CN105194563B - 一种用于前列腺疾病的组合药剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于前列腺疾病的组合药剂按质量百分数计，包括以下原料：淫羊藿11%~15%，人参1%~3%，莪术10%~15%，王不留行10%~15%，山慈菇8%~10%，柴胡8%~10%，旋覆花8%~10%，绵萆薢10%~15%，黄柏8%~10%，菝葜10%~15%。该组合药剂制法为人参粉碎；莪术取饮片提取挥发油以β‑环糊精包和，水煎液滤过滤液另器收集，淫羊藿等余药分别煎煮后，合并煎液及莪术滤液，浓缩得到一定密度的清膏，喷雾干燥；加入人参细粉，莪术挥发油β‑环糊精包和物等制得用于前列腺疾病的组合药剂。本发明的组合药剂服用剂量小，方便携带，服用吸收效果好，无毒副作用。

Description

一种用于前列腺疾病的组合药剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药及中药制备领域，涉及一种用于前列腺疾病的组合药剂及其制备方法。

背景技术

由于科技的进步，生产方式的改变，导致人们的工作、生活方式发生了重大变革，然而人类肌体的自我调整显著滞后，这样就引发了与之相关的疾病发病率的不断攀升，这其中就包括男性前列腺方面的疾病，主要表现为患病范围不断扩大，患病年龄向低龄化发展。

前列腺增生是中、老年男性的常见病、多发病，其发病率随年龄递增。来自五个不同国家的尸检报告表明，前列腺组织增生的发病率，41-50岁为20％，51―60岁为40％，61―70岁为70％，71―80岁为80％，80岁以上为90％以上。1993年中国报告，前列腺组织增生的发病率41―50岁为13％，51―60岁为20％，61―70岁为50％，71―80岁为57％，81―90岁为83％。随着我国人民平均寿命的延长，前列腺增生的发病率在迅速增长。

前列腺炎在我国约占泌尿科门诊患者总数的1/3，其中细菌性前列腺炎仅占5-10％，其余90-95％为慢性无菌性前列腺炎和前列腺痛。

前列腺疾病近些年来受到广泛关注，是泌尿科领域中研究最活跃的部分，国内外科研人员对其病因、发病机制、诊断、治疗药物、器械、手术技术等方面的研究，取得了一些成果。诸如，对良性前列腺增生进行分型，将其主要概括为：①前列腺症状；②前列腺组织增生；③膀胱出口梗阻三个方面，三者可单独存在，也可交错出现；临床上常规治疗慢性无菌性前列腺炎的方式、方法包括α-肾上腺素能受体阻滞剂、抗炎治疗、镇痛治疗、精神心理治疗、激素类药物以及局部治疗、手术治疗等。但目前存在的治疗方式、手段都有一些不足。寻找具有标本兼治有效药物，是对其治疗效果的有效补充。

本发明提供一种用于前列腺疾病的组合药剂及其制备方法，以解决上述问题。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种用于前列腺疾病的组合药剂及其制备方法。

本发明的用于前列腺疾病的组合药剂，按质量百分数计，包括以下原料：淫羊藿11％～15％，人参1％～3％，莪术10％～15％，王不留行10％～15％，山慈菇8％～10％，柴胡8％～10％，旋覆花8％～10％，绵萆薢10％～15％，黄柏8％～10％，菝葜10％～15％。

进一步的，所述用于前列腺疾病的组合药剂包括以下原料：淫羊藿1111g，人参167g，莪术1000g，王不留行1000g，山慈菇889g，柴胡889，旋覆花889g，绵萆薢1000g，黄柏889g，菝葜1000g。

优选的，所述人参粉碎后过120目筛。

本发明还提供一种用于前列腺疾病的组合药剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)按以下质量百分数选取原料：淫羊藿11％～15％，人参1％～3％，莪术10％～15％，王不留行10％～15％，山慈菇8％～10％，柴胡8％～10％，旋覆花8％～10％，绵萆薢10％～15％，黄柏8％～10％，菝葜10％～15％；

(2)取人参粉碎为细粉；取淫羊藿，王不留行，山慈菇，柴胡，旋覆花，绵萆薢，黄柏，菝葜分别加药材10～15倍量水煎煮2～5次，每次1小时，合并煎液得到上述药材混合液A；

(3)莪术取饮片，加10～15倍量水，提取挥发油，水煎液滤过，滤液另器收集得到莪术滤液；挥发油在40℃温度下以β-环糊精包和1～1.5h，；

(4)将药材混合液A及得到的莪术滤液，浓缩至相对密度为1.06-1.08的清膏，加入乙醇使含醇量达60％，静置12小时以上；滤过，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12-1.16的清膏；

