CN107582541A - 抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种由实现脉冲缓释三次的三部分构成的抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂，所述三部分为：速释部分：含有主药的核芯微球；延时N小时部分：含有主药的核芯微球，内层混合物包衣，外层肠溶性聚合物包衣；延时2N小时部分：含有主药的核芯微球，内层混合物包衣，外层肠溶性聚合物包衣；其中，N为2～6的自然数，所述主药为抗耐药菌抗生素，包括培南类抗生素、氨基糖苷类抗生素、多肽类抗生素。该制剂能保证同时传输单一药物或药物结合体的脉冲给药系统，以及能有效治疗疾病的脉冲给药的时间控制装置，具有最大的病人依从性与最小的副作用。

Description

抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂。

背景技术

目前临床上使用的抗生素虽然不断在更新，从第一代的青霉素开始，逐渐发展到临床常用的抗生素包括β-内酰胺类、氨基糖苷类、大环内酯类、林可霉素类、多肽类、喹诺酮类、磺胺类、抗结核药、抗真菌药及其他抗生素。但是滥用抗生素会造成病菌的耐药性(对药品的适应性)，就是说，同一种致病菌在多次使用某种抗生素后，等到再次感染这种病菌，用这种抗生素就可能治不了这种病而必须使用更强的抗生素。这样，就有可能让细菌在多次对抗生素适应的过程中进化产生所谓的超级细菌。这种病菌的可怕之处并不在于它对人的杀伤力，而是它对普通杀菌药物——抗生素的抵抗能力，对这种病菌，人们几乎无药可用。滥用抗生素还会产生损害人体器官、导致二重感染、增加医疗成本、浪费社会资源等问题。因此要严格控制抗生素的使用。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的PRSP(耐青霉素肺炎链球菌)、MRSP(耐红霉素肺炎链球菌)及流感嗜血杆菌表现出极强的抗菌效果。

然而，已知口服剂型以零级或一级释放，其中抗生素药物在单元内基本上以稳定的速率释放。目前抗生素类药物都在使用这样的剂型。这样的剂型一是不能得到持续稳定的血药浓度；二是抗生素药物的耐受性增加。此时，使用一种“抗生素类药物时控脉冲给药制剂”将更为有利、有效。特别是针对儿童用药方便，减少了用药次数，提高疗效。

脉冲给药制剂可在指定迟滞时段后的预定时间点上或者特定位点上提供一种或多种快速的释放脉冲。然而，由于该剂型所用的尺寸和物料的潜在的限制性，可用的口服脉冲释放系统只有一小部分。脉冲释放系统的制备方法公开的专利：P.RMagruder等授权的美国专利No.4,851,229；K.Fujioka等授权的美国专利5,011,692；aruyama和R.Cortese授权的美国专利No.5,017,381；F.Philippon等授权的美国专利No.5,229,135；J.P.-F.Bai授权的美国专利No.5,840,329C.M.Chen授权的美国专利No.5,229,135；授权的美国专利No.5,567,441中公开了一种由用缓释或水不溶性聚合物膜包衣的小丸组成的脉冲释放系统，其中的水不溶性聚合物膜含有疏水性的水不溶性试剂或肠溶性聚合物以调整膜的通透性。上述及现有技术均没有实现同时传输单一药物或药物结合体的脉冲给药系统，使得病患治疗时的依从性不佳且具有较大的副作用。

发明内容

本发明的目的在于提出一种抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂；能保证同时传输单一药物或药物结合体的脉冲给药系统，以及能有效治疗疾病的脉冲给药的时间控制装置，具有最大的病人依从性与最小的副作用。本发明所将阐明的时控的脉冲释放给药系统即指在口服给药数小时后提供一种单一靶向脉冲，其伴随或不伴随有口服给药时迅速的药物释放。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案是一种由实现脉冲缓释三次的三部分构成的抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂，所述三部分为：

