CN105246487A - 包含溶血磷脂酰胆碱或其衍生物的脂质纳米物质及其制备方法 - Google Patents

包含溶血磷脂酰胆碱或其衍生物的脂质纳米物质及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105246487A
CN105246487A CN201480013864.5A CN201480013864A CN105246487A CN 105246487 A CN105246487 A CN 105246487A CN 201480013864 A CN201480013864 A CN 201480013864A CN 105246487 A CN105246487 A CN 105246487A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lyso
lipid
phosphatidylcholine lysopc
nanometer material
mentioned
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480013864.5A
Other languages
English (en)
Inventor
J·J·郑
M·H·金
D·J·徐
S·K·具
S·H·孙
Y·S·金
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Arimed Inc
Original Assignee
Arimed Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Arimed Inc filed Critical Arimed Inc
Publication of CN105246487A publication Critical patent/CN105246487A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及含有溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的脂质纳米物质及其制备方法、减少上述化合物的红细胞溶血现象和凝集现象的方法、包含上述脂质纳米物质的药剂学制剂。本发明可有效使用为以溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物为有效成分的败血症、细菌感染疾病等的治疗剂。

Description

包含溶血磷脂酰胆碱或其衍生物的脂质纳米物质及其制备方法
技术领域
本发明涉及含有溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的脂质纳米物质及其制备方法、减少上述化合物的红细胞溶血现象和凝集现象的方法、包含上述脂质纳米物质的药剂学制剂。
背景技术
溶血磷脂酰胆碱(LPC，lysophosphatidylcholine)作为氧化低密度脂蛋白的主要结构成分，通过使包含单核细胞、噬菌细胞及中性白细胞的多种免疫活性细胞活性化，来对败血症产生比较有用的效果。并且，通过向腹膜炎动物模型和盲肠结扎穿刺伤(CLP，CecalLigationandPuncture)动物模型投用溶血磷脂酰胆碱来显著地抑制由腹膜炎引起的死亡率，并通过先天性免疫增强作用来对包括肺炎、骨髓炎、蜂窝组织炎等在内的多种细菌感染疾病治疗具有效果(韩国登录特许第10-0842160号，韩国登录特许第10-0849448号)。并且，溶血磷脂酰胆碱可以用作急性呼吸窘迫综合征及多器官功能障碍综合征的治疗剂(韩国登录特许第10-0842159号)。
然而，溶血磷脂酰胆碱化合物因对水相介质(aqueousphase)的溶解度极低而在上述溶血磷脂酰胆碱化合物溶解于如无菌水、注射用水、去离子水及缓冲溶剂的医药品制备用水相来给药时，即使体内利用率低或溶血磷脂酰胆碱化合物为增溶制剂，也在向体内给药之后从体液及组织中析出等稳定的药剂学制剂的开发受到限制。并且，溶血磷脂酰胆碱化合物诱导红细胞的溶血及凝集(TanakaY.etal.，JBiochem.94(3):833-40(1983))，而在动物实验中，在向皮下给药时，呈现出溶血磷脂酰胆碱自身的显著的局部刺激性(RyborgAK，etal.，ActaDermVenereol.80(4):242-6(2000))，因此需要开发用于克服上述问题的新型的剂型。
在本说明书全文中参照了多个论文及特许文献，并且显示了所引用的论文及特许文献。所引用的论文及特许文献的公开内容的全部作为参照插入于本说明书，并更加明确地说明本发明所属技术领域的水准及本发明的内容。
发明内容
要解决的问题
本发明人员为了解除溶血磷脂酰胆碱所呈现出的低溶解度问题、局部刺激性问题及红细胞溶血和凝集现象问题而进行了研究。结果，将溶血磷脂酰胆碱以脂质纳米物质形态剂型化，并通过动物实验确认上述脂质纳米物质剂型不会引起局部刺激性，并且确认可显著地改善溶血卵磷脂的红细胞溶血及凝集现象，由此完成了本发明。
因此，本发明的目的在于，提供脂质纳米物质，上述脂质纳米物质包含溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物。
本发明的再一目的在于，提供上述脂质纳米物质的制备方法。
本发明的另一目的在于，提供减少溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的毒性的方法。
本发明的还一目的在于，提供减少溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的红细胞溶血现象或凝集现象的方法。
本发明的又一目的在于，提供包含溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的口服或非口服给药用药剂学制剂。
通过发明内容、发明要求保护范围及附图，本发明的其他目的及优点将变得更加明确。
解决问题的手段
根据本发明的一实施方式，本发明提供脂质纳米物质，上述脂质纳米物质包含(a)含有甘油三酯、油及卵磷脂的脂质结构物；以及(b)作为药剂学活性成分的溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物。
本发明人员为了解除溶血磷脂酰胆碱所呈现出的低溶解度问题、局部刺激性问题及红细胞溶血和凝集现象问题而进行了研究。结果，将溶血磷脂酰胆碱以脂质纳米物质形态剂型化，并通过动物实验确认上述脂质纳米物质剂型不会引起局部刺激性，并且确认可显著地改善溶血卵磷脂的红细胞溶血及凝集现象。
在本说明书中所使用的术语“脂质结构物(lipidconstruct)”意味着使用包含甘油三酯、油及卵磷脂的脂质混合物来制备的纳米大小的物质(例如，纳米粒子)，术语“脂质纳米物质(lipidnanomaterial)”意味着一同包含上述脂质结构物和溶血磷脂酰胆碱或其衍生物的纳米大小的物质。只要上述脂质纳米物质为具有纳米大小的物质，其形态及形状就不受特殊限制。
根据本发明的一实例，上述脂质纳米物质为脂质纳米粒子(lipidnanoparticle)。在一个特定例中，上述脂质纳米粒子的直径为1～1000nm，在再一特定例中，上述脂质纳米粒子的直径为1～500nm，在另一特定例中，上述脂质纳米粒子的直径为2～200nm，在还有一特定例中，上述纳米粒子的直径为50～200nm。若上述脂质纳米粒子的大小小于1nm，则药物包封率会降低，若大小大于1000nm，则很难用作注射剂。