(5)将步骤(4)得到的清膏喷雾干燥加入人参细粉，莪术挥发油β-环糊精包和物混合均匀得到所述用于前列腺疾病的组合药剂。

优选的，所述步骤(2)中取淫羊藿，王不留行，山慈菇，柴胡，旋覆花，绵萆薢，黄柏，菝葜分别加药材10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液得到上述药材混合液A。

优选的，所述步骤(3)中莪术取饮片，加10倍量水，提取挥发油，水煎液滤过，滤液另器收集得到莪术滤液；挥发油在40℃温度下以β-环糊精包和1h。

优选的，所述步骤(3)中包和比例(质量比)为挥发油：β-环糊精：水＝1：8～10：96。

进一步的，一种用于前列腺疾病的组合药剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)按以下质量百分数选取原料：淫羊藿1111g，人参167g，莪术1000g，王不留行1000g，山慈菇889g，柴胡889，旋覆花889g，绵萆薢1000g，黄柏889g，菝葜1000g；

(2)取人参粉碎为细粉；取淫羊藿，王不留行，山慈菇，柴胡，旋覆花，绵萆薢，黄柏，菝葜分别加药材10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液得到上述药材混合液A；

(3)莪术取饮片，加10倍量水，提取挥发油，水煎液滤过，滤液另器收集得到莪术滤液；挥发油在40℃温度下以β-环糊精包和1h，包和比例为挥发油：β-环糊精：水＝1：8：96；

(4)将药材混合液A及得到的莪术滤液，浓缩至相对密度为1.06-1.08的清膏，加入乙醇使含醇量达60％，静置12小时以上；滤过，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12-1.16的清膏；

(5)将步骤(4)得到的清膏喷雾干燥加入人参细粉，莪术挥发油β-环糊精包和物混合均匀得到所述用于前列腺疾病的组合药剂。优选的，所述得到的用于前列腺疾病的组合药剂加入硬脂酸镁2g，加入糊精，乳糖混合均匀，过80目筛，干压制成颗粒冲剂。

上述用于前列腺疾病的组合药剂可制作为片剂或胶囊制剂。

本发明所选药剂原料：

1.淫羊藿为小檗科植物淫羊藿Epimediumbrevicornum Maxim、箭叶淫羊藿E.sagittatum(Sieb.EtZucc.)Maxim.、柔毛淫羊藿E.pubescens Maxim.、巫山淫羊藿E.wushanense T.S.Ying、或朝鲜淫羊藿E.koreanumNakai的干燥地上部分。主产地：陕西、山西、安徽、河南；湖北、四川、浙江、湖南等。药性辛、甘、温。归肾、肝经。补肾壮阳，强筋健骨，祛风除湿。主治阳痿遗精，虚冷不育，尿频失禁，肾虚喘咳，腰膝酸软，风湿痹痛，半身不遂，四肢不仁。

2.人参为五加科植物人参Panax ginseng C.A.Mey.的干燥根。主产黑龙江、吉林、辽宁等地。粉碎为细粉(120目)。药性甘，微苦，微温。归肺，脾，心，肾经。功用为大补元气，固脱，生津，安神。主治气虚欲脱，劳伤虚损，倦怠，纳呆，呕吐，大便滑泄，气短，自汗，久咳虚喘，消渴，失眠，惊悸，健忘，阳痿，尿频，崩漏等一切气虚津伤之证。

3.莪术为姜科植物蓬莪术Curcuma phaeocaulis Val.、广西莪术C.KwangsiensisS.G.Lee et C.F.Liang、或郁金香C.Wenyujin Y.H.Chen et C.Ling的干燥根茎。主产四川；广西；浙江。切片供用。药性辛，苦，温。归肝、脾经。行气破血，消积止痛。主治血气心痛，饮食积滞，脘腹胀痛，血滞经闭，痛经，跌打损伤。

4.王不留行为石竹科植物麦蓝菜Vaccariasegetalis(Neck.)Garcke的干燥成熟种子。主产黑龙江、辽宁、河北、山东。药性苦，平。归肝、胃经。活血通经，下乳消痈。主治妇女经行腹痛，经闭，乳汁不通，乳痈，痈肿。