速释部分：含有主药的核芯微球；

延时N小时部分：含有主药的核芯微球，内层混合物包衣，外层肠溶性聚合物包衣；

延时2N小时部分：含有主药的核芯微球，内层混合物包衣，外层肠溶性聚合物包衣；

其中，N为2～6的自然数，所述主药为抗耐药菌抗生素，包括培南类抗生素、氨基糖苷类抗生素、多肽类抗生素。

在一些技术方案中，所述核心微球通过脉冲剂量的主药挤压球化形成；

或者，所述核心微球由脉冲剂量的主药与医药学上可接受的辅料制成，所述辅料包括粘合剂、填充剂、表面活性剂、赋形剂或润滑剂的一种或几种。

在一个具体的优选方案中，所述延时N小时部分中，所述内层混合物包括质量百分数为4.3～4.9％的乙基纤维素、0.3～0.9％的乳糖；所述外层肠溶性聚合物包括质量百分数为2～4％的欧巴代。

在另一个具体的优选方案中，延时2N小时部分中，所述内层混合物包括质量百分数为8.6～9.8％的乙基纤维素、0.6～1.8％的乳糖；所述外层肠溶性聚合物包括质量百分数为2～4％的欧巴代。

本发明脉冲式给药制剂的另一个改进方案中，N＝4，延时4小时部分中，所述内层混合物包衣增重3-5％；所述外层肠溶性聚合物包衣增重1-3％；

延时8小时部分中，所述内层混合物包衣增重5-10％；所述外层肠溶性聚合物包衣增重1-3％。

本发明通过外层肠溶性聚合物欧巴代使胃酸不能破坏肠溶骨架或者包衣，保持原样，待药物直接进入中性或偏中性的小肠环境下才溶胀，释放；避免抗生素在过酸的环境中释放影响制剂的质量及生物利用度。乙基纤维素和乳糖通过比例和量的控制实现对所述核心微球在肠道中的缓释时长进行控制。

本发明再一些技术改进中，所述延时N小时部分的内层混合物还包括质量百分数为0.9～1.5％的枸橼酸、0.3～0.8％的葡甲胺。

延时N小时部分进入小肠部位，外层包衣溶解，进行缓释，此时肠液pH为6.8左右，该条件下一般的缓释制剂释放度和缓释药物吸收降低，本发明添加的枸橼酸和葡甲胺使所述延时N小时部分具有较好的溶解度及体外释放度；其中枸橼酸和葡甲胺合用，可在制剂环境中形成一个酸性微环境，提高核心微球在小肠部位的降解吸收。

绝大多数的缓控释制剂，在口服后通过胃肠道的过程中，缓慢释放恒定量的药物吸收进入血液，其中大多数药物主要在小肠中上部被吸收，药物到达小肠下部时，只有极少量的药物被吸收。然而药物通过小肠中上部的时间较短，约2～3小时，对于本发明需要达到延迟2N小时进行药物的释放在时间上是不够的，由于胃排空的影响，约3小时后便能达到直肠，影响延迟2N小时部分的抗生素在最佳部位的释放。

为解决上述问题，进一步对制剂进行改进：所述延时2N小时部分还包括包裹所述外层肠溶性聚合物的最外层混合物，所述最外层混合包括质量百分数为7.5～9.8％的聚氧化乙烯、5.2～6.4％的乙基纤维素、0.5～1.2％的乳糖以及0.6～1.2％的氢氧化铝。延迟2N小时部分进入胃液后，其中的乙基纤维素、聚氧化乙烯作为亲水胶体产生水化作用，外层体积胀大，形成凝体，氢氧化铝作为发泡作用进一步增强药物的膨胀，膨胀后漂浮于胃液上，避免胃排空的影响，从而延长其在胃液停留时间；随着在胃液中停留时间的增加，其对酸性环境的不稳定促使乙基纤维素和聚氧化乙烯的凝体降解。

本发明脉冲式给药制剂的一个优选方案中，所述主药为替比培南酯，所述辅料包括微晶纤维素、糊精、乳糖以及羟丙基纤维素中的一种或几种；所述主药和辅料的质量百分比为10：90～95。