根据本发明的一实例，本发明的脂质结构物(或脂质纳米物质)为乳状的纳米粒子。
根据本发明的一实例，在上述脂质结构物的结构成分中，甘油三酯及油为形成脂质结构物(或脂质纳米物质)的结构的脂质成分，卵磷脂为乳化剂(emulsifier)。
根据本发明的一实例，上述甘油三酯可以为中链甘油三酯(MCT，middlechaintriglyceride)。上述中链甘油三酯为甘油(glycerol)的C6-C12脂肪酸酯化合物。可在本发明中使用的中链甘油三酯包含Miglyol812(辛酸/癸酸甘油三酯(Caprylic/CapricTriglyceride))、Miglyol818(辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯(Caprylic/Capric/LinoleicTriglyceride))、Miglyol829(辛酸/癸酸/琥珀甘油三酯(Caprylic/Capric/SuccinicTriglyceride))及它们的组合。
根据本发明的一实例，上述油为植物性油。可在本发明中使用的植物性油包含大豆油、棕榈油、菜籽油、葵花籽油、花生油、棉籽油、棕榈仁油、椰子油、罂粟籽油、红花油、芝麻油、玉米油、橄榄油、芥花油及它们的组合。
根据本发明的一实例，上述卵磷脂包含鸡蛋卵磷脂、大豆油卵磷脂、非转基因(Non-GMO)卵磷脂、油菜籽(rapeseed)卵磷脂、向日葵卵磷脂、溶血卵磷脂(Lysolecithin)及它们的组合。
根据本发明的一实例，上述脂质结构物还可包含：磷脂质，可用于形成上述脂质结构物的结构；离子脂质，可用于防止脂质结构物相互凝集；以及稳定剂，可用于将脂质结构的结构稳定化。
根据一个特定例，可向上述脂质结构物添加的磷脂质为可形成任意的磷脂质或脂质体的磷脂质的组合体。例如，可在本发明中使用包含从鸡蛋、大豆或其他食物源获得的天然磷脂质、半合成磷脂质或合成磷脂质的卵磷脂(HSPC)、脂质链的长度多样的磷脂质及非饱和磷脂质。具体地，可使用选自由二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)、鸡蛋卵磷脂(EggPC)、氢化鸡蛋卵磷脂(HEPC)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)及它们的组合组成的组中的一种以上。
根据一个特定例，可向上述脂质结构物添加的粒子脂质为阴离子脂质或阳离子脂质。上述阴离子脂质的例可以举出豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)、过氧磷脂酰甘油(DLPG)、二棕榈酰磷脂甘油(DPPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)、豆蔻酰磷脂酸(DMPA)、二硬脂酸酯磷脂酸(DSPA)、过氧磷脂酸(DLPA)、二棕榈酰基磷脂酸(DPPA)及它们的组合。并且，作为上述阳离子脂质的例，可以举出二油酰三甲基铵丙烷(DOTAP)、二甲基辛胺(DMOA)、二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)、二烷基二甲基溴化铵(DXDAB)、二烷基三甲基铵丙烷(DXTAP)及它们的组合。
根据一个特定例，可向上述脂质结构物添加的稳定剂为乙二胺四乙酸(EDTA，ethylenediaminetetraacetate)或其盐(例如，钠盐)。
根据本发明的一实例，上述脂质结构物的甘油三酯:油:卵磷脂的重量比可为1:0.5～10:1～15。在一个特定例中，上述重量比为1:0.5～3:2～10，在另一特定例中，上述重量比为1:0.5～2:2～5。
本发明的脂质纳米物质作为药剂学活性成分，包含溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物。众所周知，上述溶血磷脂酰胆碱或衍生物对败血症、细菌感染疾病(例如，腹膜炎、肺炎)、急性呼吸困难综合征及多发性器官衰竭等疾病(疾病)有效。
根据本发明的一实例，上述溶血磷脂酰胆碱可以由以下述化学式1表示。
化学式1：
在上述化学式中，R1为C4-30的烷基或具有一个或一个以上的双键的C4-30的烯基。
根据一个特定例，由上述化学式1表示的溶血磷脂酰胆碱选自由L-a-溶血磷脂酰胆碱、硬脂酰；L-a-溶血磷脂酰胆碱、肉豆蔻酰；L-a-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰；DL-a-溶血磷脂酰胆碱、棕榈酰；以及L-a-溶血磷脂酰胆碱、油酰组成的组中。
根据本发明的一实例，上述溶血磷脂酰胆碱的醚衍生物可以由以下述化学式2表示。
化学式2：
在上述化学式中，R2为C4-30的烷基或具有一个或一个以上双键的C4-30的烯基。
根据一个特定例，由上述化学式2表示的溶血磷脂酰胆碱的类似物选自由L-a-溶血磷脂酰胆碱、γ-O-碱性-1-烯基；L-a-溶血磷脂酰胆碱、γ-O-烷基；DL-Q-溶血磷脂酰胆碱、γ-O-十六基；以及L-Q-溶血磷脂酰胆碱、γ-O-十六基组成的组中。
根据本发明的一实例，上述溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物和脂质结构物的重量比可以为1:1～50。在一个特定例中，上述重量比为1:1～10，在另一特定例中，上述重量比为1:3～7。
根据本发明的一实例，与溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物相比，上述脂质纳米物质具有如下特性：(i)溶解度提高、(ii)毒性减少、(iii)红细胞溶血现象减少和/或(iv)红细胞凝集现象减少。
根据本发明的再一实施方式，本发明提供口服或非口服给药用药剂学制剂，上述制剂包含：(a)上述脂质纳米物质的药剂学有效量；以及(b)药剂学上可允许的载体。
本发明的脂质纳米物质可以以多种口服或非口服给药形态实现剂型化。例如，口服给药用剂型具有片剂、丸剂、硬质/软质胶囊剂、药液、糖浆剂、颗粒剂、酏剂(elixir)等，这些剂型除了上述有效成分之外，可使用一种以上的如通常使用的填充剂、补充剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、结合剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂之类的药剂学上可允许的载体来制备。适当的药剂学上允许的载体或制剂详细记载于Remington'sPharmaceuticalSciencesi(19thed.，1995)。
上述崩解剂可使用琼脂、淀粉、藻酸或其钠盐、无水磷酸氢钙盐等，润滑剂可使用二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐或钙盐、聚乙二醇等，结合剂可使用硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、钠羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、低取代度羟丙基纤维素等。此外，可使用乳糖、葡萄糖、蔗糖、已六醇、山梨醇、纤维素、甘氨酸等作为稀释剂，并根据情况，可一同使用常见的沸腾混合物、吸收剂、着色剂、调味剂、甜味剂等。