5.山慈菇为兰科植物杜鹃兰Cremastraappendiculata(D.Don)Makino的干燥假鳞茎。主产河南、河北等地。甘、微辛，寒，小毒；归肝、胃，肺经。清热解毒，消肿散结。主治痈疽恶疮，瘰疬结核，咽痛喉痹，肺热咳嗽，蛇、虫咬伤。

6.柴胡为伞形科植物柴胡Bupleurumchinense DC.的干燥根。主产河北、辽宁、吉林、黑龙江、河南、陕西。切段供用。药性辛、苦，微寒。归肝、胆经。解表退热，疏肝解郁，升举阳气。主治外感发热，寒热往来，疟疾，肝郁胁痛乳胀，月经不调，气虚下陷之脱肛，子宫脱垂，胃下垂。

7.旋覆花为菊科植物旋覆花Inula japonica Thunb.或欧亚旋覆花I.BritannicaL.的干燥头状花序。主产河南、江苏、浙江。药性苦、辛、咸、微温。归肺、胃、大肠经。消痰行水，降气止呕。主治咳喘痰黏，呕吐噫气，胸痞胁痛。

8.绵萆薢为薯蓣科植物绵萆薢DioscoreaseptemlobaThunb.或福州薯蓣DioscoreafutschauensisUine ex R.Kunth的干燥根茎。主产广西、浙江、安徽、江西、湖南等地。药性苦、平。祛风湿，利湿浊，消肿痛。主治风湿痹痛，淋痛，白浊，白带，湿疮。

9.黄柏为芸香科植物黄皮树PhellodendronchinenseSchneid.的干燥树皮。主产四川、湖北、贵州、云南、陕西、广西等地。药性味苦，寒。归肾、膀胱、大肠经。清热燥湿，泻火解毒。主治湿热痢疾，泄泻，黄疸，梦遗，淋浊，带下，骨蒸劳热，痿蹙，以及口舌生疮，目赤肿痛，痈疽疮痛，皮肤湿疹。

10.菝葜(红土茯苓、金刚藤)为百合科植物菝葜Smilax china L.的干燥根，其品种、性状符合湖南省中药材标准(1993.139)的有关规定，主产湖南。药性甘、酸、平。归肝、肾经。祛风利湿，解毒消痈。主治风湿痹痛，淋浊，带下，泄泻，痢疾，痈肿疮痛，顽癣，烧烫伤。

本发明中的主药为淫羊藿，主含淫羊藿苷、淫羊藿次苷、淫羊藿新苷等黄酮类化合物，还有木脂素、生物碱等成分，易溶于水和乙醇，宜用水醇法提取^[1]。

人参主含皂甙类成分、有机酸类甾醇及其甙、黄酮等成分。提取有用水煮^[2]，50％乙醇回流^[3]，85％乙醇提取^[4]。由于本方人参用量很小，可作为赋形剂，替代部分糊精，故人参粉碎成细粉，成型时加入。

莪术，含有挥发油、酚类、有机酸等成分，药理实验表明，莪术挥发油的抗肿瘤、抗炎、抗菌作用明显，莪术水提醇沉液抑制血栓形成及血小板聚集，降低血液黏度，促进微循环^[5]。王不留行中含王不留行皂苷等三萜皂苷类等成分。其水提取液有明显的抗肿瘤活性^[5]。柴胡具有疏散退热、舒肝、升阳之功，用于感冒发热，寒热往来等；其主要成分为皂甙,柴胡皂甙元,挥发油,有机酸等；药理研究表明,柴胡煎剂及其主要成分柴胡皂甙具有解热、抗炎、镇痛、增强免疫等作用^[1]。旋覆花主含内酯，槲皮素、槲皮苷、木犀草素黄酮类成分及酚酸类成分。水煎剂具有明显的抗菌作用^[5]。棉萆薢主含皂苷类成分，其水煎液具有抗菌杀虫的作用^[6]。黄柏含小檗碱、木兰花碱、黄柏碱、蝙蝠葛碱等，另含黄柏内酯和黄柏内酮等^[10]。黄柏水煎剂于体外对多种致病真菌及腹沟表皮癣均有不同程度的抑制作用，其成分易溶于水，宜采用水煎法提取。菝葜常用药材名：金刚藤，主含菝葜素、异黄杞苷、齐墩果酸、山奈素及薯蓣皂苷等成分。具有抗菌、抗炎、抗肿瘤等药理作用^[6]。

