CN105189476B - 吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供一种对痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗或预防有效的具有优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性的式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐、或者含有它们作为有效成分的医药或药物组合物。[式中，A、X、Y、Z、R、R1表示权利要求1所述的含义。]

Description

吡唑衍生物
技术领域
本发明涉及具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的新型化合物及其制备方法、以及含有该化合物作为有效成分的黄嘌呤氧化酶抑制剂。特别是，本发明涉及一种作为痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药或预防药有效的吡唑衍生物(pyrazolederivative)。
背景技术
黄嘌呤氧化酶是在核酸代谢中催化由次黄嘌呤向黄嘌呤转化、再向尿酸转化的酶。
针对黄嘌呤氧化酶的作用，黄嘌呤氧化酶抑制剂通过抑制尿酸合成来降低血中尿酸值。即，黄嘌呤氧化酶抑制剂对高尿酸血症和由其引起的各种疾病的治疗有效。另一方面，高尿酸血症持续而导致尿酸盐晶体沉着，结果引起的病态有被称作痛风的痛风性关节炎、痛风结节。另外，高尿酸血症还作为与肥胖、高血压、血脂异常和糖尿病等有关的生活习惯病或代谢综合征的因素而受到重视，最近通过流行病学调查明确了：高尿酸血症是肾损害、尿道结石、心血管疾病的危险因素(高尿酸血症・痛风的治疗指南第2版)。另外，黄嘌呤氧化酶抑制剂因其活性氧簇(活性氧类别，reactive oxygen species)产生抑制活性而被期待着在活性氧簇参与的疾病的治疗中的有效性、例如在基于血管功能改善作用的心血管疾病治疗中的有效性(Circulation. 2006; 114: 2508-2516)。
在临床上，作为高尿酸血症的治疗药，使用别嘌醇、非布索坦，但别嘌醇被报道有Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死症、肝损害、肾功能损害等副作用(NipponRinsho, 2003; 61, Suppul.1: 197-201)。
作为具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物，例如有人报道了苯基吡唑衍生物(专利文献1～3)、三芳基羧酸衍生物(专利文献4～7)等、中央的芳环为苯环的吡唑衍生物。而且，有人报道了6-吲哚吡唑衍生物(专利文献8)等、中央双环性的杂环的吡唑衍生物。
在非专利文献1和非专利文献2中，报道了中央具有吡啶环的吡唑羧酸衍生物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：特开昭59-95272号公报；
专利文献2：国际公开第98/18765号；
专利文献3：特開平10-310578号公报；
专利文献4：国际公开第2007/043457号；
专利文献5：国际公开第2007/097403号；
专利文献6：国际公开第2008/126770号；
专利文献7：国际公开第2008/126772号；
专利文献8：国际公开第2011/043568号；
非专利文献
非专利文献1：Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2006年, 第16卷(21), 5616-5620页；
非专利文献2：Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2006年, 第16卷(21), 5687-5690页。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明所要解决的课题在于提供新型的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物。而且，本发明的课题在于提供具有优异的尿酸降低作用的化合物。另外，本发明的又一课题在于提供作为痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药或预防药有效的化合物。
用于解决课题的手段
发明人对具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物进行了深入研究，结果发现：下述式(I)
所表示的化合物、即为三环性的三芳基结构，在中央的环上具有被带有一个氮原子的氰基取代的吡啶环的吡唑衍生物具有黄嘌呤氧化酶抑制活性、而且具有伴有优异的尿酸降低作用的新型黄嘌呤氧化酶抑制活性、并且具有能够实现特别优异的长时间的尿酸降低作用的持续的黄嘌呤氧化酶抑制活性，从而完成了本发明。并且发现：该吡唑衍生物能够成为痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等的良好的治疗药或预防药，从而完成了本发明。
本发明涉及以下的式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，
A表示碳原子数6～10的芳基或杂芳基，在此，芳基或杂芳基为无取代，或者相同或彼此不同、可被选自卤原子、-CN、-NO2、碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、苯基、-CH2-O-R2、-O-R2、-O-碳原子数1～6的卤代烷基、-O-苄基、-O-苯基、-O-CO-R2、-NR3R4、-NH-CO-R2、-CO2-R2、-CO-R2、-CO-NR3R4、-NH-SO2-R2、-CO-芳基、-S-R2、-SO2-碳原子数1～6的烷基、和-SO2-苯基的1～3个的基团Q取代，
X、Y和Z表示CR5或氮原子，在此，X、Y和Z中的1个表示氮原子，其余的2个表示CR5，
R表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，
R1表示氢原子、氨基或碳原子数1～6的烷基，
R2表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，
R3和R4相同或彼此不同、为氢原子或碳原子数1～6的烷基，在此，R3和R4成为一体、可与它们所结合的氮原子一起形成单环式含氮饱和杂环，
R5表示氢原子、卤原子或碳原子数1～6的烷基。
而且，本发明涉及药物组合物，其包含上述式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
而且，本发明涉及黄嘌呤氧化酶抑制剂，其含有上述式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
而且，本发明涉及含有上述式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的、痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药或预防药。
并且，本发明涉及可用作上述式(I)所表示的化合物的制备中间体的、以下的式(II)所表示的化合物：
式中，
A表示碳原子数6～10的芳基或杂芳基，在此，芳基或杂芳基为无取代，或者相同或彼此不同、可被选自卤原子、-CN、-NO2、碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、苯基、-CH2-O-R2、-O-R2、-O-碳原子数1～6的卤代烷基、-O-苄基、-O-苯基、-O-CO-R2、-NR3R4、-NH-CO-R2、-CO2-R2、-CO-R2、-CO-NR3R4、-NH-SO2-R2、-CO-芳基、-S-R2、-SO2-碳原子数1～6的烷基、和-SO2-苯基的1～3个的基团Q取代，
X、Y和Z表示CR5或氮原子，在此，X、Y和Z中的1个表示氮原子、其余的2个表示CR5，
R表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，
R1表示氢原子、氨基或碳原子数1～6的烷基，
R2表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，
R3和R4相同或彼此不同、为氢原子或碳原子数1～6的烷基，在此，R3和R4成为一体、可与它们所结合的氮原子一起形成单环式含氮杂环，
R5表示氢原子、卤原子或碳原子数1～6的烷基，
R6表示羧基的保护基，
W表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或氰基。
并且，本发明涉及可用作上述式(I)所表示的化合物的制备中间体的、以下的式(III)所表示的化合物：
式中，
X、Y和Z表示CR5或氮原子，在此，X、Y和Z中的1个表示氮原子、其余的2个表示CR5，
R表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，
R1表示氢原子、氨基或碳原子数1～6的烷基，
R5表示氢原子、卤原子或碳原子数1～6的烷基，
R6表示羧基的保护基，
V表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、羟基或苄氧基，
W表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或氰基。
并且，本发明涉及可用作上述式(I)所表示的化合物的制备中间体的、以下的式(IV)所表示的化合物：
式中，
A表示碳原子数6～10的芳基或杂芳基，在此，芳基或杂芳基为无取代，或者相同或彼此不同、可被选自卤原子、-CN、-NO2、碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、苯基、-CH2-O-R2、-O-R2、-O-碳原子数1～6的卤代烷基、-O-苄基、-O-苯基、-O-CO-R2、-NR3R4、-NH-CO-R2、-CO2-R2、-CO-R2、-CO-NR3R4、-NH-SO2-R2、-CO-芳基、-S-R2、-SO2-碳原子数1～6的烷基、和-SO2-苯基的1～3个的基团Q取代，
X、Y和Z表示CR5或氮原子，在此，X、Y和Z中的1个表示氮原子、其余的2个表示CR5，
R2表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，
R3和R4相同或彼此不同、为氢原子或碳原子数1～6的烷基，在此，R3和R4成为一体、可与它们所结合的氮原子一起形成单环式含氮饱和杂环，
R5表示氢原子、卤原子或碳原子数1～6的烷基，
X2表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。
发明效果
本发明提供具有高的黄嘌呤氧化酶抑制活性的新型化合物及其制备方法。而且本发明的化合物特别是作为痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药或预防药有效。