本发明另一方面还提供了一种抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂的制备方法，为具有制造药学上优良的多微球剂型的方法，所述方法包括下述步骤：

(1)速释部分制备：将主药、辅料混合制软材，所得软材挤出制成微丸，干燥，获得干微丸，备用；

(2)延时N小时部分制备：

(2.1)将所述质量百分数的内层混合物混合制成内层包衣液，备用；将外层肠溶性聚合物配制成外层包衣液，备用；

(2.2)取部分干微丸置于包衣锅内，先喷洒步骤(2.1)制得的内层包衣溶液，得内层包衣微丸，干燥后，再喷洒步骤(2.1)制得的外层包衣溶液，得外层包衣微丸，干燥，备用；

(3)延时2N小时部分制备：

(3.1)将所述质量百分数的内层混合物混合制成内层包衣液，备用；将外层肠溶性聚合物配制成外层包衣液，备用；

(3.2)取部分干微丸置于包衣锅内，先喷洒步骤(3.1)制得的内层包衣溶液，得内层包衣微丸，干燥后，再喷洒步骤(3.1)制得的外层包衣溶液，得外层包衣微丸，干燥，备用；

(4)将所述速释部分、延时N小时部分、延时2N小时部分的微丸混合包装在一起，即得所述制剂。

在另一个抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂的制备方法的改进方案中，所述方法包括下述步骤：

1)速释部分制备：

1.1)将主药、辅料混合制软材，所得软材挤出机制得长条形物料，筛板孔径0.4mm，通过抛丸机，抛丸机转速为2000r/min，获得湿微丸，干燥；

1.2)将湿微丸置于流化床中干燥，物料温度为45℃，在60℃下干燥15～30min，获得干微丸，备用；

2)延时4小时部分制备：

2.1)将乙基纤维素、乳糖、碳酸氢纳和葡甲胺在配浆罐中混合均匀，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.5-1h，获得内层包衣液，备用；

2.2)将欧巴代在配浆罐中配制，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.3～0.8h，获得外层包衣液，备用；

2.3)取部分干微丸芯置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤2.1)的内层包衣溶液，得内层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

2.4)将步骤2.3)的内层包衣微丸置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤2.2)的外层包衣溶液，得外层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

3)延时8小时部分制备：

3.1)将乙基纤维素、乳糖在配浆罐中混合均匀，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.5～1h，获得内层包衣液，备用；

3.2)将欧巴代在配浆罐中配制，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.3～0.8h，获得外层包衣液，备用；

3.3)将乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖以及氢氧化铝在配浆罐中混合均匀，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.5-1h，获得最外层包衣液，备用；

3.4)取部分干微丸芯置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤3.1)的内层包衣溶液，得内层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

3.5)将步骤3.4)的内层包衣微丸置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤3.2)的外层包衣溶液，得外层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

3.6)将步骤3.5)的外层包衣微丸置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤3.3)的最外层包衣溶液，得最外层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

4)将所述速释部分、延时4小时部分、延时8小时部分的微丸混合包装在一起，即得所述制剂。

本发明提供了一种制造药学上优良的多微球剂型的方法，所述剂型具有时控的脉冲释放特性，即在口服给药后4、8小时产生一种时控的系列脉冲，其伴随或不伴随有给药后迅速的释放脉冲。

本发明同时还提供了一种新颖的多重包衣颗粒剂型，分别对延长N小时部分和延长2N小时部分进行不同包衣和混合处理，使主药部分主要在肠道中被吸收，提高生物利用度，并通过凝胶聚合物作用延长延时2N小时部分在胃液停留时间，待其在设定释放时间内进入肠道，从而获得有效治疗疾病的脉冲给药的时间控制装置，该颗粒制剂具有最大的病人依从性与最小的副作用。

附图说明

图1为试验例中各实施例延时4小时部分在24小时内累计释放量的曲线图；

图2为试验例中各实施例延时8小时部分在24小时内累计释放量的曲线图。

具体实施方式

本发明实施例公开了一种用抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数。特别需要指出的是，所有类似的替换替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明内。本发明的抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂、其制备方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的稳定化药剂和采样装置进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