本发明的有益效果还在于：

本发明的用于前列腺疾病的组合药剂具有温肾益气、疏肝活血、清热利水作用，适用于前列腺增生、无菌性慢性前列腺炎和前列腺痛所致排尿不畅、尿淋沥、尿频尿急、夜尿多，阴囊潮湿，腰膝酸软，或下腹部或会阴部疼痛不适等症。中医属癃闭、淋浊，证属肾虚肝郁、血瘀湿热证者。方中淫羊藿补肾壮阳，强筋健骨，祛风除湿。人参大补元气，二药合用，温肾化气，助膀胱气化，通利小便，以治其本，故为君药。柴胡疏肝解郁，升举阳气；旋覆花消痰行水，引气下行；王不留行活血通经，通淋利窍；莪术行气破血，消癥止痛；山慈菇消肿散结，清热解毒。五味药合用，共凑疏肝行气，化瘀散结，消痰行水之功，为臣药。黄柏清热燥湿，泻火解毒；菝葜祛风利湿，解毒消肿。二药合用，既可佐制君药之温燥，又可解毒利湿，故为佐药。萆薢利淋浊、祛风湿，入膀胱经，引诸药达病所，为使药。本发明的用于前列腺疾病的组合药剂补肾疏肝，活血散结，清热利湿作用，适应于前列腺增生、慢性无菌性前列腺炎和前列腺痛属于肾虚肝郁、淤血湿热症者。

本发明的用于前列腺疾病的组合药剂中，莪术采用饮片提取使得其挥发油总得量高，而莪术挥发油易挥发，有辛辣刺激味，为了增加药物的稳定性，掩盖辛辣味，减少对胃的刺激性，便于服用及储藏，则采用β-环糊精包和工艺。淫羊藿等余药的合并煎液再与莪术滤液共同浓缩形成清膏，首先对各组分的药性无影响，且提出量高，有效成分得到很好的保存，使得药效效果良好。本发明的组合药剂还可采用上述方法与制作工艺结合制作为颗粒冲剂，服用剂量小，方便携带，服用吸收效果好。

本发明经过急性毒性试验测定:经过长期给大小白鼠涂药实验证明，本发明无毒副作用。

具体实施方式

本发明提供一种用于前列腺疾病的组合药剂，按质量百分数计，包括以下原料：淫羊藿11％～15％，人参1％～3％，莪术10％～15％，王不留行10％～15％，山慈菇8％～10％，柴胡8％～10％，旋覆花8％～10％，绵萆薢10％～15％，黄柏8％～10％，菝葜10％～15％。本发明的用于前列腺疾病的组合药剂具有温肾益气、疏肝活血、清热利水作用，适用于前列腺增生、无菌性慢性前列腺炎和前列腺痛所致排尿不畅、尿淋沥、尿频尿急、夜尿多，阴囊潮湿，腰膝酸软，或下腹部或会阴部疼痛不适等症。中医属癃闭、淋浊，证属肾虚肝郁、血瘀湿热证者。方中淫羊藿补肾壮阳，强筋健骨，祛风除湿。人参大补元气，二药合用，温肾化气，助膀胱气化，通利小便，以治其本，故为君药。柴胡疏肝解郁，升举阳气；旋覆花消痰行水，引气下行；王不留行活血通经，通淋利窍；莪术行气破血，消癥止痛；山慈菇消肿散结，清热解毒。五味药合用，共凑疏肝行气，化瘀散结，消痰行水之功，为臣药。黄柏清热燥湿，泻火解毒；菝葜祛风利湿，解毒消肿。二药合用，既可佐制君药之温燥，又可解毒利湿，故为佐药。萆薢利淋浊、祛风湿，入膀胱经，引诸药达病所，为使药。本发明的用于前列腺疾病的组合药剂补肾疏肝，活血散结，清热利湿作用，适应于前列腺增生、慢性无菌性前列腺炎和前列腺痛属于肾虚肝郁、淤血湿热症者。

本发明还提供一种本发明还提供一种用于前列腺疾病的组合药剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)按以下质量百分数选取原料：淫羊藿11％～15％，人参1％～3％，莪术10％～15％，王不留行10％～15％，山慈菇8％～10％，柴胡8％～10％，旋覆花8％～10％，绵萆薢10％～15％，黄柏8％～10％，菝葜10％～15％；

(2)取人参粉碎为细粉；取淫羊藿，王不留行，山慈菇，柴胡，旋覆花，绵萆薢，黄柏，菝葜分别加药材10～15倍量水煎煮2～5次，每次1小时，合并煎液得到上述药材混合液A；