具体实施方式
以下，说明本说明书中单独或组合使用的用语。只要没有特别记载，则各取代基的说明在各部位是通用的。需要说明的是，任意一个变数在任意的构成要素中分别存在时，其定义在各构成要素中是独立的。另外，关于取代基和变数的组合，只要这样的组合会形成化学上稳定的化合物则可被允许。
“黄嘌呤氧化酶”通常以“广义”和“狭义”来使用，“广义”是指催化由次黄嘌呤向黄嘌呤转化、再向尿酸转化的氧化反应的酶，“狭义”是指作为催化同反应的酶之一的氧化酶型黄嘌呤氧化还原酶，但在本发明中，只要没有特别说明，则“黄嘌呤氧化酶”是指催化由次黄嘌呤向黄嘌呤转化、再向尿酸转化的氧化反应的酶的总称。在担负该反应的黄嘌呤氧化还原酶中，存在氧化酶型和脱氢酶型这两种类型，这两种类型均包含在本发明的黄嘌呤氧化酶中。在“黄嘌呤氧化酶抑制活性”、“黄嘌呤氧化酶抑制剂”等中，只要没有特别说明，则“黄嘌呤氧化酶”也具有与上述定义相同的意义。
在本发明中，“芳基”是指在芳族烃的环上所结合的氢原子脱离1个而产生的基团。作为碳原子数6～10的芳基，例如可以举出：苯基、萘基、茚基、四氢萘基、茚满基、和薁基等。
在本发明中，“杂芳基”是指含有选自氧原子、硫原子和氮原子的1～5个杂原子的、具有3～10元的单环或双环性的芳族性的杂环系。“具有3～10元的单环或双环性的芳族性的杂环系”是指从具有选自氧原子、硫原子和氮原子的1～5个杂原子的、3～10元的单环或双环性的芳族杂环上除去氢原子而获得的1价的基团。而且，为双环性的杂芳基时，若一方的环为芳环或芳族杂环，则另一方的环可以不是芳族的环结构。对于所述杂芳基中的各杂原子的个数或它们的组合，只要是能够构成规定的元数的环、且能够化学稳定地存在即可没有特别限定。作为所述杂芳基，例如可以举出：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、1,3-二氧杂茚满基、异噁唑基、异噻唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并二氢吡喃基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、呋咱基、噻二唑基、二氢苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、二氢苯并噁唑基、二氢蝶啶基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并二噁唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并三唑基、蝶啶基、嘌呤基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、和四唑基等。
在本发明中，“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
在本发明中，“烷基”是指1价的饱和的直链或支链状脂肪族烃基。作为碳原子数为1～6的烷基，例如可以举出：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、叔戊基、异己基等。
在本发明中，“亚烷基”是指碳原子数为1～6个的2价的饱和的直链或支链状脂肪族烃基。作为碳原子数1～6的亚烷基，例如可以举出：亚甲基、亚乙基、正亚丙基、异亚丙基、正亚戊基、正亚己基等。
在本发明中，“环烷基”是指环状的饱和烃基。作为碳原子数3～7的环烷基，例如可以举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、和环庚基等。
在本发明中，“卤代烷基”是指被1个以上的卤素取代的烷基。作为碳原子数1～6的卤代烷基，例如可以举出：三氟甲基、二氟甲基等。
在本发明中，“单环式含氮饱和杂环”是指包含1个氮原子、且可包含由氮原子、硫原子和氧原子构成的1个杂原子的5～8元饱和或一部不饱和的单环式杂环，例如可以举出：吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、吗啉、硫代吗啉、四氢吡啶环等。
在上述“单环式含氮饱和杂环”中，作为环原子的硫原子可被氧化形成氧化物或二氧化物、或者氮原子可被氧化形成氧化物。
在本发明中，“羧基的保护基”是指例如PROTECTIVE GROUPS in ORGANICSYNTHESIS(有机合成中的保护基), 第三版, John Wiley＆Sons, Inc.中记载的普通的羧基保护基，例如可以举出：甲基、乙基、异丙基、庚基、叔丁基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、甲氧基乙氧基甲基、甲氧基乙基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
上述式(I)中，A表示碳原子数6～10的芳基或杂芳基，在此，芳基或杂芳基为无取代，或者相同、可被选自卤原子、-CN、-NO2、碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、苯基、-CH2-O-R2、-O-R2、-O-碳原子数1～6的卤代烷基、-O-苄基、-O-苯基、-O-CO-R2、-NR3R4、-NH-CO-R2、-CO2-R2、-CO-R2、-CO-NR3R4、-NH-SO2-R2、-CO-芳基、-S-R2、-SO2-碳原子数1～6的烷基、和-SO2-苯基的1～3个的基团Q取代。
“芳基”和“杂芳基”的具体例子为如上述的定义，作为A的优选的“芳基”或“杂芳基”，可以举出：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吡喃基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基等，更优选苯基、噻吩基。
A为无取代，或者相同或彼此不同、可被选自卤原子、-CN、-NO2、碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、苯基、-CH2-O-R2、-O-R2、-O-碳原子数1～6的卤代烷基、-O-苄基、-O-苯基、-O-CO-R2、-NR3R4、-NH-CO-R2、-CO2-R2、-CO-R2、-CO-NR3R4、-NH-SO2-R2、-CO-芳基、-S-R2、-SO2-碳原子数1～6的烷基、和-SO2-苯基的1～3个的基团Q取代。A为被Q取代时，Q的个数优选为1或2个。A优选为无取代，或者被选自卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、苯基、-O-R2、和-O-碳原子数1～6的卤代烷基的基团Q取代。A更优选为无取代，或者被选自卤原子、甲基和甲氧基的基团Q取代。作为卤原子优选氟原子。
特别优选的A，例如可以用以下的结构式表示。
上述式(I)中、R表示氢原子或碳原子数1～6的烷基。“碳原子数1～6的烷基”的具体例子如上述的定义，作为优选的“碳原子数1～6的烷基”，可以举出：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、叔戊基、和异己基等，R更优选氢原子或甲基，特别优选氢原子。
上述式(I)中，R1表示氢原子、氨基或碳原子数1～6的烷基。“碳原子数1～6的烷基”的具体例子为如上述的定义，作为优选的“碳原子数1～6的烷基”，可以举出：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、叔戊基、和异己基等，R1更优选氢原子、氨基或甲基，特别优选氢原子。
上述式(I)中，R2表示氢原子或碳原子数1～6的烷基。“碳原子数1～6的烷基”的具体例子为如上述的定义，作为优选的“碳原子数1～6的烷基”，可以举出：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、叔戊基、和异己基等，R2更优选氢原子或甲基，特别优选甲基。
上述式(I)中，R3和R4相同或彼此不同、为氢原子或碳原子数1～6的烷基，在此，R3和R4成为一体、可与它们所结合的氮原子一起形成单环式含氮饱和杂环。“碳原子数1～6的烷基”和“单环式含氮饱和杂环”的具体例子为如上述的定义，作为优选的“碳原子数1～6的烷基”，可以举出：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、叔戊基、和异己基等，作为优选的“单环式含氮饱和杂环”，可以举出：吡咯烷、哌啶、哌嗪、氮杂环庚烷、二氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、吗啉、硫代吗啉、四氢吡啶环等。R3、R4和“单环式含氮饱和杂环”更优选氢原子、甲基、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，特别优选氢原子、甲基和吗啉。
上述式(I)中，X、Y和Z表示CR5或氮原子，在此，X、Y和Z中的1个表示氮原子、其余的2个表示CR5。X、Y、Z分别为氮原子的3个例子可以由以下的结构式表示。其中，Y优选为氮原子。
作为R5，可以举出：氢原子、卤原子或碳原子数1～6的烷基，优选氢原子。
上述式(I)中，作为A、Q、R、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z的组合，对于各组合，优选将上述的优选的基团彼此组合，更优选将更优选的基团组合。特别优选将更优选的基团组合而得的式(I)的结构的A、R1取代为特别优选的基团而得的组合。
本发明的化合物为显示优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物。而且，本发明的化合物具有优异的尿酸降低作用。并且，本发明的化合物具有长时间的持续的尿酸降低作用。
作为优选的化合物的具体例子，可以举出以下的化合物。
其中，更优选的化合物为化合物1、2、5、6、7、10、13、14、15、16、19、20、21、22、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、41、42、43、44、47、48、50、51、52、53、54、55、57、59、61、63、64、65、66、68、69、70、71、73、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106和107，进一步优选为化合物1、5、10、14、19、21、33、97和98。
在可以用作本发明的上述的式(I)所表示的化合物的制备中间体的、上述的式(II)所表示的化合物中，A、Q、R、R1、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z与上述的式(I)中的定义相同。W表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或氰基。W更优选卤原子或氰基，特别优选氰基。R6表示羧基的保护基。羧基的保护基的定义为如上所述，优选为甲基、乙基、苄基。