本发明一种抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂，所述制剂至少由实现脉冲缓释三次的三部分构成，所述三部分为：

速释部分：含有主药的核芯微球；

延时N小时部分：含有主药的核芯微球，内层混合物包衣，外层肠溶性聚合物包衣；

延时2N小时部分：含有主药的核芯微球，内层混合物包衣，外层肠溶性聚合物包衣；

其中，N为2～6的自然数，所述主药为抗耐药菌抗生素，包括培南类抗生素、氨基糖苷类抗生素、多肽类抗生素。

需要说明的时，该处所述的“包括培南类抗生素、氨基糖苷类抗生素、多肽类抗生素”应当理解为包括但不限于上述的抗生素种类。其至少由实现脉冲缓释三次的三部分应当理解为在本发明所述原理基础上，可以通过相同或相似的手段设计脉冲缓释四次、五次...的技术方案，且设计的技术方案应当在本发明所述的保护范围内。

在一些实施例中，本发明所述的脉冲式给药制剂的核心微球通过脉冲剂量的主药挤压球化形成；或者，所述核心微球由脉冲剂量的主药与医药学上可接受的辅料制成，所述辅料包括粘合剂、填充剂、表面活性剂、赋形剂或润滑剂的一种或几种。

下面针对本发明抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂做具体的实施举例，以替比培南为例说明，以下实施例的数值均为质量百分数。

实施例1替比培南微球的脉冲式给药制剂

处方：

速释部分处方：

替比培南酯 10％

微晶纤维素 90％

羟丙基纤维素 5％

延时4小时部分处方：

延时8小时部分处方：

制法：

(1)速释部分制备：

(1.1)将替比培南酯、微晶纤维素粉碎，使粉体分别筛分通过100目筛分网；

(1.2)取粉碎的替比培南酯与微晶纤维素加入湿法制粒机中，搅拌转速为800r/min，搅拌时间为3min，使替比培南酯与微晶纤维素混合均匀，加入质量浓度为5％的羟丙基纤维素水溶液，在湿法制粒机中混合均匀，搅拌转速为1000r/min，剪切转速为1200r/min，搅拌时间为3min，获得软材；

(1.3)将软材用挤出机制得长条形物料，筛板孔径0.4mm，通过抛丸机，抛丸机转速为2000r/min，获得微丸；

(1.4)将湿微丸置于流化床中干燥，物料温度为45℃，在60℃下干燥20min，获得干微丸，备用；

(2)延时4小时部分制备：

(2.1)将乙基纤维素、乳糖在配浆罐中混合均匀，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.5-1h，获得内层包衣液，备用；

(2.2)将欧巴代在配浆罐中配制，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.3～0.8h，获得外层包衣液，备用；

(2.3)取部分干微丸芯置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤(2.1)的内层包衣溶液，得内层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

(2.4)将步骤(2.3)的内层包衣微丸置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤(2.2)的外层包衣溶液，得外层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

(3)延时8小时部分制备：

(3.1)将乙基纤维素、乳糖在配浆罐中混合均匀，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.5～1h，获得内层包衣液，备用；

(3.2)将欧巴代在配浆罐中配制，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.3～0.8h，获得外层包衣液，备用；

(3.3)取部分干微丸芯置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤(3.1)的内层包衣溶液，得内层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

(3.4)将步骤(3.3)的内层包衣微丸置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤(3.2)的外层包衣溶液，得外层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