(3)莪术取饮片，加10～15倍量水，提取挥发油，水煎液滤过，滤液另器收集得到莪术滤液；挥发油在40℃温度下以β-环糊精包和1～1.5h，；

(4)将药材混合液A及得到的莪术滤液，浓缩至相对密度为1.06-1.08的清膏，加入乙醇使含醇量达60％，静置12小时以上；滤过，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12-1.16的清膏；

(5)将步骤(4)得到的清膏喷雾干燥加入人参细粉，莪术挥发油β-环糊精包和物混合均匀得到所述用于前列腺疾病的组合药剂。

现通过具体实施例对本发明的组合药剂及制备方法详细说明如下：

本实施例的用于前列腺疾病的组合药剂，采用如下配方淫羊藿1111g，人参167g，莪术1000g，王不留行1000g，山慈菇889g，柴胡889，旋覆花889g，绵萆薢1000g，黄柏889g，菝葜1000g。采用具体工艺如下：取人参粉碎为细粉；取淫羊藿，王不留行，山慈菇，柴胡，旋覆花，绵萆薢，黄柏，菝葜分别加药材10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液得到上述药材混合液A；莪术取饮片，加10倍量水，提取挥发油，水煎液滤过，滤液另器收集得到莪术滤液；挥发油在40℃温度下以β-环糊精包和1h，包和比例(质量比)为挥发油：β-环糊精：水＝1：8：96；将药材混合液A及得到的莪术滤液，浓缩至相对密度为1.06-1.08(60℃)的清膏，加入乙醇使含醇量达60％，静置12小时以上；滤过，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12-1.16(60℃)的清膏；将得到的清膏喷雾干燥加入人参细粉，莪术挥发油β-环糊精包和物混合均匀得到所述用于前列腺疾病的组合药剂。

本方由淫羊藿、人参、莪术、王不留行、山慈菇、柴胡、旋覆花、绵萆薢、黄柏、菝葜组成。功能温肾益气，疏肝化瘀，清热利水。主治淋证癃痹。症见尿频，尿急，尿痛，夜尿增多，尿量少，排尿踌躇、延时、费力，尿线细，终末滴沥，尿失禁或出现尿潴留。现代医学属前列线增生。原汤剂为临床经验方，临床疗效确切，但由于治疗周期较长，不便于患者用药。原汤剂药物性质多为水溶性成分，处方剂量较大(每日79.5g生药)，且出膏率较高，为便于患者服用携带方便，宜制成颗粒剂，通过制剂学、药效学、毒理学和质量控制等方面的深入研究，本颗粒剂质量稳定，安全、有效。所述得到的用于前列腺疾病的组合药剂加入硬脂酸镁2g，加入糊精，乳糖混合均匀，过80目筛，干压制成颗粒冲剂。

其中，醇沉条件的优选：醇沉浓度的考察按处方比例(除人参、莪术)称取各味中药828g加10倍量水，煎煮3次，每次1小时，滤过，合并水煎液备用；另取莪术108g，莪术粉碎成粗粉(20目)，加8倍量水，提取挥发油，水煎液滤过，与上述水煎液合并，水浴浓缩至相对密度1.04(60℃)，分别加入95％乙醇至含醇量为50％、60％、70％，充分搅拌混匀，静置过夜，取上清液减压回收乙醇、真空干燥。淫羊藿苷提取量为指标，结果表明：醇沉浓度对淫羊藿苷的提出量没有明显影响，由于50％醇沉，分层较差，滤过较困难，应选60％醇沉，见表1。

表1 醇沉条件优选

浸膏醇沉相对密度的考察在以上研究的基础上，固定醇沉浓度为60％，淫羊藿苷含量及干膏量相近，由于大生产浸膏相对密度不易控制，可定在1.06-1.08(60℃)。

其中，莪术挥发油提取工艺技术条件参数选择如下：

取莪术饮片，莪术饮片挥发油总得量较高，5h基本提取完全。粗粉提取易糊锅，出油快，但挥发油总得量较低，应选用饮片。选用莪术饮片，加10倍量水挥发油得量较高，且水煎液正丁醇浸出物得量也较高，提油后的残渣第二煎水煎液，正丁醇浸出物得量在总浸出物中所占比例小于10％，为简化工艺、降低生产成本，工艺确定为加10倍量水提取挥发油，水煎液滤过，与群药水提取液合并，残渣弃去。