并且，在可以用作本发明的上述的式(I)所表示的化合物的制备中间体的、上述的式(III)所表示的化合物中，R、R1、R5、X、Y和Z与上述的式(I)中的定义相同。V表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、羟基或苄氧基。V优选卤原子、三氟甲磺酰氧基、羟基或苄氧基。W表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或氰基。W更优选卤原子或氰基，特别优选氰基。R6表示羧基的保护基。羧基的保护基的定义为如上所述，优选为甲基、乙基、苄基。
在可以用作本发明的上述的式(I)所表示的化合物的制备中间体的、上述的式(IV)所表示的化合物中，A、Q、R2、R3、R4、R5、X、Y和Z与上述的式(I)中的定义相同。X2表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。优选为卤原子。
＜一般的合成方法＞
本发明的式(I)的化合物和中间体例如可以按照以下记载的任一种合成方法来合成。需要说明的是，各式中，A、R、R1、Q、X、Y和Z如式(I)所定义。而且，在化学式中记载的、作为条件的试剂或溶剂等只不过是如本文中所记载例示而已。各取代基根据需要可以用适当的保护基进行保护，也可以在适当阶段进行脱保护。需要说明的是，适当的保护基及其去除方法可以使用该领域通用的各取代基的保护基和公知的方法，例如记载在PROTECTIVEGROUPS in ORGANIC SYNTHESIS(有机合成中的保护基), 第三版, John Wiley＆Sons,Inc.中。
而且，在本文中或表中的取代基、试剂和溶剂使用略号时，分别表示如下：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
Ph：苯基
TFA：三氟乙酸
合成方法(A)
化合物(A-2)的合成
(式中，X1和X2表示离去基团。)作为X1和X2所示的离去基团，可以举出：卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应是通过利用碱使化合物(A-1)中的吡啶的4位进行锂化或钠化后、利用甲酰化剂进行甲酰化来合成化合物(A-2)的方法。作为碱，可以举出：由二异丙基胺和正丁基锂调制的二异丙基氨基锂(LDA)等。而且，作为甲酰化剂，可以举出：N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲酰基吗啉等。本反应是通过在-78℃～0℃下、在对反应呈惰性的溶剂中使化合物(A-1)与等量或微过剩的碱反应后、加入等量或过剩量的甲酰化剂通常反应0.5～5小时来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。在此，对溶剂没有特别限定，例如可以举出：二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；或它们的混合溶剂等。
化合物(A-4)的合成
(式中，X1和X2表示离去基团、Y1表示-B(OH)2或-B(OR7)OR8。在此，R7和R8相同或彼此不同、表示碳原子数1～6的烷基，或R7和R8成为一体表示碳原子数1～6的亚烷基。)本反应是通过使化合物(A-2)与(A-3)偶联来合成化合物(A-4)的方法。作为X1和X2所示的离去基团，可以举出：卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应通过使用等量或一方过剩的化合物(A-2)和(A-3)、在对反应呈惰性的溶剂中、在碱和钯催化剂存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5～2天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。在此，对溶剂没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)；水或它们的混合溶剂等。作为碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾等无机盐；乙醇钠、甲醇钠等金属醇化物；或用水等稀释这些碱而获得的溶液等。作为钯催化剂，优选四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、氯化钯-1,1’-双(二苯基膦)二茂铁等。
化合物(A-5)的合成
(式中，X2表示离去基团。)作为X2所示的离去基团，可以举出：卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应是由甲酰基向氰基的转化反应，通过使上述式(A-4)所表示的芳族醛衍生物与羟胺反应来进行。作为羟胺，可以使用其盐酸盐等其它的盐，在该情形下优选加入适当的碱性物质。而且，还可以加入1.0～3.0当量的乙酸酐、乙酰氯和三氯乙酰氯等，以使反应加速。这些反应中使用的羟胺或其盐的量，通常使用1当量以上、优选为1.0～2.0当量。使用碱性物质时，相对于羟胺的盐，为1.0～3.0当量。作为所使用的碱性物质，可以使用：甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠等甲酸盐；碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等碳酸盐；三乙胺、吡啶、4-氨基吡啶等有机胺盐。反应通过在惰性溶剂中、在碱的存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5小时～3天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。作为这些反应中使用的溶剂，可以举出：乙酸、甲酸、甲苯、苯、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇、2-丙醇等溶剂。
化合物(A-7)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基。而且，X2表示离去基团。)作为X2所示的离去基团，可以举出：卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应通过使用等量或一方过剩的化合物(A-5)和(A-6)，在对反应呈惰性的溶剂中、在碱的存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5小时～3天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。在此，作为溶剂，没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)；或它们的混合溶剂等。作为碱，可以举出：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机盐；乙醇钠、甲醇钠等金属醇化物；三乙胺、N-乙基-N,N-二异丙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等。
化合物(A-8)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基。)本合成方法是通过利用酸或碱等使化合物(A-7)的保护基R6脱保护来合成本发明化合物(A-8)的方法。
本反应通过使化合物(A-7)与等量或过剩的酸或碱，在对反应呈惰性的溶剂中、在室温～加热回流下通常反应0.5～5天来进行。在此，对溶剂没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)；水或它们的混合溶剂等。作为酸，可以举出：氯化氢、溴化氢、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；或用水或有机溶剂稀释这些酸而获得的溶液等。作为碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等无机盐；乙醇钠、甲醇钠等金属醇化物；或用水等稀释这些碱而获得的溶液等。
而且，化合物(A-7)也可以例如按照以下记载的合成方法(B)进行合成。
合成方法(B)
化合物(B-1)的合成
(式中，X1和X2表示离去基团。而且，R9和R10相同或彼此不同、表示碳原子数1～6的烷基，或R9和R10成为一体表示碳原子数1～6的亚烷基。)作为X1和X2所示的离去基团，可以举出：卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应通过使化合物(A-2)与等量或过剩的醇或原甲酸三烷基酯在对反应呈惰性的溶剂中、在酸存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5～2天来进行。在此，作为酸，可以使用：氯化氢、三氟乙酸、对甲苯磺酰基磺酸、樟脑磺酸等布朗斯台德酸；三甲硅基三氟磺酸、三氟化硼等路易斯酸等。作为这些反应中使用的溶剂，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类；或它们的混合溶剂等。
化合物(B-2)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基，X1和X2表示离去基团。而且，R9和R10相同或彼此不同、表示碳原子数1～6的烷基，或R9和R10成为一体表示碳原子数1～6的亚烷基。)作为X1和X2所示的离去基团，可以举出：卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应通过使用等量或一方过剩的化合物(B-1)和(A-6)，在对反应呈惰性的溶剂中、在碱的存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5小时～3天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。在此，作为溶剂，没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)；或它们的混合溶剂等。作为碱，可以举出：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机盐；乙醇钠、甲醇钠等金属醇化物；三乙胺、N-乙基-N,N-二异丙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等。
