KR20150138212A - 피라졸 유도체 - Google Patents

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KR20150138212A
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pyridin
carbon atoms
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KR1020157026553A
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아사히 가와나
지카시 가나자와
마사유키 데라
요시마사 다카하시
마리코 이마제키
히로유키 다카하시
아키라 다노쿠라
Original Assignee
데이진 화-마 가부시키가이샤
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Abstract

통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로 결석, 고혈압증, 지질 이상증, 당뇨병, 동맥 경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기 면역성 질환 등, 크산틴 옥시다아제가 관여하는 질환의 치료 또는 예방에 유용한 우수한 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 갖는 식 (I) 로 나타내는 화합물, 혹은 그 제약학적으로 허용되는 염, 또는 그들을 유효 성분으로서 함유하는 의약 혹은 의약 조성물을 제공한다.

[식 중, A, X, Y, Z, R, R1 은 청구항 1 에 기재된 의미를 나타낸다.]

Description

피라졸 유도체{PYRAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 갖는 신규 화합물, 및 그 제조 방법, 그리고 그 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 크산틴 옥시다아제 저해제에 관한 것이다. 특히, 본 발명은, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로 결석, 고혈압증, 지질 이상증, 당뇨병, 동맥 경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기 면역성 질환 등, 크산틴 옥시다아제가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약으로서 유익한 피라졸 유도체에 관한 것이다.
크산틴 옥시다아제는 핵산 대사에 있어서 히포크산틴으로부터 크산틴, 나아가 요산으로의 변환을 촉매하는 효소이다.
크산틴 옥시다아제의 작용에 대하여, 크산틴 옥시다아제 저해제는 요산 합성을 저해함으로써 혈중 요산치를 저하시킨다. 즉 고요산혈증 및 이것에서 기인하는 각종 질환의 치료에 유효하다. 한편, 고요산혈증이 지속되어 요산염 결정이 침착된 결과로 발생하는 병태로서, 통풍이라고 불리는 통풍 관절염, 통풍 결절이 있다. 또한, 고요산혈증은 비만, 고혈압, 지질 이상증 및 당뇨병 등에 관련한 생활 습관병이나 메타볼릭 신드롬의 인자로서 중요시되고 있으며, 최근에는 역학 조사에 의해 신장 장해, 요로 결석, 심혈관 질환의 위험 인자인 것이 명확해 지고 있다 (고요산혈증·통풍의 치료 가이드 라인 제 2 판). 또한, 크산틴 옥시다아제 저해제는, 그 활성 산소종 발생 저해 활성에 의해, 활성 산소종이 관여하는 질환의 치료에 대한 유용성, 예를 들어, 혈관 기능 개선 작용을 통한 심혈관 질환의 치료에 대한 유용성이 기대되고 있다 (Circulation. 2006 ; 114 : 2508 - 2516).
임상에서는, 고요산혈증의 치료약으로서 알로푸리놀, 페북소스타트가 사용되고 있지만, 알로푸리놀에는, 스티븐스·존슨 증후군, 중독성 표피 괴사증, 간 장해, 신장 기능 장해 등의 부작용이 보고되어 있다 (Nippon Rinsho, 2003 ; 61, Suppul. 1 : 197 - 201).
크산틴 옥시다아제 저해 활성을 갖는 화합물로는, 예를 들어, 페닐피라졸 유도체 (특허문헌 1 ∼ 3), 트리아릴카르복실산 유도체 (특허문헌 4 ∼ 7) 등, 중앙의 방향 고리가 벤젠 고리인 피라졸 유도체가 보고되어 있다. 또한, 6-인돌피라졸 유도체 (특허문헌 8) 등, 중앙 2 고리성의 복소 고리인 피라졸 유도체가 보고되어 있다.
비특허문헌 1 및 비특허문헌 2 에는, 중앙에 피리딘 고리를 갖는 피라졸 카르복실산 유도체가 보고되어 있다.