其中一个实施例中，莪术挥发油β-环糊精包裹工艺详解如下：

莪术挥发油易挥发，有辛辣刺激味，为了增加药物的稳定性，掩盖辛辣味，减少对胃的刺激性，便于服用及储藏，宜采用β-环糊精包和。常用工艺为水饱和溶液搅拌包和法。本试验以挥发油的利用率为指标对包和工艺进行了研究。β-环糊精的热水饱和溶液为12倍量。按L₉(3⁴)正交试验设计方案(见表2)要求,每样分别取莪术挥发油2.00ml，称取β-CD数份,加入适量热蒸馏水制成β-CD水饱和溶液,待温度降至表中温度时，加入挥发油,保温搅拌一定时间后,取出置冰箱中冷藏12小时,抽滤,干燥(35-40℃),得白色粉末状包合物。

挥发油利用率＝包和物实际含油量/投油量

包和物实际含油量＝包和物中测得含油量/挥发油回收率

表2 莪术挥发油包和工艺正交设计因素表

表3 正交实验安排与结果

A因素——β-环糊精用量为主要影响因素，三水平间有显著性差异，但10倍、8倍量的k值接近，为节约成本，应选8倍量。B、C因素三水平间无显著性差异，且k值接近，应选40℃、1h。优选工艺为A₂B₁C₁。

另一个实施例为，我们选用日本TOKYO公司生产的FREUND小型干压机，采用喷雾干燥收得的细粉为原料，加入不同辅料,干压条件为50kg压力。干膏粉加入人参细粉、挥发油的包和物，混合均匀，称取一定量，加入不同比例的辅料，混匀，分别放入75％RH环境中，于不同时间称重，计算增重百分率，结果如表4。

表4 辅料种类及用量的选择

上表结果可见,糊精的防潮效果最佳，加入量应在20％以上，每次服药粉为2.25g，可加入0.75g糊精(25％)，制成每袋3g的颗粒剂。

将干压颗粒装入铝箔袋中，在相对湿度75％以上，30-35℃温度条件下，进行吸潮性的考察，结果见表5。

表5 吸潮性的考察

经过1个月高湿度条件吸潮性考察，表明本颗粒剂基本不吸潮，含水量合格。

辅料来源及质量标准

1.乳糖购于北京天坛食品添加剂化工产品有限公司，药用标准，符合中国药典2010年版(二部)乳糖项下规定。

2.糊精符合中国药典2010年版(二部)糊精项下规定。

3.硬脂酸镁:符合中国药典2010年版(二部)，硬脂酸镁项下有关规定。

4.β—环糊精符合中国药典2010年版(二部)，倍他环糊精项下有关规定。

对质量的鉴定：

①药材标准符合《中国药典》2010年版一部相应药材项下有关规定。

②制剂定性鉴别标准针对新药新含药味，建立了制剂中人参(人参皂苷Rbl、Re)、莪术药材、王不留行药材、黄柏(盐酸小檗碱)的薄层鉴别；另外，还以柴胡和旋覆花进行了薄层层析试验探讨，但未找到相应的鉴别特征斑点，故暂不列入鉴别标准。

③制剂含量测定标准针对该制剂中的君药淫羊藿，建立了高效液相法，测定淫羊藿苷的含量，根据六批样品含测结果，暂定本制剂每袋(3g)含淫羊藿苷(C₃₃H₄₀O₁₅)应不得少于3.0mg。

④制剂质量稳定性较好对三批样品进行性状、鉴别、检查(粒度、水分、溶化性、装量差异、微生物限度、重金属、砷盐)及含量测定，于常温下自然储存18个月，于0，1，2，3，6，12，18个月分别考察一次，结果表明，该药在保存过程中，基本稳定。

临床试验：

为了验证本发明在前列腺疾病中的效果，采用实施例中的配方和方法制得的组合药剂用于以下临床试验：

无菌性慢性前列腺炎54例临床内服，观察30天，结果显示，治愈34例，占63％，显效12例，占22％，有效7例，占13％，无效1例，占2％，愈显率为85％，总有效率为98％。对前列腺增生内服上述组合药剂颗粒观察30例，30天为一疗程，结果显示，显效22例，占73％，有效6例，占20％，无效2例，占7％，总有效率93％。