化合物(B-3)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基，X1表示离去基团。而且，R9和R10相同或彼此不同、表示碳原子数1～6的烷基，或R9和R10成为一体表示碳原子数1～6的亚烷基。)本合成方法是进行化合物(B-2)的氰化、来合成化合物(B-3)的方法。作为X1所示的离去基团，可以举出：卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应通过利用脱保护反应使上述式(B-2)所表示的芳族二烷氧基缩醛衍生物转化为醛衍生物，接下来使其与羟胺反应，来进行氰化。作为羟胺，可以使用其盐酸盐等其它的盐，在该情形下优选加入适当的碱性物质。这些反应中使用的羟胺或其盐的量通常使用1当量以上，优选为1.0～2.0当量。使用碱性物质时，相对于羟胺的盐，使用1.0～3.0当量。作为所使用的碱性物质，可以使用：甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠等甲酸盐、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等碳酸盐；三乙胺、吡啶、4-氨基吡啶等有机胺盐。反应通过在惰性溶剂中、在碱的存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5小时～3天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。作为这些反应中使用的溶剂，可以举出：乙酸、甲酸、甲苯、苯、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇、2-丙醇、或它们的混合溶剂等。
化合物(A-7)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基，X1表示离去基团、Y1表示-B(OH)2或-B(OR7)OR8。在此，R7和R8相同或彼此不同、表示碳原子数1～6的烷基，或R7和R8成为一体表示碳原子数1～6的亚烷基。)本合成方法是通过使化合物(B-3)与(A-3)偶联来合成化合物(A-7)的方法。作为X1所示的离去基团，可以举出：卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应通过使用等量或一方过剩的化合物(B-3)和(A-3)，在对反应呈惰性的溶剂中、在碱和钯催化剂存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5～2天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。在此，对溶剂没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)；水或它们的混合溶剂等。作为碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾等无机盐；乙醇钠、甲醇钠等金属醇化物；或用水等稀释这些碱而获得的溶液等。作为钯催化剂，优选四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、氯化钯-1,1’-双(二苯基膦)二茂铁等。
合成方法(C)
化合物(C-2)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基、X1、X2和X3表示离去基团。)作为X1、X2和X3所示的离去基团，可以举出：卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应是通过使用等量或一方过剩的化合物(C-1)和(A-6)，在对反应呈惰性的溶剂中、在碱的存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5小时～3天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。在此，作为溶剂，没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)；或它们的混合溶剂等。作为碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠等无机盐；乙醇钠、甲醇钠等金属醇化物；三乙胺、N-乙基-N,N-二异丙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等。
化合物(C-3)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基、X1和X3表示离去基团、Y1表示-B(OH)2或-B(OR7)OR8。在此，R7和R8相同或彼此不同、表示碳原子数1～6的烷基，或R7和R8成为一体表示碳原子数1～6的亚烷基。)本合成方法是通过使化合物(C-2)与(A-3)偶联来合成化合物(C-3)的方法。作为X1和X3所示的离去基团，可以举出：卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应通过使用等量或一方过剩的化合物(C-2)和(A-3)，在对反应呈惰性的溶剂中、在碱和钯催化剂存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5～2天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。在此，对溶剂没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)；水或它们的混合溶剂等。作为碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾等无机盐；乙醇钠、甲醇钠等金属醇化物；或用水等稀释这些碱而获得的溶液等。作为钯催化剂，优选四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、氯化钯-1,1’-双(二苯基膦)二茂铁等。
化合物(C-4)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基，X3表示离去基团。)本合成方法是对化合物(C-3)进行氰基化来合成化合物(C-4)的方法。作为X3所示的离去基团，可以举出卤原子等。本反应是用氰基取代离去基团X3的反应，通过使上述式(C-3)与氰基化试剂反应来进行。本反应是通过使用等量或一方过剩的化合物(C-3)和氰基化试剂，在对反应呈惰性的溶剂中、根据情况在碱和钯或铜催化剂存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5小时～2天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。作为所用的氰基化试剂，可以使用：氰化钾、氰化钠、氰化铜、氰化锌等氰化试剂。而且，该氰化试剂的量通常使用1当量以上、优选为1.0～2.0当量。使用碱性物质时，相对于化合物(C-3)，使用1.0～3.0当量。作为所使用的碱性物质，可以使用：甲酸钠、甲酸钾、乙酸钠等甲酸盐；碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等碳酸盐；三乙胺、吡啶、4-氨基吡啶等有机胺盐。作为用于这些反应的溶剂，可以举出：乙酸、甲酸、甲苯、苯、吡啶、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，优选四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、氯化钯-1,1’-双(二苯基膦)二茂铁等。作为铜催化剂，优选碘化铜等。
化合物(C-5)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基。)本合成方法是通过利用酸或碱等使化合物(C-4)的保护基R6脱保护来合成本发明化合物(C-5)的方法。
本反应是通过使化合物(C-4)与等量或过剩的酸或碱在对反应呈惰性的溶剂中、在室温～加热回流下通常反应0.5～5天来进行。在此，对溶剂没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)；水或它们的混合溶剂等。作为酸，可以举出：氯化氢、溴化氢、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；或用水或有机溶剂稀释这些酸而获得的溶液等。作为碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等无机盐；乙醇钠、甲醇钠等金属醇化物；或用水等稀释这些碱而获得的溶液等。
合成方法(D)
化合物(D-2)的合成
(式中，X4表示离去基团。)本合成方法是通过将化合物(D-1)卤化来合成化合物(D-2)的方法。作为X4所示的离去基团，可以举出：碘原子、溴原子、氯原子。本反应是通过使化合物(D-1)与等量或过剩的卤化剂在对反应呈惰性的溶剂中、在0℃～加热回流下通常反应0.5小时～3天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。在此，作为溶剂没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；乙酸乙酯；水或它们的混合溶剂等。作为卤化剂，可以举出：氯、溴、N-氯代琥珀酰亚胺、N-溴代琥珀酰亚胺、N-碘代琥珀酰亚胺、水或它们的混合溶剂等。
化合物(D-4)的合成
(式中，X4和Y2表示离去基团。)本合成方法是通过使化合物(D-2)与(D-3)反应来合成化合物(D-4)的方法。作为X4所示的离去基团，可以举出：碘原子、溴原子、氯原子。作为Y2所示的离去基团，可以举出：卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应是通过使用等量或一方过剩的化合物(D-2)和(D-3)，在对反应呈惰性的溶剂中、在碱的存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5小时～3天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。在此，对溶剂没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、吡啶、乙酸乙酯；或它们的混合溶剂等；作为碱，可以举出：氢化钠、氢化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机盐；乙醇钠、甲醇钠等金属醇化物；三乙胺、N-乙基-N,N-二异丙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、吡啶等。
化合物(D-5)的合成