本发明的药剂学制剂可进行非口服给药，非口服给药包括注入皮下注射剂、静脉注射剂、肌内注射剂或胸腔内注射剂的方法，或者通过经皮吸收剂来进行经皮给药的方法。此时，为了以注射剂进行制剂化，将溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物与稳定剂和缓冲剂一同混合于水中，来制备悬浮液，并将上述悬浮液制备成安瓿或小瓶的单位给药型。并且，为了以经皮吸收剂进行制剂化，可储存于由药物保护层、药物储存层、释放速度调节膜及粘结剂等构成的贴片型药物储存层，来进行制剂化。
上述药剂学制剂可以含有被灭菌或防腐剂、稳定剂或用于调节渗透压的盐、缓冲剂等的辅助剂及其他治疗上有用的物质，并可以根据通常的混合、颗粒话或涂敷方法进行制剂化。在必要的情况下，本发明的药剂学制剂可以与其他药剂，例如，其他白血病治疗剂一同给药。
上述药剂学制剂可包含水相的溶剂(水)。
在将本发明的药剂学制剂以单位容量形态实现剂型化的情况下，可含有约1.0～1500的单位容量的溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物作为有效成分。适当的给药量可根据制剂化方法、给药时间、患者的年龄、体重、性别、病(伤口)状、饮食、给药时间、给药路径、排泄速度及反应感应性等要素来以不同的方式进行处方。根据给药的频率和强度，成人治疗所需要的给药量一般一天为约1～500mg范围。优选地，当向成人的肌肉内或静脉内给药时，可分为一次性给药量，并且只要一天通常为约5～300mg的总的给药量即可充分，但一部分患者却需要更高的每日给药量。
并且，本发明的药剂学制剂可包含乙二胺四乙酸、异抗坏血酸、甲苯二丁基羟基、丁基羟基茴香醚、没食子酸丙酯、抗坏血酸、α-生育酚、β-生育酚、λ-生育酚及δ-生育酚等通常所使用的抗酸化剂。进而，本发明的药剂学制剂可包含蔗糖、甘露等通常所使用的张力调节剂(tonicitymodifier)。
根据本发明的另一实施方式，本发明提供含有溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的脂质纳米物质的制备方法，包括：步骤(a)，将溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物与水相溶剂、甘油三酯、油及卵磷脂相混合来得到脂质混合物溶液；步骤(b)，对步骤(a)的脂质混合物溶液实施均质化；步骤(c)，将在步骤(b)中实现均质化的脂质混合物溶液的pH调整为3～7；以及步骤(d)，对在步骤(c)中调整完pH的脂质混合物溶液实施乳化，来形成纳米大小的脂质纳米物质。
为了避免本说明书的过度的复杂性，将省略本发明的脂质纳米物质的制备方法和上述所述的脂质纳米物质之间的共同内容。
在本发明的步骤(a)中，向水相溶剂添加包含甘油三酯、油及卵磷脂的脂质混合物和溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物，从而得到脂质混合物溶液。
根据本发明的一实例，上述溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物:甘油三酯:油:卵磷脂的重量比可为1:0.5～10:0.5～10:1～15。在一个特定例中，上述重量比为1:0.5～3:0.5～3:2～10，在另一个特定例中，上述重量比为1:0.5～2:0.5～2:2～5。
根据本发明的一实例，上述脂质混合物溶液中的甘油三酯、油、卵磷脂及溶血磷脂酰胆碱(或其醚衍生物)的浓度可为1～100mg/ml。
根据本发明的一实例，在步骤(a)中可添加抗酸化剂或张力调节剂来制备脂质混合物溶液。
在本发明的步骤(b)中，通过通常的均质化方法来对脂质混合物溶液实施均质化。
根据本发明的一实例，上述均质化可使用均质器来以2000～10000rpm(例如，3000～7000rpm)实现均质化。均质化时间不受特殊限制，可进行2～4小时的均质化，并且可重复两次以上上述均质化步骤。
在本发明的步骤(c)中，向均质化的脂质混合物溶液添加酸或碱基，来调节溶液的pH成为3～7。以如上所述的方式调节pH的情况下，有利于脂质纳米物质的药剂学的利用及稳定性。
根据本发明的一实例，在步骤(c)中，可将脂质混合物溶液的pH调整为4～6。
在本发明中，可对调整完pH的脂质混合物溶液追加实施均质化。
在本发明的步骤(d)中，对调整完pH的脂质混合物溶液实施乳化，来形成纳米大小的脂质纳米物质。可使用微流控系统或封装器来实施上述乳化步骤。
根据本发明的一实例，最终制成的脂质纳米物质为半透明的乳液。
根据本发明的一实例，可在步骤(d)中根据需要利用细孔(pore)大小为0.1～0.5μm的膜来追加执行过滤灭菌。在上述膜的细孔大小小于0.1μm的情况下，一部分脂质纳米物质无法通过，在细孔大小大于0.5μm的情况下，可含有不适合于注射剂大小的脂质纳米物质。
根据本发明的还有一实施方式，本发明提供包括上述步骤(a)～步骤(d)的减少溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物毒性的方法。
根据本发明的又一实施方式，本发明提供包括上述步骤(a)～步骤(d)的减少溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的红细胞溶血现象或红细胞凝集现象的方法。
根据本发明的又一实施方式，本发明提供提供包括上述步骤(a)～步骤(d)的提高溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物溶解度的方法。
如在下述实施例中确认，本发明的脂质纳米物质具有改善溶血磷脂酰胆碱(或其醚衍生物)所呈现出的毒性问题、红细胞溶血问题及红细胞凝集问题的效果。因此，通过上述步骤(a)～步骤(d)，将所示化合物剂型化为脂质纳米物质，由此可提高溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的安全性，由此可以进一步促进医学上的利用。
发明的效果
归纳本发明的特征及优点如下。
(i)本发明涉及含有溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的脂质纳米物质及其制备方法、用途。
(ii)与溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物相比，本发明的脂质纳米物质具有显著改善溶解度、毒性、红细胞溶血及凝集现象的特性。
(iii)因此，本发明可有效地使用为以溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物为有效成分的白血病、细菌感染疾病等的治疗剂。
附图说明
图1示出在实施例1中制备的脂质纳米物质的粒子大小。
图2为用于计算溶血磷脂酰胆碱的浓度的标准品称量曲线。
图3为示出溶血磷脂酰胆碱的局部刺激性(毒性)的小鼠皮肤照片。
图4a及图4b为示出溶血磷脂酰胆碱-F或溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分给药的局部刺激性(毒性)的小鼠照片。
图5a及图5b表示示出根据溶血磷脂酰胆碱-F或溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分(API)给药的局部刺激性(毒性)的组织病理学结果。
EP：上皮，ED：表皮，DM：真皮，HL：毛囊，CM：皮肤躯干肌(cutaneoustruncimuscle)，比例尺：160μm
图6a及6b示出溶血磷脂酰胆碱生理盐水悬浮液(溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分)或溶血磷脂酰胆碱脂质纳米物质制剂(溶血磷脂酰胆碱-F)对红细胞溶血现象的影响。