本发明的用于前列腺疾病的组合药剂颗粒对属肾虚肝郁、淤血湿热证的前列腺增生、慢性前列腺炎和前列腺痛的患者，均有确切效果。药理实验证明，该药对前列腺增生动物模型有改善作用，对细菌性及非细菌性前列腺炎动物有明显抗炎作用，还有利尿、镇痛和改善微循环作用。用于前列腺疾病的组合药剂颗粒对前列腺增生动物模型的作用与西药保列治近似，对慢性前列腺炎的作用优于保列治，尤其是对难治的非细菌性前列腺炎模型动物明显优于西药阿斯匹林和同类中药癃闭舒胶囊。临床表现，治疗效果较好，表现为服用后发挥药效较快，停药后反跳较轻(患者服用该药后，多在1周左右症状开始减轻，停药后其症状反跳较轻，而目前一线化药患者停止用药后多容易出现明显反跳)。经过对处方进行审定和临床预试，经过药学实验和药理学实验研究。结果表明，该药治疗前列腺增生和慢性前列腺炎安全有效，质量稳定、可控。

本发明另进行了对小鼠对前列腺增生及慢性前列腺炎的作用进行试验验证：

①对尿生殖窦植入法小鼠前列腺增生的影响

实验采用植入胎鼠尿尿生殖窦造成小鼠前列腺增生模型。结果表明，连续给药30天，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒5g/kg、10g/kg、20g/kg组可明显减轻前列腺重量，降低前列腺指数，与模型组比较有显著性差异(均P<0.01)，病理组织学检查显示.腺腔而积缩小，尤其是20g/kg组作用更强(P<0.01)。提示，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒对尿生殖窦植入所致小鼠前列腺增生模型具有一定的改善作用。

②对实验性大鼠前列腺增生的影响

实验经去势大鼠皮下注射丙酸睾丸素2.5mg/kg·d造成大鼠前列腺增生模型。结果表明：连续给药30天，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒7g/kg、14g/kg组与模型组比较前列腺重量明显下降(均P<0.01)，脏器指数降低(均P<0.01)，腺腔面积缩小(均P<0.01)，可明显减轻大鼠前列腺增生模型病理组织学改变。提示，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒对实验性大鼠前列腺增生模型具有改善作用。

③对大鼠细菌性前列腺炎的影响

实验经前列腺腹叶注入1.4x107个/ml大肠杆菌生理盐水混悬液造成大鼠细菌性前列腺炎模型。结果表明，给药10天，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒与对照组比较能明显降低前列腺液白细胞(均P<0.01)，提高卵磷质小体密度，抑制细菌繁殖(P<0.01)，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒各组前列腺重量、脏器指数均低于模型型，但无显著性等异(P>0.05)，病理组织学检查显示，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒能明显抑制炎性细胞浸涧。提示，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒对人鼠细菌性前列腺炎模型具有明显抗炎作用。

④对大鼠非细菌性前列腺炎的影响

实验经大鼠前列腺腹叶注射1％角叉菜胶0.1ml/只，造成大鼠非细菌性前列腺炎模型。结果表明：给药10天，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒能明显降低前列腺重量、脏器指数及前列腺液白细胞数，提高卵磷质小体密度，尤其以7g/kg、14g/kg组作用更强(均P<0.01)，病理组织学检查显示，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒7g/kg、14g/kg组能明显抑制前列腺间质内炎性细胞浸润。提示，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒对大鼠非细菌性前列腺炎模型具有明显抗炎作用。

⑤对水负荷大鼠的利尿作用

实验观察用于前列腺疾病的组合药剂颗粒对水负荷大鼠水、电解质排泄影响。结果表明，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒14g/kg有明显增加尿量作用(P<0.01)；用于前列腺疾病的组合药剂颗粒7g/kg、14g/kg组能促进尿液Na+、K+、Cl-离子排泄(P<0.01、P<0.01、P<0.01)，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒3.5g/kg组能促进尿液Na+、K+离子排泄(P<0.05～0.01)。提示，用于前列腺疾病的组合药剂颗粒利尿和促尿液中Na+、K+、Cl-离子的排泄作用较强。

此外用于前列腺疾病的组合药剂颗粒还对耳肿胀急性炎症模型、肉芽肿慢性炎症模型及毛细血管通透性炎症早期渗出模型均有较强抗炎作用；同时对热板法、化学刺激法引起的疼痛模型，有较强镇痛作用。药效学实验为临床治疗前列腺炎提供了依据。

1.3.5.安全性好

①临床预试未发现不良反应。

②急性毒性实验，无法测出LD50，小鼠灌胃最大给药量618.31克生药/公斤，相当于临床用药的544倍(临床用量：79.5g生药/人、日，人以70Kg计算)，动物未出现不良反应及死亡。