(式中，X4表示离去基团、R6表示羧基的保护基。)本合成方法是通过使化合物(D-4)与(A-6)偶联来合成化合物(D-5)的方法。作为X4所示的离去基团，可以举出：碘原子、溴原子、氯原子。本反应通过使用等量或一方过剩的化合物(D-4)和(A-6)，在对反应呈惰性的溶剂中、在碱、铜催化剂和配位体的存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5小时～3天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。在此，对溶剂没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯；或它们的混合溶剂等。作为碱，可以举出：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等无机盐；乙醇钠、甲醇钠等金属醇化物；三乙胺、N-乙基-N,N-二异丙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)等。作为铜催化剂，可以举出：氯化铜、溴化铜、碘化铜、氧化铜等。作为配位体，可以举出：脯氨酸、反式-N,N’-二甲基环己-1,2-二胺、N,N-二甲基氨基乙酸、1,10-邻菲咯啉等。
化合物(D-6)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基。)本合成方法是通过进行化合物(D-5)的脱苄基化来合成化合物(D-6)的方法。本反应通过使化合物(D-5)在对反应呈惰性的溶剂中、在钯催化剂存在下、在氢气环境下、在室温～加热回流下通常反应0.5～2天来进行。在此，对溶剂没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯；或它们的混合溶剂等。作为钯催化剂，优选钯-碳、氢氧化钯、钯黑等。
化合物(D-8)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基。而且，R11表示无取代或取代的碳原子数1～9的烷基磺酰基、或者无取代或取代的苯基磺酰基。而且，Z1表示离去基团。)本合成方法是通过使化合物(D-6)的酚式羟基进行磺酰酯化来合成化合物(D-8)的方法。作为R11所示的磺酰基，可以举出：甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基等。作为Z1所示的离去基团，可以举出：卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基等。本反应通过使用等量或一方过剩的化合物(D-6)和(D-7)，在对反应呈惰性的溶剂中、在碱的存在下、在0℃～加热回流下通常反应0.5小时～3天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。在此，对溶剂没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)、吡啶、乙酸乙酯；或它们的混合溶剂等。本反应优选在惰性气体环境下进行。作为碱，可以举出：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠等无机盐；三乙胺、N-乙基-N,N-二异丙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)、吡啶等。
化合物(D-9)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基。而且，R11表示无取代或取代的碳原子数1～9的烷基磺酰基、或者无取代或取代的苯基磺酰基。而且，Y1表示-B(OH)2或-B(OR7)OR8。在此，R7和R8相同或彼此不同、表示碳原子数1～6的烷基，或R7和R8成为一体表示碳原子数1～6的亚烷基。)本合成方法是通过使化合物(D-8)与(A-3)偶联来合成化合物(D-9)的方法。作为R11所示的磺酰基，可以举出：甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基等。本反应通过使用等量或一方过剩的化合物(D-8)和(A-3)，在对反应呈惰性的溶剂中、在碱和钯催化剂存在下、在室温～加热回流下通常反应0.5～2天来进行。本反应优选在氮等惰性气体环境下进行。在此，对溶剂没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)；水或它们的混合溶剂等。作为碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾等无机盐；乙醇钠、甲醇钠等金属醇化物；或用水等稀释这些碱而获得的溶液等。作为钯催化剂，优选四(三苯基膦)钯、二氯双(三苯基膦)钯、氯化钯-1,1’-双(二苯基膦)二茂铁等。
化合物(D-10)的合成
(式中，R6表示羧基的保护基。)本合成方法是通过利用酸或碱等使化合物(D-9)的保护基R6脱保护来合成本发明化合物(D-10)的方法。本反应通过使化合物(D-9)与等量或过剩的酸或碱在对反应呈惰性的溶剂中、在室温～加热回流下通常反应0.5～5天来进行。在此，对溶剂没有特别限定，例如可以举出：苯、甲苯、二甲苯等芳族烃类；二乙醚、四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷等醚类；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类；甲醇、乙醇、2-丙醇、丁醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜(DMSO)；水或它们的混合溶剂等。作为酸，可以举出：氯化氢、溴化氢、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；或用水或有机溶剂稀释这些酸而获得的溶液等。作为碱，可以举出：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等无机盐；乙醇钠、甲醇钠等金属醇化物；或用水等稀释这些碱而获得的溶液等。
以下，在上述式(I)所表示的化合物中，作为优选的化合物及其药学上可接受的盐，只要是药学上可接受的盐即可没有特别限定，作为所述的盐，例如可以举出：与氯化氢、溴化氢、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸形成的盐；与马来酸、富马酸、枸橼酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、苯甲酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸、甲酸等有机酸形成的盐；与甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸形成的盐；与钠、钾、锂等碱金属形成的盐；与钙、镁等碱土金属形成的盐；与铝、锌、铁等金属形成的盐；与四甲基铵、胆碱等这样的有机鎓形成的盐；与氨、丙二胺、吡咯烷、哌啶、吡啶、乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、4-羟基哌啶、叔辛基胺、二苄基胺、吗啉、葡萄糖胺、苯基甘氨酰烷基酯(フェニルグリシルアルキルエステル)、乙二胺、N-甲葡糖胺、胍、二乙胺、三乙胺、二环己胺、N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、普鲁卡因、二乙醇胺、N-苄基苯基胺、哌嗪、三(羟甲基)氨基甲烷等有机碱形成的盐。
并且，式(I)所表示的化合物及其盐包括各种水合物或溶剂合物。
式(I)所表示的化合物的药学上可接受的上述各种盐可以根据该技术领域的基本知识来适当制备。
本发明的化合物还包括式(I)所表示的化合物的立体异构体、外消旋体、和所有可能的光学活性体。
本发明的式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐具有特别优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性。由于其优异的黄嘌呤氧化酶抑制活性，本发明的式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐作为黄嘌呤氧化酶抑制剂有效。
本发明的式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐可以用作在临床上可以作为黄嘌呤氧化酶抑制剂来应用的、用于治疗或预防痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的药物。
上述式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐可以和药学上可接受的载体和/或稀释剂一起形成药物组合物。该药物组合物可以成型为各种剂型，进行口服或胃肠外给药。作为胃肠外给药，例如可以举出：静脉、皮下、肌肉、经皮或直肠内给药。
含有本发明的式(I)所表示的化合物或其盐的一种或两种以上作为有效成分的制剂使用通常用于制备制剂的载体或赋形剂、其他添加剂来调制。作为制剂用的载体或赋形剂，可以是固体或液体的任一种，例如可以举出：乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石粉、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇等或其他常用的物质。给药可以是片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的口服给药、或静注、肌注等的注射剂、栓剂、经皮等的胃肠外给药的任一种形态。
本发明的式(I)所表示的化合物、或其药学上可接受的盐根据疾病的种类、给药途径、患者的症状、年龄、性別、体重等而不同，通常成人可以每天以0.01～1000mg的范围分成1次或数次进行给药。但是，由于给药量根据各种条件而变动，因此有时以少于上述给药量的量也足以，而有时又需要超过上述范围的给药量。
实施例
以下，根据具体的实施例来说明本发明。但本发明并不限于这些实施例。
所分离的新型化合物的结构通过1H NMR和/或使用了具有电喷雾源的单一四极装置(single quadrupole instrumentation)的质量分析(质谱分析)、其他适当的分析方法来确认。
关于测定了1H NMR光谱(400MHz、DMSO-d6或CDCl3)的化合物，显示其化学位移(δ：ppm)和耦合常数(J：Hz)。关于质量分析的结果，以M++H、即在化合物分子质量(M)上附加了质子(H+)的值的形式显示所观测的测定值。需要说明的是，下述简写分别表示以下的意思。
s=单峰、d=双峰、t=三重峰、q=四重峰、brs=宽单峰、m=多重峰。
关于按照下述实施例的方法合成的化合物，还进一步通过高效液相色谱(HPLC)分析和使用具备有电喷雾离子源的飞行时间型质量分析计(TOF-MS：Time Of Flight-MassSpectroscopy)的质量分析法进行了分析。
下述分析条件下的HPLC分析中的化合物的保留时间(单位：分钟)以HPLC保留时间的形式显示。
HPLC测定条件
测定装置：Hewlett-Packard 1100HPLC
柱：Imtakt Cadenza CD-Cl8 100mm×4.6mm 3μm
UV：PDA检测(254nm)
柱温：40度
梯度条件：
溶剂：A：H2O/乙腈=95/5
0.05%的TFA(三氟乙酸)
B：H2O/乙腈=5/95