4)将所述速释部分、延时4小时部分、延时8小时部分的微丸混合包装在一起，即得所述制剂。

实施例2替比培南微球的脉冲式给药制剂

处方：

速释部分处方：

替比培南酯 10％

微晶纤维素 90％

羟丙基纤维素 5％

延时4小时部分处方：

延时8小时部分处方：

制法：按实施例1制法。

实施例3替比培南微球的脉冲式给药制剂处方：

速释部分处方：

替比培南酯 12％

糊精 85％

羟丙基纤维素 5％

(2)延时4小时部分处方：

延时8小时部分处方：

制法：按实施例1制法。

实施例4替比培南微球的脉冲式给药制剂处方：

速释部分处方：

替比培南酯 10％

蔗糖 82％

羟丙基纤维素 8％

延时4小时部分处方：

延时8小时部分处方：

制法：按实施例1制法

实施例5替比培南微球的脉冲式给药制剂

处方：

速释部分处方：

替比培南酯 10％

乳糖 90％

羟丙基纤维素 5％

延时4小时部分处方：

延时8小时部分处方：

制法：按实施例1制法。

实施例6替比培南微球的脉冲式给药制剂

处方：

速释部分处方：

替比培南酯 10％

微晶纤维素 90％

羟丙基纤维素 5％

延时4小时部分处方：

延时8小时部分处方：

制法：

1)速释部分制备：

1.1)将替比培南酯、微晶纤维素粉碎，使粉体分别筛分通过100目筛分网；

1.2)取粉碎的替比培南酯与微晶纤维素加入湿法制粒机中，搅拌转速为800r/min，搅拌时间为3min，使替比培南酯与微晶纤维素混合均匀，加入质量浓度为5％的羟丙基纤维素水溶液，在湿法制粒机中混合均匀，搅拌转速为1000r/min，剪切转速为1200r/min，搅拌时间为3min，获得软材；

1.3)将软材用挤出机制得长条形物料，筛板孔径0.4mm，通过抛丸机，抛丸机转速为2000r/min，获得微丸；

1.4)将湿微丸置于流化床中干燥，物料温度为45℃，在60℃下干燥20min，获得干微丸，备用；

2)延时4小时部分制备：

2.1)将乙基纤维素、乳糖、碳酸氢纳和葡甲胺在配浆罐中混合均匀，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.5-1h，获得内层包衣液，备用；

2.2)将欧巴代在配浆罐中配制，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.3～0.8h，获得外层包衣液，备用；

2.3)取部分干微丸芯置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤2.1)的内层包衣溶液，得内层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

2.4)将步骤2.3)的内层包衣微丸置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤2.2)的外层包衣溶液，得外层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

3)延时8小时部分制备：

3.1)将乙基纤维素、乳糖在配浆罐中混合均匀，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.5～1h，获得内层包衣液，备用；

3.2)将欧巴代在配浆罐中配制，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.3～0.8h，获得外层包衣液，备用；

3.3)将乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖以及氢氧化铝在配浆罐中混合均匀，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.5-1h，获得最外层包衣液，备用；

3.4)取部分干微丸芯置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤3.1)的内层包衣溶液，得内层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

3.5)将步骤3.4)的内层包衣微丸置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤3.2)的外层包衣溶液，得外层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

3.6)将步骤3.5)的外层包衣微丸置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤3.3)的最外层包衣溶液，得最外层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

4)将所述速释部分、延时4小时部分、延时8小时部分的微丸混合包装在一起，即得所述制剂。

实施例7替比培南微球的脉冲式给药制剂

处方：

速释部分处方：

替比培南酯 10％

乳糖 90％

羟丙基纤维素 5％

延时4小时部分处方：

延时8小时部分处方：

制法同实施例6所述。

实施例8替比培南微球的脉冲式给药制剂

处方：

速释部分处方：

替比培南酯 10％

蔗糖 90％

羟丙基纤维素 5％

延时4小时部分处方：

延时8小时部分处方：

制法同实施例6所述。

对照实施例1替比培南微球的脉冲式给药制剂

处方：除延时4小时部分不添加枸橼酸外，其他均与实施例6相同，制法亦相同。

对照实施例2替比培南微球的脉冲式给药制剂

处方：除延时8小时部分不添加聚氧乙烯外，其他均与实施例6相同，制法亦相同。

试验例 室温条件下测定本发明制剂的缓释效果

室温条件下测定实施例2、实施例6、对比实施例1和对比实施例2的制剂在人工胃液、人工肠液中的溶解。

取同量的实施例2延迟4小时部分、延迟8小时部分；实施例6延迟4小时部分、延迟8小时部分；对照实施例1延迟4小时部分、延迟8小时部分；对照实施例2延迟4小时部分、延迟8小时部分的制剂作为样品组。