组合：1＝非处理对照组，2＝盐水处理阴性对照组，3＝蒸馏水处理阳性对照组，4＝溶血磷脂酰胆碱-IV剂型库存，5＝溶血磷脂酰胆碱-IV剂型2倍稀释，6＝溶血磷脂酰胆碱-IV剂型4倍稀释，7＝溶血磷脂酰胆碱-IV剂型8倍稀释，8＝溶血磷脂酰胆碱-IV剂型16倍稀释，9＝溶血磷脂酰胆碱-IV剂型32倍稀释，10＝溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分盐水悬浮液库存，11＝溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分盐水悬浮液2倍稀释，12＝溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分盐水悬浮液4倍稀释，13＝溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分盐水悬浮液8倍稀释，14＝溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分盐水悬浮液16倍稀释，15＝溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分盐水悬浮液32倍稀释。
a＝与基于MW测试的非处理对照组相比较为p＜0.01，b＝与基于MW测试的非处理阴性对照组相比较为p＜0.01，c＝与基于MW测试的阳性对照组相比较为p＜0.01，d＝与基于MW测试的言行对照组相比较为p＜0.05。
图7a及图7b示出溶血磷脂酰胆碱生理盐水悬浮液(溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分)或溶血磷脂酰胆碱脂质纳米物质制剂(溶血磷脂酰胆碱-F)对红细胞凝集现象的影响。
组合：1＝非处理对照组，2＝盐水处理阴性对照组，3＝蒸馏水处理阳性对照组，4＝溶血磷脂酰胆碱-IV剂型库存，5＝溶血磷脂酰胆碱-IV剂型2倍稀释，6＝溶血磷脂酰胆碱-IV剂型4倍稀释，7＝溶血磷脂酰胆碱-IV剂型8倍稀释，8＝溶血磷脂酰胆碱-IV剂型16倍稀释，9＝溶血磷脂酰胆碱-IV剂型32倍稀释，10＝溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分盐水悬浮液库存，11＝溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分盐水悬浮液2倍稀释，12＝溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分盐水悬浮液4倍稀释，13＝溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分盐水悬浮液8倍稀释，14＝溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分盐水悬浮液16倍稀释，15＝溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分盐水悬浮液32倍稀释。
a＝与基于MW测试的非处理对照组相比较为p＜0.01，b＝与基于MW测试的非处理阴性对照组相比较为p＜0.01，c＝与基于MW测试的阳性对照组相比较为p＜0.01，d＝与基于MW测试的言行对照组相比较为p＜0.05。
具体实施方式
以下，通过实施例来对本发明进行更加详细的说明。这些实施例仅用于更加具体地说明本发明，根据本发明的要旨，本发明的范围并不局限于这些实施例，这对于本发明所属技术领域的普通技术人员而言是显而易见的。
实施例
实施例1.制备包含溶血磷脂酰胆碱的脂质纳米物质
向5.00g的溶血磷脂酰胆碱(溶血磷脂酰胆碱18:0，NOF)、15.00g的鸡蛋卵磷脂(类脂E-80)、5.00g的大豆油、50.00g的蔗糖、27.5mg的EDTA2Na2H2O及5.00g的中链甘油三酯(Miglyol812)投入纯化水来制成500g的总重量。对一边维持20～25℃的温度，一边利用均衡器(L5M-A，西尔弗顿(Silverson)公司)来在5000rpm中混合三小时的溶液实施均质化。使用0.1N的氢氧化钠溶液或0.1N的盐酸溶液来将执行两次上述步骤来实现均质化的溶液的pH调整成5.5。调整pH后，继续进行30分钟的均质化，并重新将上述溶液的pH调整为5.5。在10℃以下的温度中冷藏保管调整完pH的溶液。反复进行8次上述步骤，来制备8000g的pH为5.5的溶液。
利用微流控技术(M-110EH-3，MFICCorp.)，以25000psi的压力对包含上述溶血磷脂酰胆碱化合物的脂质混合物溶液实施均质化并实施乳化。反复进行5次这种均质化步骤之后，用0.2μm膜过滤上述溶液来制备包含溶血磷脂酰胆碱化合物的液体状态的脂质纳米粒子。
实施例2.测定包含溶血磷脂酰胆碱的脂质纳米物质的大小
利用粒子分析器(ELS-Z2，大冢)来测定实施例1的脂质纳米粒子的大小，并将其结果呈现于表1及图1中。
分散方法 粒子大小(nm)
实施例1 向脂质混合物溶液添加水来进行分散 87.2
实施例3.计算溶血磷脂酰胆碱的浓度
可将使用18:0溶血磷脂酰胆碱标准溶液，以蒸发光散射检测器(ELSD)定量高效液相色谱(HPLC)条件来分析的溶血磷脂酰胆碱化合物的面积比与图1所示的标准曲线的面积比相比较，来计算出在实施例1中制备的含有脂质纳米粒子的制剂内的溶血磷脂酰胆碱化合物的浓度。
实施例4.评价包含溶血磷脂酰胆碱的脂质纳米物质的稳定性
对在实施例1中制备的脂质纳米粒子进行冷冻、冷藏、室温及加温，并在进行保管的期间内评价稳定性。评价结果如表2所示。
表2
如表2所示，液相的脂质纳米粒子即使在进行冷冻、冷藏、室温及加温保管(30℃)一个月之后，也表现出维持其形状、纯度、粒子大小及pH的稳定性。
实施例5.向包含溶血磷脂酰胆碱的脂质纳米物质制剂的小鼠皮下给药局部刺激性实验
5-1.实验方法
为了评价包含在实施例1中制备的溶血磷脂酰胆碱的脂质纳米粒子制剂(溶血磷脂酰胆碱-F；18:0溶血磷脂酰胆碱浓度：10mg/ml)的局部刺激性，以20ml/kg、10ml/kg及50ml/kg(18:0溶血磷脂酰胆碱200、100及50mg/kg)的容量向剃毛的小鼠的背部皮肤单次进行皮下给药，并依据韩国食品药品管理局告示第2009-116“医药品等的毒性试验基准”[2009]，分别与作为相同浓度的溶血磷脂酰胆碱原料(溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分)10mg/ml的生理盐水悬浮液皮下给药组比较14天内的死亡率、体重变化、临床症状及给药部位周围皮肤的肉眼及组织病理学变化。在本实验中，使用生理盐水作为阴性对照物质，作为最高给药量的200mg/kg以啮齿目最大允许给药用量20ml/kg(Flecknell，1996；KFDAGuidelines，Notification2009-116，2009；OECDGuidelines，#423，2001)为基准来设定，并在中间及低容量给药组中分别设定为10mg/kg及5mg/kg。
实验动物为雄性ICR小鼠，将到手时6周龄(体重30～32g)的小鼠驯化28日后，使用10周龄(体重36.4～49.0g)的小鼠，并以如下方式分组来进行实验。
表3