0.05%的TFA(三氟乙酸)
流速：1.0mL/分钟
梯度：0～1分钟，溶剂B：2% 溶剂A：98%
1～14分钟，溶剂B：2%→100% 溶剂A：98%→0%
14～17分钟，溶剂B：100% 溶剂A：0%
17～19分钟，溶剂B：100%→2% 溶剂A：0%→98%
另外，关于质量分析的结果，显示利用以下所示的装置和分析条件观测的“M++H”值(Obs. Mass：即在化合物的分子质量(M)上附加有质子(H+)的实测值)、“M++H”的计算值(Pred. Mass)，同时还显示由实测的“M++H”值算出的组成式(化学式)。
TOF-MS测定条件
质量分析装置：岛津制作所 LCMS-IT-TOF
LC：Prominence
柱：Phenomenex Synergi Hydro-RP 4.0mm×20mm 2.5μm
UV：PDA检测(254nm)
流量：0.6mL/分钟
柱温：40度
检测电压：1.63kV
梯度条件
溶剂：A：H2O/乙腈=95/5
0.1%的HCOOH
B：H2O/乙腈=5/95
0.1%的HCOOH
流速：0.5mL/分钟
梯度：0～0.2分钟，溶剂B：2% 溶剂A：98%
0.2～2.5分钟，溶剂B：2%→100% 溶剂A：98%→0%
2.5～3.8分钟，溶剂B：100% 溶剂A：0%
3.8～4.0分钟，溶剂B：100%→2% 溶剂A：0%→98%
4.0～5.0分钟，溶剂B：2% 溶剂A：98%
[参考例] 5-溴-2-氯吡啶-4-甲醛(参考例化合物)的合成
将10.6mL二异丙基胺溶解于=100mL THF中，使之冷却至-78℃后，向其中缓慢滴加了22.7mL正丁基锂。使该反应溶液搅拌1小时后，向其中缓慢滴加使9.7g 5-溴-2-氯吡啶溶解于50mL THF中而得到的溶液，使反应溶液进一步搅拌了1小时。之后，向其中滴加了10mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)。将该混合溶液在-78℃下搅拌1小时后，加入30mL 2M盐酸水溶液，使温度缓慢上升至室温，在室温下搅拌了30分钟。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用盐水清洗有机层，然后进行了干燥、减压浓缩。向残渣中加入10mL二氯甲烷，获得了3.23g 5-溴-2-氯吡啶-4-甲醛。而且，使滤液减压浓缩后，用硅胶层析(己烷：乙酸乙酯＝9：1)纯化残渣，由此获得了6.34g 5-溴-2-氯吡啶-4-甲醛。
[实施例1] 1-(4-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(化合物编号1)的合成(合成方法(A))
(1) 使8.80g 5-溴-2-氯吡啶-4-甲醛、5.36g苯硼酸和11.06g碳酸钾悬浮于100mL4-二噁烷/水＝4/1的混合溶液中，加入924mg四(三苯基膦)钯，在氮环境下、在80℃下加热了5小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用盐水清洗有机层，然后进行干燥、减压浓缩，获得了10.80g 2-氯-5-苯基吡啶-4-甲醛。
(2) 使10.80g 2-氯-5-苯基吡啶-4-甲醛、5.56g羟胺・1盐酸盐、5.44g甲酸钠悬浮于100mL甲酸中，加入12.2g乙酸酐，在氮环境下、在100℃下加热了2小时。加入100mL水，利用常规方法进行纯化，获得了6.34g 2-氯-5-苯基吡啶-4-甲腈。
(3) 使3.22g 2-氯-5-苯基吡啶-4-甲腈、2.31g 1H-吡唑-4-甲酸乙酯、3.11g碳酸钾悬浮于40mL二甲基亚砜中，在氮环境下、在120℃下加热了2.5小时。加入50mL水，利用常规方法进行纯化，获得了3.97g 1-(4-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
(4) 将3.97g 1-(4-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯溶解于30mL四氢呋喃/甲醇＝1/1的混合溶液中，加入30mL 6M盐酸水溶液，在80℃下加热了48小时。利用常规方法进行纯化，获得了3.71g 1-(4-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
HPLC保留时间：10.48分钟
Obs Mass (M++H)：291.0880
Pred Mass (M++H)：291.0877
化学式(M)：C16H10N4O2
[实施例2-70]
以上述的参考例化合物作为原始原料，与实施例1同样，合成了化合物编号2～70的化合物。
[实施例71] 1-(4-氰基-5-(3-甲基磺酰基苯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(化合物编号71)的合成(合成方法(B))
(1) 使5.51g 5-溴-2-氯吡啶-4-甲醛、26.5g原甲酸三甲基酯、4.75g对甲苯磺酸一水合物悬浮于50mL甲醇中，在70℃下加热了4小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水清洗有机层，然后进行干燥、减压浓缩，获得了5.48g 5-溴-2-氯-4-(二甲氧基甲基)-吡啶。
(2) 使5.33g 5-溴-2-氯-4-(二甲氧基甲基)-吡啶、2.33g 1H-吡唑-4-甲酸乙酯、4.14g碳酸钾悬浮于50mL二甲基甲酰胺中，在氮环境下、在90℃下加热了7小时。使反应混合液冷却至室温后，向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用盐水清洗有机层，然后进行干燥、减压浓缩，获得了1-(5-溴-4-(二甲氧基甲基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的粗产物。
使上述获得的粗产物悬浮于25mL甲酸中，加入2.78g羟胺・1盐酸盐，在氮环境下、在70℃下加热了30分钟。确认到肟的生成后，加入2.72g甲酸钠、10.2g乙酸酐，在110℃下加热了15小时。使反应混合液冷却至室温后，加入25mL水，用100mL水进行清洗，获得了2.26g1-(5-溴-4-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
(3) 使80.3mg 1-(5-溴-4-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、75.0mg 3-(甲基磺酰基)苯硼酸、10.2mg氯化钯-1,1’-双(二苯基膦)二茂铁、106.1mg磷酸钾悬浮于0.8mL1,4-二噁烷/水＝3/1的混合溶剂中，在氮环境下、在90℃下加热了15小时。使反应混合液冷却至室温后，加入2mL水、4mL乙酸乙酯进行搅拌，使有机相浓缩、并减压干燥，由此获得了1-(4-氰基-5-(3-甲基磺酰基苯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的粗产物。
将上述获得的粗产物溶解于0.8mL 4M盐酸1,4-二噁烷溶液中，加入0.2mL 6M盐酸水溶液，在100℃下加热了14小时。使反应混合液冷却至室温后，进行浓缩，由此获得了1-(4-氰基-5-(3-甲基磺酰基苯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸的粗产物。将其通过反相HPLC进行纯化，从而获得了18.1mg 1-(4-氰基-5-(3-甲基磺酰基苯基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
HPLC保留时间：8.60分钟
Obs Mass(M++H)：369.0645
Pred Mass(M++H)：369.0652
化学式(M)：C17H12N4O4S
[实施例72-74]
将上述的参考例化合物作为原始原料，与实施例71同样，合成了化合物编号72～74的化合物。
[实施例75] 1-(5-氰基-6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸(化合物编号75)的合成(合成方法(C))
(1) 使255mg 2,3-二溴-5-氟吡啶、168mg 1H-吡唑-4-甲酸乙酯、207mg碳酸钾悬浮于2mL二甲基亚砜中，在氮环境下、在120℃下加热了2小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水清洗有机层，然后进行干燥、减压浓缩，获得了1-(5,6-二溴吡啶-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的粗产物。将其通过柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1)进行纯化，由此获得了164mg 1-(5,6-二溴吡啶-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
(2) 使82.0mg 1-(5,6-二溴吡啶-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、29.3g苯硼酸和60.5mg碳酸钾悬浮于1.5mL 1,4-二噁烷/水＝4/1的混合溶液中，加入12.6mg四(三苯基膦)钯，在氮环境下、在80℃下加热了7小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用盐水清洗有机层，然后进行干燥、减压浓缩，获得了1-(5-溴-6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的粗产物。将其通过柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，由此获得了82.2mg 1-(5-溴-6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
(3) 使82.2mg 1-(5-溴-6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯、31.3mg氰化铜(I)悬浮于1.5mL二甲基甲酰胺中，在氮环境下、在160℃下加热了6小时。使反应混合液冷却至室温后，进行硅藻土过滤以除去不溶物，向滤液中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用盐水清洗有机层，然后进行干燥、减压浓缩，获得了1-(5-氰基-6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的粗产物。将其通过柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)进行纯化，由此获得了54.2mg 1-(5-氰基-6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