体外药物释放的测定，实验条件为(中国药典委员会《中国药典》二部附录)：模拟人体胃液为0.1M盐酸溶液，模拟人体肠液为pH6.8磷酸缓冲液；在胃液中释放时间为2小时，肠液中的释放时间22小时；结果如表1所示，图1-2示出了对应的累计释放量曲线比对。

表1不同制剂在胃液中和肠液中的药物累计释放度(R％)的比较

从上表的数据可以看出，实施例2延时4小时部分、实施例6延时4小时部分和对照实施例1延时4小时部分比对可知，进入肠液后，实施例6延时4小时部分在4小时释放速度比其他实施例的明显更快，可知同时添加的枸橼酸和葡甲胺使药物能更好的溶解。实施例6、对照实施例1和对照实施例2的延时8小时部分在人工胃液即开始释放，其释放的部分为最外层混合物；因本试验例通过人为控制进入人工肠道的时间，故不对照试验结果对实施例2延长8小时部分的初始时间进行评述。而实施例6的延时8小时和对照实施例2的延时8小时比对可知，未添加聚氧乙烯的配方自人工胃液部分开始溶解较快。

在试验过程中，实施例6及对照实施例1的延时8小时部分在人工胃液中能够快速起漂，漂浮时间可达4～10小时，制剂随亲水凝胶溶胀(乙基纤维素、聚氧化乙烯作为亲水胶体产生水化作用，外层体积胀大，形成凝体，氢氧化铝作为发泡作用进一步增强药物的膨胀)，膨胀后漂浮于胃液上，避免胃排空的影响，从而延长其在胃液停留时间；随着在胃液中停留时间的增加，自身对酸性环境的不稳定促使乙基纤维素和聚氧化乙烯的凝体降解，制剂随后进入肠道释放。

以上所述的实施方式，并不构成对该技术方案保护范围的限定。任何在上述实施方式的精神和原则之内所作的修改、等同替换和改进等，均应包含在该技术方案的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂，其特征在于，所述制剂至少由实现脉冲缓释三次的三部分构成，所述三部分为：

速释部分：含有主药的核芯微球；

延时N小时部分：含有主药的核芯微球，内层混合物包衣，外层肠溶性聚合物包衣；

延时2N小时部分：含有主药的核芯微球，内层混合物包衣，外层肠溶性聚合物包衣；

其中，N为2～6的自然数，所述主药为抗耐药菌抗生素，包括培南类抗生素、氨基糖苷类抗生素、多肽类抗生素。

2.如权利要求1所述的抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂，其特征在于，所述核心微球通过脉冲剂量的主药挤压球化形成；

或者，所述核心微球由脉冲剂量的主药与医药学上可接受的辅料制成，所述辅料包括粘合剂、填充剂、表面活性剂、赋形剂或润滑剂的一种或几种。

3.如权利要求1所述的抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂，其特征在于，延时N小时部分中，所述内层混合物包括质量百分数为4.3～4.9％的乙基纤维素、0.3～0.9％的乳糖；所述外层肠溶性聚合物包括质量百分数为2～4％的欧巴代。

4.如权利要求1所述的抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂，其特征在于，延时2N小时部分中，所述内层混合物包括质量百分数为8.6～9.8％的乙基纤维素、0.6～1.8％的乳糖；所述外层肠溶性聚合物包括质量百分数为2～4％的欧巴代。

5.如权利要求1所述的抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂，其特征在于，所述N＝4，即延时4小时部分中，所述内层混合物包衣增重3-5％；所述外层肠溶性聚合物包衣增重1-3％；