以5只小鼠的平均±标准偏差来表现所有数据。执行用于服用量不同的组的多重比较检查。方差齐性(Variancehomogeneity)使用Levene测试(LeveneA，ClinOtalary，1981；6：145-51)来进行调查。在Levene测试结果为从方差齐性导出显著性偏差的情况下，为了决定组比较的组对是否明显不同，借助单因素方差分析测试(onewayANOVAtest)后的雪费事后检定(Scheffetest)分析获得的数据。并且，在Levene测试中观察到从方差齐性导出的显著性偏差的情况下，执行非参数比较(non-parametriccomparison)测试及克-瓦氏H检验(Kruskal-WallisHtest)。在克-瓦氏H检验中观察到显著性差异的情况下，为了决定表现出明显不同差异的特定组对而执行曼-怀氏等级和检验(Mann-WhitneyU-WilcoxonRankSumWtest)。使用SPSS(Release14.OK，SPSSInc.，USA；Ludbrook，ClinExpPharmacolPhysiol，1997；24：294-6)来执行统计学分析。以统计学显著性考虑p＜0.05。
5-2.试验结果
死亡率
在14天的观察期间内未发生与溶血磷脂酰胆碱-F给药相关的死亡率。
临床症状
在阴性介质对照组及所有3容量的溶血磷脂酰胆碱-F给药组中未观察到其他异常症状。然而从给药终止48小时之后开始，在200mg/kg、100mg/kg及50mg/kg的溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分给药组中出现轻微[1+]或中等度[2+]的给药部位周围皮肤溃疡所见，并在200mg/kg、100mg/kg及50mg/kg的溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分给药组中，从给药后3天开始分别确认五例(5/5；100％)、三例(3/5；60％)及三例(3/5；60％)多种[1-3+]程度的给药部位周围皮肤溃疡所见(表4及图3)。
表4
肉眼剖检所见
在阴性介质对照组及所有3容量的溶血磷脂酰胆碱-F给药组中，在给药部位周围中未确认有意义的肉眼剖检所见，相反，在溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分200mg/kg、100mg/kg及50mg/kg给药组中，分别确认五例(5/5；100％)、三例(3/5；60％)及三例(3/5；60％)(表5及图4)的多种[1-3+]程度的给药部位周围皮肤溃疡所见。
表5
a)给药部位周围皮肤
b)gUL＝总皮肤溃疡性病变－整个皮肤的局部皮肤脱落、在给药部位周围形成痂(图4)
程度＝1+轻微；2+中间；3+严重
组织病理学所见
在阴性介质对照组及所有3容量的溶血磷脂酰胆碱-F给药组中，在给药部位周围皮肤中未确认有意义的组织病理学变化。然而在200mg/kg、100mg/kg及50mg/kg的溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分的给组中，分别确认五例(5/5；100％)、三例(3/5；60％)及三例(3/5；60％)的多种[1-3+]程度的局部皮肤脱落、上皮增生、真皮结合组织的实现粗糙(coarse)化、炎症细胞浸润及皮肤躯干肌溶解所见等典型皮肤溃疡所见(表6及图5)。
表6
a)给药部位周围皮肤
b)hUL＝组织病理学皮肤溃疡性病变－局部皮肤脱落、上皮增生、真皮结合组织的粗糙化、炎症细胞浸润、皮肤躯干肌的溶解所见(图5)
程度＝1+轻微；2+中间；3+严重
结论
在向实验物质的皮肤给药后观察到的给药部位周围的肉眼及组织病理学变化对皮下给药物质的局部刺激性提供既迅速又可靠的证据，并且通过上述证据来评价多种物质的局部刺激性(GunzelVP，etal.，ArzneimitteJforschung.26:1476-9(1976)；LimbergerandLenz，DtschStomatol.41'-407-10(1991)：Reu1ingetal.，DtschZahnarztlZ，46:694-81991(1991))。本实验的结果为，溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分的单次皮下给药诱发显著的给药部位周围的皮肤溃疡，但在溶血磷脂酰胆碱-F给药组中与阴性介质对照组相比较，未确认其他给药部位周围皮肤的异常所见。
这种结果表示溶血磷脂酰胆碱所呈现的局部刺激性通过本发明的脂质纳米粒子得到显著改善。
实施例6.评价包含溶血磷脂酰胆碱的脂质纳米粒子制剂的溶血及红细胞凝集
6-1.实验方法
为了评价在实施例1中制备的包含溶血磷脂酰胆碱的脂质纳米粒子(溶血磷脂酰胆碱-F；18:0溶血磷脂酰胆碱浓度：10mg/ml)的溶血及红细胞凝集程度，向1ml的肝磷脂处理大鼠(SDrat)全血中添加200ml的生理盐水、灭菌蒸馏水、6浓度(原液、2倍、4倍、8倍、16倍及32倍稀释)的溶血磷脂酰胆碱-F，或未被制剂化的10mg/mg的溶血磷脂酰胆碱(溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分)生理盐水悬浮液之后，以37℃的温度在震荡培养箱(shakingincubator)中以100rpm的转速培养3小时。利用生理盐水对所制备的溶血磷脂酰胆碱-F进行排水稀释，来准备6浓度，并向生理盐水悬浮溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分，来准备10mg/ml浓度之后，也用生理盐水进行排水稀释，从而包含原液来准备6浓度。反复实施5次实验，并且尽可能将从相同动物中抽取的血液使用于相同实验中。以半量化(semiquantitative)评价在震荡培养箱中以100rpm培养之后形成的红细胞凝集素，并以12500rpm离心分离10分钟之后在上清液中测定570nm的吸光度来分别评价溶血性。根据下述数学式1来计算红细胞的溶血，并在溶血指数为5％以上的情况下，判断溶血反应为良性。
数学式1：
溶血指数(％)＝OD样品-OD阴性/(OD阳性-OD阴性)×100
阴性＝盐水，阳性＝蒸馏水
红细胞凝集素的半量化评价基准如下。
半量化红细胞凝集分数(最大＝3)
0＝非凝集；1＝稍微凝集；2＝中间程度凝集；3＝严重凝集
以5次独立实验的平均±标准偏差来表达OD值及半量化红细胞凝集分数。执行用于服用量不同的组的多重比较检查。方差齐性使用Levene测试(LeveneA,ClinOtalary，1981；6:145-51)来进行调查。在Levene测试结果为从方差齐性导出非显著性偏差的情况下，为了决定组比较的组对是否明显不同，借助单因素方差分析测试后的最小显著差(LSD，least-significantdifferences)多方比较测试(multi-comparisontest)来进行分析。并且，在Levene测试中观察从方差齐性导出的显著性偏差的情况下，执行非参数比较测试及克-瓦氏H检验。在克-瓦氏H检验测试中观察到显著性差异的情况下，为了决定表现出明显不同差异的特定组对而执行曼-怀氏等级和检验。使用SPSS(Release14.OK，SPSSInc.，USA；Ludbrook，ClinExpPharmacolPhysiol，1997；24：294-6)来执行统计学分析。以统计学显著性考虑p＜0.05。
6-2.实验结果
溶血指数变化