(4) 使54.2mg 1-(5-氰基-6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯悬浮于1.0mL四氢呋喃/甲醇＝1/1的混合溶液中，加入0.2mL 2M氢氧化钠水溶液，在氮环境下、在50℃下加热了2小时。向反应混合液中加入0.2mL 2M盐酸水溶液，用乙酸乙酯进行了提取。用盐水清洗有机层，然后进行干燥、减压浓缩，获得了1-(5-氰基-6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸的粗产物。将其通过反相HPLC进行纯化，由此获得了6.35mg 1-(5-氰基-6-苯基吡啶-3-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
HPLC保留时间：9.76分钟
Obs Mass(M++H)：291.0875
Pred Mass(M++H)：291.0877
化学式(M)：C16H10N4O2
[实施例76-84]
将上述的1-(5,6-二溴吡啶-1H-吡唑-4-甲酸乙酯作为原始原料，与实施例75同样，合成了化合物编号76～84的化合物。
[实施例85] 1-(6-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸(化合物编号85)的合成(合成方法(D))
(1) 使2.73g 2-氰基-3-羟基吡啶悬浮于60mL乙腈/水＝5/1的混合溶液中，使之冷却至0℃后，缓慢加入4.85g N-溴代琥珀酰亚胺，在氮环境下、使反应溶液搅拌了2小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用盐水清洗有机层，然后进行干燥、减压浓缩，由此获得了5.39g 6-溴-2-氰基-3-羟基吡啶的粗产物。
(2) 使5.39g 6-溴-2-氰基-3-羟基吡啶、4.71g碳酸钾悬浮于60mL二甲基甲酰胺中，加入4.66g苄基溴，在60℃下加热了12小时。使反应混合液冷却至室温后，加入60mL水，利用常规方法进行纯化，获得了4.73g 3-苄氧基-6-溴-2-氰基吡啶。
(3) 使2.64g 3-苄氧基-6-溴-2-氰基吡啶、1.44g 1H-吡唑-4-甲酸乙酯、98mg碘化铜和2.29g碳酸钾悬浮于20mL甲苯中，加入236mg反式-N,N’-二甲基环己烷-1，2-二胺，在氮环境下、在100℃下加热了12小时。使反应混合液冷却到室温后，加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用盐水清洗有机层，然后进行了干燥、减压浓缩。将所获得的粗产物通过硅胶柱层析进行分离纯化，由此获得了1.30g 1-(5-苄氧基)-6-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
(4) 使1.39g 1-(5-苄氧基)-6-氰基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯悬浮于30mL四氢呋喃/乙醇＝1/1的混合溶液中，加入409mg钯/碳(10％wt)后，在氢环境下、在室温下搅拌了14小时。将反应混合液过滤，将滤液进行减压浓缩，由此获得了1.02g 1-(6-氰基-5-羟基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯。
(5) 使46mg 1-(6-氰基-5-羟基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯悬浮于1mL二氯甲烷中，加入35mg N,N-二异丙基乙胺，冷却至0℃后，加入76mg三氟甲磺酸酐，在氮环境下、在室温下搅拌了4小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用盐水清洗有机层，然后进行了干燥、减压浓缩。将所获得的粗产物通过硅胶柱层析进行分离纯化，由此获得了45.3mg 1-(6-氰基-5-((三氟甲基)磺酰基氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-2-甲酸乙酯。
(6) 使46.8mg 1-(6-氰基-5-((三氟甲基)磺酰基氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-2-甲酸乙酯、17.6mg苯硼酸和7.8mg氯化钯-1,1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯甲烷络合物悬浮于1.0mL 1,2-二甲氧基乙烷中，加入0.12mL 1M碳酸钾水溶液，在氮环境下、在80℃下加热了3小时。向反应混合液中加入水，用乙酸乙酯进行了提取。用盐水清洗有机层，然后进行干燥、减压浓缩，获得了1-(6-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯的粗产物。
使上述的粗产物悬浮于1.5mL四氢呋喃/甲醇＝2/1的混合溶液中，加入0.24mL 2M氢氧化钠水溶液，在50℃下加热了4小时。使反应混合液冷却至室温后，加入0.24mL和2mL的2M盐酸，用乙酸乙酯进行提取、并进行了减压浓缩。将所获得的粗产物通过反相HPLC进行纯化，由此获得了18.8mg 1-(6-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸。
HPLC保留时间：10.40分钟
Obs Mass(M++H)：291.0874
Pred Mass(M++H)：291.0877
化学式(M)：C16H10N4O2
[实施例86-96]
将在上述的实施例85的(5)中获得的1-(6-氰基-5-((三氟甲基)磺酰基氧基)吡啶-2-基)-1H-吡唑-2-甲酸乙酯作为原料，与实施例85同样，合成了化合物编号86～96的化合物。
[实施例97-107]
将上述的参考例化合物作为原始原料，与实施例1同样，合成了化合物编号97～107的化合物。
[实施例108]
对于按照上述实施例的方法合成的化合物，测定了黄嘌呤氧化酶抑制活性。
(1) 试验化合物的调制
将试验化合物溶解于DMSO(Sigma公司制造)中使达到20mM的浓度，之后调制成使用时的目标浓度进行使用。
(2) 测定方法
将文献记载的方法(Method Enzymatic Analysis, 1,521-522, 1974)进行部分变更后实施了本发明化合物的黄嘌呤氧化酶抑制活性评价。通过测定氧化酶型黄嘌呤氧化还原酶活性进行了本评价。即，将事先用20mM的氢氧化钠溶液调制成10mM的黄嘌呤(Sigma公司制造)溶液用100mM的磷酸缓冲液调制成30μM，以75μL/孔添加在96孔板中。以1.5μL/孔添加用DMSO稀释至最终浓度的100倍的各试验化合物，混合后使用酶标仪SPECTRA maxPlus384(Molecular Devices公司制造)测定了290nm的吸光度。接着，将氧化酶型黄嘌呤氧化还原酶(来自酪乳、Calbiochem公司制造)用100mM的磷酸缓冲液调制成30.6mU/mL，以73.5μL/孔进行了添加。混合后迅速测定了290nm的吸光度变化达5分钟。以添加DMSO来代替试验化合物溶液时的酶活性作为100%，计算试验化合物的抑制率，与用量应答曲线拟合，计算了对氧化酶型黄嘌呤氧化还原酶的50%抑制浓度。
其结果见下表。其中，表中的记号(+、++、+++)表示如下所述的抑制活性值：
10.0nM≤IC50：+
5.0nM≤IC50＜10.0nM：++
1.0nM≤IC50＜5.0nM：+++
。
[实施例109]
血中尿酸降低作用(正常大鼠)
使用进食针(feeding needle)对7～8周龄的Crlj:CD1系雄性大鼠(日本CharlesRiver株式会社) 强制给予了悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中的试验化合物。在给予后6小时、16小时、24小时，从心脏采血，之后分离了血清。使用尿酸测定试剂盒(オートセラ SUA：積水メディカル)，按照尿酸酶法，利用吸光度计(日立自动分析装置7180)测定血中尿酸值，通过下式求出了尿酸降低率。
尿酸降低率(％)
＝(对照动物的尿酸值－给予试验化合物的动物的尿酸值)×100/对照动物的尿酸值
在本试验中，确认到：本发明化合物的优异的血中尿酸降低作用。例如，化合物编号1、5、10、14、19、21和33的化合物，在1mg/kg的用量下、口服给予6小时后，显示出70％以上的尿酸降低率。
上述结果显示出：本发明化合物具有强效的血中尿酸降低作用。
[实施例110]
血中尿酸降低作用(正常大鼠)
使用进食针(feeding needle)对8～9周龄的Sprague-Dawley系雄性大鼠(日本Charles River株式会社) 强制给予了悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中的试验化合物。在给予后6小时、24小时，从尾静脉采血，之后分离了血浆。使用尿酸测定试剂盒(L型Wako UA・F：和光纯药工业)，按照尿酸酶法，利用吸光度计测定血中尿酸值，通过下式求出了尿酸降低率。
尿酸降低率(％)
＝(对照动物的尿酸值－给予试验化合物的动物的尿酸值)×100/对照动物的尿酸值
化合物编号1的化合物在1mg/kg的用量下、在给予后6小时和24小时，显示出70％以上的尿酸降低率。而且，化合物编号97和98的化合物在10mg/kg的用量下、在给予后6小时和24小时，显示出50％以上的尿酸降低率。该结果显示出：本发明化合物具有强效且持续的血中尿酸降低作用。
[实施例111]
血中尿酸降低作用(卷尾猴(フサオマキザル))
使用一次性导管和注射器，将悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中的试验化合物自卷尾猴的鼻腔强制给予到胃内。在给予后4小时、24小时，从隐静脉采血，之后分离了血浆。使用尿酸测定试剂盒(L型Wako UA・F：和光纯药工业)，按照尿酸酶法，利用吸光度计测定血中尿酸值，通过下式求出了尿酸降低率。
尿酸降低率(％)
＝(对照动物的尿酸值－给予试验化合物的动物的尿酸值)×100/对照动物的尿酸值
化合物编号1的化合物在1mg/kg的用量下、在给予后4小时和24小时，显示出50％以上的尿酸降低率。
该结果显示出：即使对于卷尾猴，本发明化合物也具有强效且持续的血中尿酸降低作用。
[实施例112]
血中尿酸降低作用(比格犬)
对于化合物编号1，确认到比格犬体内的血中尿酸降低作用。对比格犬(北山labes)口服强制给予了悬浮于0.5％甲基纤维素溶液中的试验化合物。在给予后24小时，从桡侧皮静脉采血，之后分离了血浆。血中尿酸值使用LC-MS/MS法进行测定，通过下式求出了尿酸降低率。
尿酸降低率(％)
＝(对照动物的尿酸值－给予试验化合物的动物的尿酸值)×100/对照动物的尿酸值
化合物编号1在3mg/kg的用量下、在给予后24小时，显示出50％以上的尿酸降低率。
该结果显示出：本发明的化合物对狗具有持续的血中尿酸降低效果。