일본 공개특허공보 소59-95272호 국제 공개 제98/18765호 일본 공개특허공보 평10-310578호 국제 공개 제2007/043457호 국제 공개 제2007/097403호 국제 공개 제2008/126770호 국제 공개 제2008/126772호 국제 공개 제2011/043568호
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2006년, 제16권 (21), p.5616-5620 Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2006년, 제16권 (21), p.5687-5690
본 발명이 해결하고자 하는 과제는, 신규의 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 과제는, 우수한 요산 저하 작용을 갖는 화합물을 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 다른 과제는, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로 결석, 고혈압증, 지질 이상증, 당뇨병, 동맥 경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기 면역성 질환 등, 크산틴 옥시다아제가 관여하는 질환의 치료 또는 예방약으로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
발명자들은 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 갖는 화합물에 대하여 예의 연구를 실시한 결과, 하기 식 (I)
Figure pct00001
로 나타내는 화합물, 즉, 3 고리성의 트리아릴 구조이고, 중앙의 고리에, 1 개의 질소 원자를 갖는 시아노기로 치환된 피리딘 고리를 갖는 피라졸 유도체가, 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 갖는 것, 나아가, 우수한 요산 저하 작용을 수반하는 신규 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 갖는 것, 나아가, 특히 우수한 장시간에 걸친 요산 저하 작용을 가능하게 하는 지속적인 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 갖는 것을 알아내고 본 발명을 완성시켰다. 또한, 이 피라졸 유도체는, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로 결석, 고혈압증, 지질 이상증, 당뇨병, 동맥 경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기 면역성 질환 등의 양호한 치료약 또는 예방약이 될 수 있는 것을 알아내고 본 발명을 완성시켰다.
본 발명은 이하의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염이다.
Figure pct00002
[식 중,
A 는 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서, 아릴기 또는 헤테로아릴기는, 무치환이거나, 또는 동일 혹은 서로 상이하고, 할로겐 원자, -CN, -NO2, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬, -O-벤질, -O-페닐, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-아릴, -S-R2, -SO2-탄소수 1 ∼ 6 의 알킬, 및 -SO2-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 기 Q 로 치환되어 있어도 된다.
X, Y 및 Z 는 CR5 또는 질소 원자를 나타내고, 여기서, X, Y 및 Z 중 1 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 2 개는 CR5 를 나타낸다.
R 은 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
R1 은 수소 원자, 아미노기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
R3 및 R4 는, 동일 또는 서로 상이하고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, 여기서, R3 및 R4 는 일체가 되어, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단고리형 함질소 포화 복소 고리를 형성하여도 된다.
R5 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.]
또한, 본 발명은 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물이다.
또한, 본 발명은 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 크산틴 옥시다아제 저해제이다.
또한, 본 발명은 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로 결석, 고혈압증, 지질 이상증, 당뇨병, 동맥 경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기 면역성 질환 등, 크산틴 옥시다아제가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약이다.
또한, 본 발명은 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조 중간체로서 사용할 수 있는, 이하의 식 (II) 로 나타내는 화합물이다.
Figure pct00003
[식 중,
A 는 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서, 아릴기 또는 헤테로아릴기는, 무치환이거나, 또는 동일 혹은 서로 상이하고, 할로겐 원자, -CN, -NO2, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬, -O-벤질, -O-페닐, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-아릴, -S-R2, -SO2-탄소수 1 ∼ 6 의 알킬, 및 -SO2-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 기 Q 로 치환되어 있어도 된다.
X, Y 및 Z 는 CR5 또는 질소 원자를 나타내고, 여기서, X, Y 및 Z 중 1 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 2 개는 CR5 를 나타낸다.
R 은 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
R1 은 수소 원자, 아미노기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
R3 및 R4 는, 동일 또는 서로 상이하고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, 여기서, R3 및 R4 는 일체가 되어, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단고리형 함질소 포화 복소 고리를 형성하여도 된다.