在溶血磷脂酰胆碱-F的4倍、8倍、16倍及32倍稀释液、溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分生理盐水悬浮液的16倍及32倍稀释液处理组中，与阳性对照组灭菌整流处理组相比分别呈现出吸光度显著(p＜0.01)减少。因此，在溶血磷脂酰胆碱-F的原液、2倍、4倍、8倍、16倍及32倍稀释处理组的溶血指数(％)分别计算为144.28±18.82、110.66±11.23、53.70±6.57、11.60±6.92、8.65±2.38及-1.54±3.16％，而在溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分生理盐水悬浮液的原液、2倍、4倍、8倍、16倍及32倍稀释处理组中的指数分别计算为157.68±10.44、148.65±15.01、129.70±7.23、117.67±5.97、78.74±3.30及26.86±6.40％(图6)。
吸光度的增加意味着红细胞溶血的血色素的血浆内露出(KangC，etal.，CompBiochemPhysiolCToxicolPharmacol.150:85-90(2009)；ZaporowskaH，etal.，FoliaHistocheCytobioi.34:99-100(1996))。本实验的结果为，在溶血磷脂酰胆碱-F的32倍稀释液处理组中呈现出显著的OD值的增加，并且溶血指数低于5％，而在溶血磷脂酰胆碱-F的4倍稀释液处理组中，与灭菌蒸馏水阳性对照组相比显示出小的溶血效果，因此，可确认溶血磷脂酰胆碱所显示的溶血效果通过本发明的脂质纳米粒子制剂来显著地减少。相反，在溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分生理盐水悬浮液处理组中确认显著的OD值的增加，在包含作为处理最低浓度的32倍稀释液处理组的所有浓度的处理组中呈现出5％以上的溶血指数。在溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分生理盐水悬浮液的原液、2倍、4倍、8倍稀释液处理组中，与灭菌蒸馏水阳性对照组相比确认出显著的OD值的增加。
这种结果表示通过本发明的脂质纳米物质制剂，溶血磷脂酰胆碱所显示的溶血反应得到显著改善。
评价红细胞凝集性
与非处理及盐水阴性对照组相比，在溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分生理盐水悬浮液的原液、2倍及32倍处理组中确认红细胞凝集分数显著(p＜0.01或p＜0.05)增加，但在包含作为最低处理浓度的32倍稀释液的所有浓度的溶血磷脂酰胆碱-活性药物成分生理盐水悬浮液处理组中，观察到红细胞凝集分数的显著增加。然而在本发明的溶血磷脂酰胆碱-F处理组中，与灭菌蒸馏水阳性对照组相比，显著低的红细胞凝集在所有处理组中得到认证，并与非处理及阴性对照组相比，未确认红细胞凝集分数的显著增加(图7)。
红细胞凝集的增加诱发血流障碍及多种血管刺激性，因此与潜在性毒性挂钩(MichelandSeipp，Arzneimittelforschung.40：817-22(1990)；Prasanthi，etal.，ToxicolInVitro.19:449-56(2005))。本实验结果为，直到作为最低处理浓度的32倍稀释液为止，溶血磷脂酰胆碱也显示出红细胞凝集分数的显著增加，但本发明的脂质纳米粒子制剂在包含原液的所有处理组中未被确认有意义的红细胞凝集分数的增加。
这种结果意味着可借助本发明的脂质纳米粒子制剂来解除溶血磷脂酰胆碱所显示的红细胞凝集。
以上，详细记述了本发明的特定部分，但这些具体技术对于本发明所属技术领域的普通技术人员而言只是优选实施例，本发明的范围并不局限于此。因此，本发明的实际范围可通过所附的发明要求保护范围和其等同技术方案来定义。

Claims (12)

1.一种脂质纳米物质，其特征在于，包含：
(a)含有甘油三酯、油及卵磷脂的脂质结构物；以及
(b)作为药剂学活性成分的溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物。
2.根据权利要求1所述的脂质纳米物质，其特征在于，上述溶血磷脂酰胆碱由以下述化学式1表示，上述醚衍生物由以下述化学式2表示，
在上述化学式中，R1为C4-30的烷基或具有一个或一个以上的双键的C4-30的烯基，
在上述化学式中，R2为C4-30的烷基或具有一个或一个以上双键的C4-30的烯基。
3.根据权利要求1所述的脂质纳米物质，其特征在于，上述甘油三酯为中链甘油三酯。
4.根据权利要求1所述的脂质纳米物质，其特征在于，上述甘油三酯:油:卵磷脂的重量比为1:0.5～3:2～10。
5.根据权利要求1所述的脂质纳米结构，其特征在于，上述溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物和脂质结构物的重量比为1:1～50。
6.根据权利要求1所述的脂质纳米物质，其特征在于，上述脂质纳米物质为大小为1～1000nm的纳米粒子。
7.根据权利要求1所述的脂质纳米物质，其特征在于，与溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物相比，上述脂质纳米物质的(i)溶解度提高、(ii)毒性减少、(iii)红细胞溶血现象减少或(iv)红细胞凝集现象减少。
8.一种包含溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的脂质纳米物质的制备方法，其特征在于，包括：
步骤(a)，将溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物与水相溶剂、甘油三酯、油及软卵磷脂相混合来得到脂质混合物溶液；
步骤(b)，对步骤(a)的脂质混合物溶液实施均质化；
步骤(c)，将在步骤(b)中实现均质化的脂质混合物溶液的pH调整为3～7；以及
步骤(d)，对在步骤(c)中调整完pH的脂质混合物溶液实施乳化，来形成纳米大小的脂质纳米物质。
9.根据权利要求8所述的包含溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的脂质纳米物质的制备方法，其特征在于，在上述步骤(a)中，向均质器投入脂质混合物溶液，来以2000～10000rpm实现均质化。
10.一种减少溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的毒性的方法，其特征在于，包括：
步骤(a)，将溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物与水相溶剂、甘油三酯、油及卵磷脂相混合来得到脂质混合物溶液；
步骤(b)，对步骤(a)的脂质混合物溶液实施均质化；
步骤(c)，将在步骤(b)中实现均质化的脂质混合物溶液的pH调整为3～7；以及
步骤(d)，对在步骤(c)中调整完pH的脂质混合物溶液实施乳化，来形成纳米大小的脂质纳米物质。
11.一种减少溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物的红细胞溶血现象或红细胞凝集现象的方法，其特征在于，包括：
步骤(a)，将溶血磷脂酰胆碱或其醚衍生物与水相溶剂、甘油三酯、油及卵磷脂相混合来得到脂质混合物溶液；
步骤(b)，对步骤(a)的脂质混合物溶液实施均质化；
步骤(c)，将在步骤(b)中实现均质化的脂质混合物溶液的pH调整为3～7；以及
步骤(d)，对在步骤(c)中调整完pH的脂质混合物溶液实施乳化，来形成纳米大小的脂质纳米物质。
12.一种口服或非口服给药用药剂学制剂，其特征在于，包含：
(a)权利要求1至7中任一项所述的脂质纳米物质的药剂学有效量；以及
(b)药剂学上能够允许的载体。
CN201480013864.5A 2013-03-12 2014-03-11 包含溶血磷脂酰胆碱或其衍生物的脂质纳米物质及其制备方法 Pending CN105246487A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2013-0026030 2013-03-12