延时8小时部分中，所述内层混合物包衣增重5-10％；所述外层肠溶性聚合物包衣增重1-3％。

6.权利要求3所述的抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂，其特征在于，所述延时N小时部分的内层混合物还包括质量百分数为0.9～1.5％的枸橼酸、0.3～0.8％的葡甲胺。

7.权利要求4所述的抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂，其特征在于，所述延时2N小时部分还包括包裹所述外层肠溶性聚合物的最外层混合物，所述最外层混合包括质量百分数为7.5～8.8％的聚氧化乙烯、5.2～6.4％的乙基纤维素、0.5～1.2％的乳糖以及0.6～1.2％的氢氧化铝。

8.如权利要求2所述的抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂，其特征在于，所述主药为替比培南酯，所述辅料包括微晶纤维素、糊精、乳糖以及羟丙基纤维素中的一种或几种；所述主药和辅料的质量百分比为10：90～95。

9.一种抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂的制备方法，所述方法包括下述步骤：

(1)速释部分制备：将主药、辅料混合制软材，所得软材挤出制成微丸，干燥，获得干微丸，备用；

(2)延时N小时部分制备：

(2.1)将所述质量百分数的内层混合物混合制成内层包衣液，备用；将外层肠溶性聚合物配制成外层包衣液，备用；

(2.2)取部分干微丸置于包衣锅内，先喷洒步骤(2.1)制得的内层包衣溶液，得内层包衣微丸，干燥后，再喷洒步骤(2.1)制得的外层包衣溶液，得外层包衣微丸，干燥，备用；

(3)延时2N小时部分制备：

(3.1)将所述质量百分数的内层混合物混合制成内层包衣液，备用；将外层肠溶性聚合物配制成外层包衣液，备用；

(3.2)取部分干微丸置于包衣锅内，先喷洒步骤(3.1)制得的内层包衣溶液，得内层包衣微丸，干燥后，再喷洒步骤(3.1)制得的外层包衣溶液，得外层包衣微丸，干燥，备用；

(4)将所述速释部分、延时N小时部分、延时2N小时部分的微丸混合包装在一起，即得所述制剂。

10.一种抗耐药菌抗生素微球的脉冲式给药制剂的制备方法，所述方法包括下述步骤：

1)速释部分制备：

1.1)将主药、辅料混合制软材，所得软材挤出机制得长条形物料，筛板孔径0.4mm，通过抛丸机，抛丸机转速为2000r/min，获得湿微丸，干燥；

1.2)将湿微丸置于流化床中干燥，物料温度为45℃，在60℃下干燥15～30min，获得干微丸，备用；

2)延时4小时部分制备：

2.1)将乙基纤维素、乳糖、碳酸氢纳和葡甲胺在配浆罐中混合均匀，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.5-1h，获得内层包衣液，备用；

2.2)将欧巴代在配浆罐中配制，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.3～0.8h，获得外层包衣液，备用；

2.3)取部分干微丸芯置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤2.1)的内层包衣溶液，得内层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

2.4)将步骤2.3)的内层包衣微丸置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤2.2)的外层包衣溶液，得外层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

3)延时8小时部分制备：

3.1)将乙基纤维素、乳糖在配浆罐中混合均匀，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.5～1h，获得内层包衣液，备用；

3.2)将欧巴代在配浆罐中配制，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.3～0.8h，获得外层包衣液，备用；

3.3)将乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖以及氢氧化铝在配浆罐中混合均匀，搅拌转速为400～600r/min，搅拌时间为0.5-1h，获得最外层包衣液，备用；

3.4)取部分干微丸芯置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤3.1)的内层包衣溶液，得内层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

3.5)将步骤3.4)的内层包衣微丸置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤3.2)的外层包衣溶液，得外层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

3.6)将步骤3.5)的外层包衣微丸置于包衣锅内，调节包衣锅温度25℃，包衣锅转速为30r/min，用喷枪喷洒所述步骤3.3)的最外层包衣溶液，得最外层包衣微丸，在40℃条件下干燥4～8小时，备用；

4)将所述速释部分、延时4小时部分、延时8小时部分的微丸混合包装在一起，即得所述制剂。