R5 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
R6 은 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
W 는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 시아노기를 나타낸다.]
또한, 본 발명은 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조 중간체로서 사용할 수 있는, 이하의 식 (III) 으로 나타내는 화합물이다.
Figure pct00004
[식 중,
X, Y 및 Z 는 CR5 또는 질소 원자를 나타내고, 여기서, X, Y 및 Z 중 1 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 2 개는 CR5 를 나타낸다.
R 은 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
R1 은 수소 원자, 아미노기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
R5 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
R6 은 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
V 는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 수산기, 또는 벤질옥시기를 나타낸다.
W 는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 시아노기를 나타낸다.]
또한, 본 발명은 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조 중간체로서 사용할 수 있는, 이하의 식 (IV) 로 나타내는 화합물이다.
Figure pct00005
[식 중,
A 는 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서, 아릴기 또는 헤테로아릴기는, 무치환이거나, 또는 동일 혹은 서로 상이하고, 할로겐 원자, -CN, -NO2, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬, -O-벤질, -O-페닐, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-아릴, -S-R2, -SO2-탄소수 1 ∼ 6 의 알킬, 및 -SO2-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 기 Q 로 치환되어 있어도 된다.
X, Y 및 Z 는 CR5 또는 질소 원자를 나타내고, 여기서, X, Y 및 Z 중 1 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 2 개는 CR5 를 나타낸다.
R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
R3 및 R4 는, 동일 또는 서로 상이하고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, 여기서, R3 및 R4 는 일체가 되어, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단고리형 함질소 포화 복소 고리를 형성하여도 된다.
R5 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
X2 는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타낸다.]
본 발명은 높은 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 갖는 신규 화합물, 및 그 제조 방법을 제공한다. 또한 본 발명 화합물은, 특히, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로 결석, 고혈압증, 지질 이상증, 당뇨병, 동맥 경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기 면역성 질환 등, 크산틴 옥시다아제가 관여하는 질환의 치료 또는 예방약으로서 유용하다.
본 명세서에서 단독 또는 조합하여 사용되는 용어를 이하에 설명한다. 특별한 기재가 없는 한, 각 치환기의 설명은, 각 부위에 있어서 공통되는 것으로 한다. 또한, 어느 변수가, 임의의 구성 요소에 있어서 각각 존재할 때, 그 정의는 각각의 구성 요소에 있어서 독립되어 있다. 또한, 치환기 및 변수의 조합은, 그러한 조합이 화학적으로 안정적인 화합물을 초래하는 한 허용된다.
「크산틴 옥시다아제」 는, 일반적으로, 히포크산틴으로부터 크산틴, 나아가 요산으로의 산화 반응을 촉매하는 효소라는 광의와, 동 반응을 촉매하는 효소의 하나인 옥시다아제형의 크산틴 옥시도레덕타아제라는 협의로 사용되는데, 본 발명에 있어서, 「크산틴 옥시다아제」 란, 특별히 언급이 없는 한, 히포크산틴으로부터 크산틴, 나아가 요산으로의 산화 반응을 촉매하는 효소를 총칭한다. 이 반응을 담당하는 크산틴 옥시도레덕타아제에는, 옥시다아제형과 디하이드로게나아제형의 2 개의 형태가 존재하는데, 어느 형태도 본 발명의 크산틴 옥시다아제에 포함된다. 「크산틴 옥시다아제 저해 활성」, 「크산틴 옥시다아제 저해제」 등에 있어서도, 특별히 언급이 없는 한, 「크산틴 옥시다아제」 는 상기 정의와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명에 있어서 「아릴기」 란, 방향족 탄화수소의 고리에 결합하는 수소 원자가 1 개 이탈하여 발생하는 기를 의미한다. 