KR1020130026030A KR101951933B1 (ko) 2013-03-12 2013-03-12 라이소포스파티딜콜린 또는 이의 유도체를 포함하는 지질나노물질 및 이의 제조방법
PCT/KR2014/002004 WO2014142517A1 (ko) 2013-03-12 2014-03-11 라이소포스파티딜콜린 또는 이의 유도체를 포함하는 지질나노물질 및 이의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105246487A true CN105246487A (zh) 2016-01-13

Family

ID=51537084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480013864.5A Pending CN105246487A (zh) 2013-03-12 2014-03-11 包含溶血磷脂酰胆碱或其衍生物的脂质纳米物质及其制备方法

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10265333B2 (zh)
EP (1) EP2974715B1 (zh)
JP (1) JP6259474B2 (zh)
KR (1) KR101951933B1 (zh)
CN (1) CN105246487A (zh)
ES (1) ES2690393T3 (zh)
WO (1) WO2014142517A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102251078B1 (ko) * 2014-10-28 2021-05-12 (주) 에이치엔에이파마켐 리조포스파티딜콜린과 클로린 e6의 결합체를 함유하는 여드름 치료용 리포좀 조성물
US11016085B2 (en) * 2016-04-25 2021-05-25 The Johns Hopkins University ZNT8 assays for drug development and pharmaceutical compositions
US20210137838A1 (en) * 2017-03-13 2021-05-13 Sdg, Inc. Lipid-based nanoparticles with enhanced stability
US11077173B2 (en) 2017-03-13 2021-08-03 Sdg, Inc. Lipid-based nanoparticles and methods using same
CN111316099A (zh) 2017-07-12 2020-06-19 约翰霍普金斯大学 用于1型糖尿病诊断的基于脂蛋白体的znt8自身抗原
KR20210114409A (ko) * 2018-12-11 2021-09-23 디스럽션 랩스 인코퍼레이티드 치료제 전달용 조성물과 이의 이용 및 제조 방법
KR20220049506A (ko) 2019-06-20 2022-04-21 에이커 바이오마린 앤탁틱 에이에스 Lpc-dha, lpc-epa와 같은 비경구 리소포스파티딜콜린 제형 및 요법에서의 이들의 용도
NL2023407B1 (en) 2019-06-28 2021-02-01 Aker Biomarine Antarctic As Parenteral lysophosphatidylcholine formulations
KR102189490B1 (ko) 2020-04-22 2020-12-11 주식회사 아리바이오 라이소포스파티딜콜린(lysophosphatidylcholine, LPC) 또는 그의 에테르 유도체-함유 지질나노물질의 바이러스 감염 질환 치료용 조성물
IL307508A (en) * 2021-04-12 2023-12-01 Corner Therapeutics Inc Mammalian dendritic cell hyperactivators
TW202345909A (zh) * 2022-02-07 2023-12-01 美商科納療法股份有限公司 免疫原性mRNA遞送載體
WO2023150758A1 (en) * 2022-02-07 2023-08-10 Corner Therapeutics, Inc. Hyperactivating lipid nanoparticles

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2046092A (en) * 1979-03-05 1980-11-12 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid
CN1703504A (zh) * 2002-03-11 2005-11-30 比奥麦利尤股份有限公司 使用L－α－溶血磷脂酰胆碱获得单核细胞体外分化成成熟树突细胞
CN101094646A (zh) * 2004-09-28 2007-12-26 陈献 用于输送紫杉烷及其它不溶性药物的低油乳剂组合物

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS57145810A (en) * 1982-02-01 1982-09-09 Toyama Chem Co Ltd Immunological activator containing lysophospholipid and preparation thereof
EP0628256B1 (fr) * 1993-06-11 1997-08-13 Societe Des Produits Nestle S.A. Composition permettant de stabiliser thermiquement les protéines et produit ainsi obtenu
FR2836829B1 (fr) * 2002-03-11 2005-11-25 Bio Merieux Utilisation de l-alpha-lysophosphatidylcholine pour obtenir la differenciation de monocytes en cellules dendritiques matures in vitro
KR100842160B1 (ko) 2002-10-21 2008-06-27 주식회사 바이오시너젠 라이소포스파티딜콜린 또는 그 유사체를 포함하는 패혈증예방 및 치료용 조성물
CN1646138B (zh) * 2002-03-25 2010-05-26 碧欧塞根公司 对g2a受体特异性的激动剂配体的制药用途
KR100849448B1 (ko) 2002-08-22 2008-07-30 주식회사 바이오시너젠 라이소포스파티딜콜린 또는 그 유사체를 포함하는 선천성면역 증강 조성물
KR100842159B1 (ko) 2002-03-25 2008-06-27 주식회사 바이오시너젠 라이소포스파티딜콜린 또는 그 유사체를 포함하는 급성호흡곤란 증후군 및 다발성 장기부전의 예방 및 치료용조성물
