
		制成	50万粒

该实施例用于制备胶囊的橙黄色胶液及具体制备方法与实施例1相同，不再赘述。

实施例3、维生素D滴剂(胶囊型)体外溶出度考察

仪器与试药：

RCY-808智能溶出试验仪(天津海益达科技有限公司)；UV-240型紫外分光光度计(日本岛津所)

维生素D₃标准品(中国药品生物制品检验所)；维生素D滴剂自制，存放时间2个月。

测定方法：

1溶出介质

以醋酸盐缓冲液(以冰醋酸3mL,4％氢氧化钠溶液18mL用水稀释至900mL，摇匀，调节pH值至5.6)为溶出介质。

2对照品贮备液的制备

精密称取105℃烘至恒重的维生素D3对照品(含量：99.2％)10mg,置500mL容量瓶中，加以醋酸盐缓冲液(pH 5.6)200mL，置80℃水浴上加热10min，时时振摇，至维生素D₃完全溶解，放置室温，加醋酸盐缓冲液(pH 5.6)稀释至刻度，摇匀，过滤，作为对照品贮备液。

3检测波长

取对照品贮备液照分光光度法在200～300nm的波长范围对上述溶液进行扫描，结果在265范围对上处波长有最大吸收，故用265收，故用波长作为测定波长。

4标准曲线的制备

分别精密量取对照品贮备液1mL、1mL、1mL、2mL、4mL、10mL分别置50mL、25mL、10mL、10mL、10mL、10mL容量瓶中，加缓冲液(pH 5.6)稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。在265至刻度，波长处分别测定上述对照品溶液的吸光度，将所得吸光度(A)与相应浓度(C)进行回归分析，得回归方程A＝0.0468C-0.0052(r＝0.9996)，表明维生素D₃浓度在0.8265～20.1253μg/mL范围内与测定结果成线性。

5.结果与讨论

维生素D₃溶出度测定采用浆法，900mL溶出介质，转速100r/min，温度37℃，对三个实施例中所得药品在溶出介质中分别进行溶出度测定，溶出介质250mL，分别在5、10、20、30、45、60min取样滤过，去滤液在265去滤液在波长处测定吸收度值，按回归方程计算累计百分溶出率，绘制成溶出曲线，见图1.

A：实施例1所得维生素D₃滴剂

B：实施例2所得维生素D₃滴剂

C：对照例1所得维生素D₃滴剂

从溶出曲线可以看出，在相同条件下实施例2所得维生素D₃滴剂溶出效果最好，而实施例2处方中甘油的相对含量最多，证明本发明中甘油的加入较明显的提高了维生素D₃的溶出度。

而相同条件下对照例1所得维生素D₃滴剂溶出效果最差，这是由于对照例1处方中不含有甘油，进一步证明了本发明中甘油的加入可以有效提高维生素D₃的溶出度。

实施例4、维生素D滴剂(胶囊型)口感评价

1.评定人员的选择和评定办法

评定小组由20名受邀成员组成，男女各10人，身体健康，无吸烟、酗酒等不良嗜好，对色、香、味有较强的分辨力和较高的灵敏度。在口感评定前用温水漱口以保持口腔清爽，当有情绪影响时不要进行品评，按优、良、中、较差、差5个等级进行评定。口感评定参考标准见表1。

表1、口感评定参考标准

优	口感舒适，无苦涩味
		良	口感较好，无苦涩味
中	口感一般，带有苦涩味
		较差	口感差，苦涩味重
差	苦涩感极度明显难以下咽

2.评定结果

评定成员按照表1对维生素D滴剂(胶囊型)口感进行评价，将结果汇总见表2。

表2、口感品评表

标准	优	良	中	较差	差
						人数	16	4	0	0	0

从表中可以看出，参与品评的20人中，共有16人评定口感为优，4人为良，其它标准无人选择。说明由本发明方法所制得的维生素D滴剂(胶囊型)口感良好，适合儿童服用。

Claims (7)

1.一种含维生素D的药物组合物，为由如下质量份的各组分组成：

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述维生素D为维生素D₂和维生素D₃中的至少一种；

所述聚乙二醇的平均分子量为380-600；

所述植物油选自花生油、大豆油和橄榄油中的至少一种；

所述非离子表面活性剂选自吐温40、吐温60和吐温80中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述含维生素D的药物组合物，为由如下质量份的各组分组成：

4.一种制备权利要求1-3任一所述含维生素D的药物组合物的方法，包括如下步骤：将权利要求1-3任一所述含维生素D的药物组合物中的各组分按照配比混匀，得到所述含维生素D的药物组合物。

5.由权利要求1-3任一所述含维生素D的药物组合物制成的制剂。

6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于：所述制剂为软胶囊、滴剂、口服溶液剂或注射剂。

7.根据权利要求5或6所述的制剂，其特征在于：所述制剂中，每个剂量单位中含有维生素D400国际单位。