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기로는, 예를 들어, 페닐기, 나프틸기, 인데닐기, 테트라하이드로나프틸기, 인다닐기, 및 아줄레닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「헤테로아릴기」 란, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 5 개의 헤테로 원자를 함유하는, 3 ∼ 10 원자의 단고리 또는 2 고리성의 방향족성을 갖는 복소 고리계를 의미한다. 「3 ∼ 10 원자의 단고리 또는 2 고리성의 방향족성을 갖는 복소 고리계」 란, 산소 원자, 황 원자, 및 질소 원자로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 5 개의 헤테로 원자를 갖는, 3 ∼ 10 원자의 단고리 또는 2 고리성의 방향족 복소 고리로부터 수소 원자를 제거하여 얻어지는 1 가의 기를 말한다. 또한, 2 고리성의 헤테로아릴기의 경우, 일방의 고리가 방향 고리 또는 방향족 복소 고리이면, 타방의 고리는 방향족이 아닌 고리 구조이어도 된다. 이러한 헤테로아릴기에 있어서의 각 헤테로 원자의 개수나 그들의 조합은, 소정의 원자수의 고리를 구성할 수 있는 것이고, 또한 화학적으로 안정적으로 존재할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않는다. 이러한 헤테로아릴기로는, 예를 들어, 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기, 피리다지닐기, 푸릴기, 티에닐기, 피라졸릴기, 1,3-디옥사인다닐기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조푸라닐기, 이소벤조푸릴기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 크로마닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 피라닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 트리아지닐기, 트리아졸릴기, 푸라자닐기, 티아디아졸릴기, 디하이드로벤조푸릴기, 디하이드로이소벤조푸릴기, 디하이드로퀴놀릴기, 디하이드로이소퀴놀릴기, 디하이드로벤조옥사졸릴기, 디하이드로프테리디닐기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기, 벤조디옥사졸릴기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 벤조트리아졸릴기, 프테리디닐기, 퓨리닐기, 퀴녹살리닐기, 퀴나졸리닐기, 신놀리닐기, 및 테트라졸릴기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「할로겐 원자」 란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 및 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 있어서 「알킬기」 란, 1 가의 포화의 직사슬 또는 분기형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 탄소수가 1 ∼ 6 인 알킬기로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, t-펜틸기, 이소헥실기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 「알킬렌기」 란, 탄소수가 1 ∼ 6 개인 2 가의 포화의 직사슬 또는 분기형 지방족 탄화수소기를 의미한다. 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬렌기로는, 예를 들어, 메틸렌기, 에틸렌기, n-프로필렌기, 이소프로필렌기, n-펜틸렌기, n-헥실렌기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「시클로알킬기」 란, 고리형의 포화 탄화수소기를 의미한다. 탄소 원자 3 ∼ 7 의 시클로알킬기로는, 예를 들어, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 및 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「할로게노알킬기」 란, 1 개 이상의 할로겐으로 치환된 알킬기를 의미한다. 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기로는, 예를 들어, 트리플루오로메틸기, 디플루오로메틸기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 「단고리형 함질소 포화 복소 고리」 란, 1 개의 질소 원자를 포함하고, 또한 질소 원자, 황 원자, 및 산소 원자로 이루어지는 헤테로 원자를 1 개 포함하고 있어도 되는 5 ∼ 8 원자 포화 혹은 일부 불포화의 단고리 복소 고리를 의미하고, 예를 들어, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 아제판, 디아제판, 아조칸, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로피리딘 고리 등을 들 수 있다.
상기 「단고리형 함질소 포화 복소 고리」 에 있어서, 고리 원자인 황 원자가 산화되어 옥사이드나 디옥사이드, 또는 질소 원자가 산화되어 옥사이드를 형성하여도 된다.
본 발명에 있어서 「카르복실기의 보호기」 란, 예를 들어, PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, THIRD EDITION, John Wiley ＆ Sons, Inc. 에 기재된 일반적인 카르복실기의 보호기이고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 헵틸기, t-부틸기, 메톡시메틸기, 메틸티오메틸기, 메톡시에톡시메틸기, 메톡시에틸기, 벤질기, t-부틸디메틸실릴기 등을 들 수 있다.