JP5140577B2 (ja) * 2005-03-31 2013-02-06 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤
BRPI0710814A2 (pt) * 2006-04-20 2011-08-16 Amgen Inc formulações de emulsão estável
US20080145411A1 (en) 2006-10-06 2008-06-19 Kaneka Corporation Composition of high absorbability for oral administration comprising oxidized coenzyme q10
CN103462892A (zh) * 2007-11-28 2013-12-25 联邦科学和工业研究组织 纳米乳剂
US20090281065A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Kemin Industries, Inc. Use of Lysophospholipids to Treat Inflammation
WO2011153513A2 (en) * 2010-06-03 2011-12-08 Latitude Pharma Nanoemulsion composition containing vitamin k
KR101315483B1 (ko) * 2011-06-23 2013-10-07 주식회사 아리바이오 항생제 및 라이소포스파티딜콜린을 포함하는 면역 증강 또는 세균성 감염 질환 치료용 조성물

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2046092A (en) * 1979-03-05 1980-11-12 Toyama Chemical Co Ltd Pharmaceutical composition containing a lysophospholid and a phospholipid
CN1703504A (zh) * 2002-03-11 2005-11-30 比奥麦利尤股份有限公司 使用L－α－溶血磷脂酰胆碱获得单核细胞体外分化成成熟树突细胞
CN101094646A (zh) * 2004-09-28 2007-12-26 陈献 用于输送紫杉烷及其它不溶性药物的低油乳剂组合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
蔡伟惠等: "丙泊酚纳米注射液中溶血磷脂的含量测定及溶血性评价", 《中国药学杂志》 *
蔡伟惠等: "微乳型丙泊酚纳米注射液的制备与评价", 《中国新药杂志》 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2690393T3 (es) 2018-11-20
KR101951933B1 (ko) 2019-02-25
US20160022711A1 (en) 2016-01-28
EP2974715A1 (en) 2016-01-20
EP2974715A4 (en) 2016-03-16
JP6259474B2 (ja) 2018-01-10
JP2016518313A (ja) 2016-06-23
KR20140112622A (ko) 2014-09-24
US10265333B2 (en) 2019-04-23
EP2974715B1 (en) 2018-08-01
WO2014142517A1 (ko) 2014-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105246487A (zh) 包含溶血磷脂酰胆碱或其衍生物的脂质纳米物质及其制备方法
Santos Giuberti et al. Study of the pilot production process of long-circulating and pH-sensitive liposomes containing cisplatin
US20180042845A1 (en) Preparations of cannabis emulsions and methods thereof
ES2292233T3 (es) Composicion de propofol que contiene sulfito.
Matsuki et al. Oxygen supersaturated fluid using fine micro/nanobubbles
RU2678433C2 (ru) Депо-составы гидрофобного активного ингредиента и способы их получения
JP2003535884A (ja) プロポフォールの改善された注射可能な分散物
AU2017350499B2 (en) Liposomal formulation for use in the treatment of cancer
CN107970208B (zh) 一种丁苯酞注射液及其制备方法
JP2024045290A (ja) ベンダムスチンの製剤
SK124797A3 (en) Oil in water emulsions containing propofol and edetate
CN102448441B (zh) 一种含有pH值调节剂的紫杉烷类药物溶液及其制备方法
CN105338973A (zh) 使用辅酶q10联合疗法治疗癌症
CA3022054A1 (en) Intravenous formulations of coenzyme q10 (coq10) and methods of use thereof
CN104940939B (zh) 大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用
CN102048688B (zh) 以胆固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳
KR20130112615A (ko) 포스파티딜콜린 함유 주사용 조성물 및 이의 제조방법
US11304900B1 (en) Transparent colloidal vitamin supplement blend
CN110464709A (zh) 用于治疗中风的神经保护性脂质体组合物和方法
CN103736096A (zh) 一种含紫杉醇的组合物及其制备方法
KR20130062282A (ko) 진정 수면제의 주사가능한 에멀젼
RU2504347C1 (ru) Инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики заболеваний печени у животных
CN103859395A (zh) 一种高吸收率的辅酶q10的自乳化释药体系及其制备方法及应用
US20030082229A1 (en) Parenteral chlorambucil for treatment of malignant and autoimmune disease and methods of use
CN103040751B (zh) 一种细辛脑脂质体注射剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160113