根据上述的结果，可以期待：本发明化合物即使以1天1次或其以上的间隔给予也发挥强效的尿酸降低作用。而且，在临床上，使尿酸值持续降低对于高尿酸血症以及起因于高尿酸血症的各种疾病、特别是慢性疾病的治疗或预防是重要的，可以期待：本发明对于所述疾病发挥优异的效果。
产业实用性
本发明的上述式(I)所表示的化合物及其药学上可接受的盐具有黄嘌呤氧化酶抑制活性，可以用作在临床上可作为黄嘌呤氧化酶抑制剂来应用的、特别是痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、动脉硬化或心功能不全等心血管疾病、糖尿病性肾病等肾病、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病、炎症性肠病或自身免疫性疾病等黄嘌呤氧化酶参与的疾病的治疗药或预防药。

Claims (9)

1.式(I)所表示的化合物或其药学上可接受的盐：
式中，
A表示苯基，在此，苯基为无取代，或者相同或彼此不同、可被选自卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、苯基、-O-R2、和-O-碳原子数1～6的卤代烷基的1～3个的基团Q取代，
X、和Z表示CH，且Y表示氮原子，
R表示氢原子，
R1表示氢原子，以及
R2表示氢原子或碳原子数1～6的烷基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为无取代。
3.权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A为相同或彼此不同、可被选自卤原子、甲基和甲氧基的1～3个的基团Q取代。
4.选自以下(1)～(46)的任一种化合物或其药学上可接受的盐：
(1) 1-(4-氰基-5-苯基吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-甲酸，
(2) 1-[4-氰基-5-(4-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(3) 1-[4-氰基-5-(2-乙氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(4) 1-[4-氰基-5-(2-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(5) 1-[4-氰基-5-(2-氟苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(6) 1-[4-氰基-5-(2-氯苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(7) 1-[4-氰基-5-(2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(8) 1-{4-氰基-5-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸，
(9) 1-{4-氰基-5-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸，
(10) 1-[4-氰基-5-(3-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(11) 1-[4-氰基-5-(3-氟苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(12) 1-[4-氰基-5-(3-氯苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(13) 1-[4-氰基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(14) 1-[4-氰基-5-(4-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(15) 1-[4-氰基-5-(4-氯苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(16) 1-[4-氰基-5-(4-羟基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(17) 1-[4-氰基-5-(2-乙氧基-6-氟苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(18) 1-[4-氰基-5-(2-氟-6-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(19) 1-[4-氰基-5-(2-氟-3-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(20) 1-[4-氰基-5-(2,3-二氟苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(21) 1-[4-氰基-5-(4-氟苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(22) 1-[4-氰基-5-(3-乙氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(23) 1-[4-氰基-5-(3-丙氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(24) 1-[4-氰基-5-(2,4-二氟苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(25) 1-[4-氰基-5-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(26) 1-[4-氰基-5-(2-氟-5-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(27) 1-[4-氰基-5-(2,5-二氟苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(28) 1-[4-氰基-5-(2-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(29) 1-[4-氰基-5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(30) 1-[4-氰基-5-(2,3-二甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(31) 1-[4-氰基-5-(3-氟-4-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(32) 1-[4-氰基-5-(3-氯-4-氟苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(33) 1-{4-氰基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸，
(34) 1-{4-氰基-5-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸，
(35) 1-{4-氰基-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸，
(36) 1-{4-氰基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸，
(37) 1-{4-氰基-5-[4-(丙烷-2-基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸，
(38) 1-{4-氰基-5-[3-(丙烷-2-基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸，
(39) 1-[4-氰基-5-(4-氟-2-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(40) 1-[4-氰基-5-(4-氟-2-甲氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(41) 1-[4-氰基-5-(4-氯-3-甲基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(42) 1-[4-氰基-5-(4-丙烷-2-基氧基)苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(43) 1-[5-(4-叔丁基苯基)-4-氰基吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(44) 1-[4-氰基-5-(4-苯氧基苯基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-4-甲酸，
(45) 1-{4-氰基-5-[4-(甲氧基甲基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸，以及
(46) 1-{4-氰基-5-[3-(2-甲基丙氧基)苯基]吡啶-2-基}-1H-吡唑-4-甲酸。
5.药物组合物，该药物组合物包含权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、以及药学上可接受的载体。
6.黄嘌呤氧化酶抑制剂，该黄嘌呤氧化酶抑制剂含有权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
7.含有权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的、痛风、高尿酸血症、肿瘤溶解综合征、尿道结石、高血压、血脂异常、糖尿病、心血管疾病、肾病、呼吸系统疾病、炎症性肠病或自己免疫性疾病的治疗药或预防药。
8.含有权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的、痛风或高尿酸血症的治疗药或预防药。
9.式(II)所表示的化合物：
式中，
A表示苯基，在此，苯基为无取代，或者相同或彼此不同、可被选自卤原子、碳原子数1～6的烷基、碳原子数3～7的环烷基、碳原子数1～6的卤代烷基、苯基、-O-R2、和-O-碳原子数1～6的卤代烷基的1～3个的基团Q取代，
X、和Z表示CH，且Y表示氮原子，
R表示氢原子，
R1表示氢原子，
R2表示氢原子或碳原子数1～6的烷基，
R6表示羧基的保护基，以及
W表示卤原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或氰基。
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