③长期毒性试验预试验，分别为临床用药量的18.5，37，74倍，大鼠连续灌胃4周，无明显毒副作用，无明显病理改变。

以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明具有说明性，而非限制性，本领域技术人员应理解，在本发明权利要求所限定的范围内可对其进行适应性的改变，但均应落入本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种用于前列腺疾病的组合药剂，其特征在于：所述用于前列腺疾病的组合药剂按质量百分数计，由以下原料组成：淫羊藿11%~15%，人参1%~3%，莪术10%~15%，王不留行10%~15%，山慈菇8%~10%，柴胡8%~10%，旋覆花8%~10%，绵萆薢10%~15%，黄柏8%~10%，菝葜10%~15%。

2.根据权利要求1所述的用于前列腺疾病的组合药剂，其特征在于：所述用于前列腺疾病的组合药剂由以下原料组成：淫羊藿1111g，人参167g，莪术1000g，王不留行1000g，山慈菇889g，柴胡889g，旋覆花889g，绵萆薢1000g，黄柏889g，菝葜1000g。

3.根据权利要求1或2所述的用于前列腺疾病的组合药剂，其特征在于：所述人参粉碎后过120目筛。

4.一种用于前列腺疾病的组合药剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

（1）按以下质量百分数选取原料：淫羊藿11%~15%，人参1%~3%，莪术10%~15%，王不留行10%~15%，山慈菇8%~10%，柴胡8%~10%，旋覆花8%~10%，绵萆薢10%~15%，黄柏8%~10%，菝葜10%~15%；

（2）取人参粉碎为细粉；取淫羊藿，王不留行，山慈菇，柴胡，旋覆花，绵萆薢，黄柏，菝葜分别加药材10~15倍量水煎煮2~5次，每次1小时，合并煎液得到上述药材混合液A；

（3）莪术取饮片，加10~15倍量水，提取挥发油，水煎液滤过，滤液另器收集得到莪术滤液；挥发油在40℃温度下以β-环糊精包合 1~1.5h；

（4）将药材混合液A及得到的莪术滤液，浓缩至相对密度为1.06-1.08的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，静置12小时以上；滤过，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12-1.16的清膏；

（5）将步骤（4）得到的清膏喷雾干燥加入人参细粉，莪术挥发油β-环糊精包合 物混合均匀得到所述用于前列腺疾病的组合药剂。

5.根据权利要求4所述的用于前列腺疾病的组合药剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（2）中取淫羊藿，王不留行，山慈菇，柴胡，旋覆花，绵萆薢，黄柏，菝葜分别加药材10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液得到上述药材混合液A。

6.根据权利要求4所述的用于前列腺疾病的组合药剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中莪术取饮片，加10倍量水，提取挥发油，水煎液滤过，滤液另器收集得到莪术滤液；挥发油在40℃温度下以β-环糊精包合 1h。

7.根据权利要求4或6中所述的用于前列腺疾病的组合药剂的制备方法，其特征在于，所述步骤（3）中包合 比例为挥发油：β-环糊精：水=1：8~10：96。

8.根据权利要求7所述的用于前列腺疾病的组合药剂的制备方法，其特征在于，所述得到的用于前列腺疾病的组合药剂加入硬脂酸镁2g，加入糊精，乳糖混合均匀，过80目筛，干压制成颗粒冲剂。

9.根 据权利要求4所述的用于前列腺疾病的组合药剂的制备方法，其特征在于，所述用于前列腺疾病的组合药剂可制作为片剂或胶囊制剂。

10.一种用于前列腺疾病的组合药剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

（1）按以下质量百分数选取原料：淫羊藿1111g，人参167g，莪术1000g，王不留行1000g，山慈菇889g，柴胡889g，旋覆花889g，绵萆薢1000g，黄柏889g，菝葜1000g；

（2）取人参粉碎为细粉；取淫羊藿，王不留行，山慈菇，柴胡，旋覆花，绵萆薢，黄柏，菝葜分别加药材10倍量水煎煮3次，每次1小时，合并煎液得到上述药材混合液A；

（3）莪术取饮片，加10倍量水，提取挥发油，水煎液滤过，滤液另器收集得到莪术滤液；挥发油在40℃温度下以β-环糊精包合 1h，包合 比例为挥发油：β-环糊精：水=1：8：96；

（4）将药材混合液A及得到的莪术滤液，浓缩至相对密度为1.06-1.08的清膏，加入乙醇使含醇量达60%，静置12小时以上；滤过，回收乙醇，并浓缩至相对密度为1.12-1.16的清膏；

（5）将步骤（4）得到的清膏喷雾干燥加入人参细粉，莪术挥发油β-环糊精包合 物混合均匀得到所述用于前列腺疾病的组合药剂。