상기 식 (I) 중, A 는, 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서, 아릴기 또는 헤테로아릴기는, 무치환이거나, 또는 동일 혹은 할로겐 원자, -CN, -NO2, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬, -O-벤질, -O-페닐, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-아릴, -S-R2, -SO2-탄소수 1 ∼ 6 의 알킬, 및 -SO2-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 기 Q 로 치환되어 있어도 된다.
「아릴기」 및 「헤테로아릴기」 의 구체예는, 전술한 정의와 같지만, A 의 바람직한 「아릴기」 또는 「헤테로아릴기」 로는, 페닐기, 피리딜기, 피라질기, 피리미딜기, 푸릴기, 티에닐기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 피라닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 티아졸릴기, 트리아지닐기, 트리아졸릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기 등을 들 수 있고, 페닐기, 티에닐기가 보다 바람직하다.
A 는, 무치환이거나, 또는 동일 혹은 서로 상이하고, 할로겐 원자, -CN, -NO2, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬, -O-벤질, -O-페닐, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-아릴, -S-R2, -SO2-탄소수 1 ∼ 6 의 알킬, 및 -SO2-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 기 Q 로 치환되어 있어도 된다. A 가 Q 로 치환되는 경우, Q 의 개수는 1 또는 2 개인 것이 바람직하다. A 는, 무치환이거나, 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -O-R2, 및 -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 기 Q 에 의해 치환되어 있는 것이 바람직하다. A 는, 무치환이거나, 할로겐 원자, 메틸기, 및 메톡시기로 이루어지는 군에서 선택되는 기 Q 에 의해 치환되어 있는 것이 보다 바람직하다. 할로겐 원자로는 불소 원자가 바람직하다.
특히 바람직한 A 는, 예를 들어 이하의 구조식으로 나타낼 수 있다.
Figure pct00006
상기 식 (I) 중, R 은, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다. 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」 의 구체예는, 전술한 정의와 같지만, 바람직한 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」 로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, t-펜틸기, 및 이소헥실기 등을 들 수 있고, R 은, 수소 원자, 또는 메틸기가 보다 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.
상기 식 (I) 중, R1 은, 수소 원자, 아미노기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다. 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」 의 구체예는, 전술한 정의와 같지만, 바람직한 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」 로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, t-펜틸기, 및 이소헥실기 등을 들 수 있고, R1 은, 수소 원자, 아미노기 또는 메틸기가 보다 바람직하고, 수소 원자가 특히 바람직하다.
상기 식 (I) 중, R2 는, 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다. 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」 의 구체예는, 전술한 정의와 같지만, 바람직한 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」 로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, t-펜틸기, 및 이소헥실기 등을 들 수 있고, R2 는, 수소 원자, 또는 메틸기가 보다 바람직하고, 메틸기가 특히 바람직하다.
상기 식 (I) 중, R3 및 R4 는, 동일 또는 서로 상이하고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, 여기서, R3 및 R4 는 일체가 되어, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단고리형 함질소 포화 복소 고리를 형성하여도 된다. 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」 및 「단고리형 함질소 포화 복소 고리」 는, 구체예는, 전술한 정의와 같지만, 바람직한 「탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기」 로는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, 이소프로필기, 이소부틸기, s-부틸기, t-부틸기, 이소펜틸기, 2-메틸부틸기, 네오펜틸기, 1-에틸프로필기, 4-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸펜틸기, 3,3-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, t-펜틸기, 및 이소헥실기 등을 들 수 있고, 바람직한 「단고리형 함질소 포화 복소 고리」 로는, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 아제판, 디아제판, 아조칸, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로피리딘 고리 등을 들 수 있다. R3, R4 및 「단고리형 함질소 포화 복소 고리」 는, 수소 원자, 메틸기, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진 및 모르폴린이 보다 바람직하고, 수소 원자, 메틸기 및 모르폴린이 특히 바람직하다.
상기 식 (I) 중, X, Y 및 Z 는 CR5 또는 질소 원자를 나타내고, 여기서, X, Y 및 Z 중 1 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 2 개는 CR5 를 나타낸다. X, Y, Z, 각각이 질소 원자인 3 예는, 이하의 구조식으로 나타낼 수 있다. 이 중에서, Y 가 질소 원자인 것이 바람직하다.
Figure pct00007
R5 로는, 수소 원자, 할로겐 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 들 수 있고, 수소 원자가 바람직하다.
상기 식 (I) 중, A, Q, R, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y 및 Z 의 조합으로는, 각각에 대하여 상기한 바람직한 기끼리를 조합한 것이 바람직하고, 보다 바람직하다고 한 기를 조합한 것이 보다 바람직하다. 보다 바람직하다고 한 기를 조합한 식 (I) 의 구조의 A, R1 을, 특히 바람직한 기로 치환한 조합이 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물은 우수한 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 나타내는 화합물이다. 또한, 본 발명의 화합물은, 우수한 요산 저하 작용을 갖는다. 또한 본 발명의 화합물은, 장시간에 걸친 지속적인 요산 저하 작용을 갖는다.
바람직한 화합물의 구체예로는, 이하의 화합물을 들 수 있다.
Figure pct00008
Figure pct00009
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
이 중, 보다 바람직한 화합물은, 화합물 1, 2, 5, 6, 7, 10, 13, 14, 15, 16, 19, 20, 21, 22, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 41, 42, 43, 44, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 59, 61, 63, 64, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 73, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106 및 107 이고, 더욱 바람직하게는, 화합물 1, 5, 10, 14, 19, 21, 33, 97 및 98 이다.
본 발명의 상기의 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조 중간체로서 사용할 수 있는, 상기의 식 (II) 로 나타내는 화합물에 있어서, A, Q, R, R1, R2, R3, R4, R5, X, Y 및 Z 는 상기의 식 (I) 에 있어서의 정의와 동일하다. W 는, 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 시아노기를 나타낸다. W 는, 할로겐 원자, 또는 시아노기가 보다 바람직하고, 시아노기가 특히 바람직하다. R6 은, 카르복실기의 보호기를 나타낸다. 카르복실기의 보호기의 정의는 상기 서술한 바와 같고, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 벤질기이다.
또한 본 발명의 상기의 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조 중간체로서 사용할 수 있는, 상기의 식 (III) 으로 나타내는 화합물에 있어서, R, R1, R5, X, Y 및 Z 는 상기의 식 (I) 에 있어서의 정의와 동일하다. V 는, 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 수산기, 또는 벤질옥시기를 나타낸다. V 는, 할로겐 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 수산기, 또는 벤질옥시기가 바람직하다. W 는, 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 또는 시아노기를 나타낸다. W 는, 할로겐 원자, 또는 시아노기가 보다 바람직하고, 시아노기가 특히 바람직하다. R6 은, 카르복실기의 보호기를 나타낸다. 카르복실기의 보호기의 정의는 상기 서술한 바와 같고, 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, 벤질기이다.
본 발명의 상기의 식 (I) 로 나타내는 화합물의 제조 중간체로서 사용할 수 있는, 상기의 식 (IV) 로 나타내는 화합물에 있어서, A, Q, R2, R3, R4, R5, X, Y 및 Z 는 상기의 식 (I) 에 있어서의 정의와 동일하다. X2 는, 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타낸다. 바람직하게는, 할로겐 원자이다.
＜일반적 합성법＞
본 발명의 식 (I) 의 화합물 및 중간체는, 예를 들어, 이하에 기재되는 것과 같은 합성법의 어느 것에 따라 합성할 수 있다. 또한, 각 식 중, A, R, R1, Q, X, Y 및 Z 는, 식 (I) 의 정의와 같다. 또한, 화학식 중에 기재된, 조건으로서의 시약 또는 용매 등은, 본문에도 기재된 바와 같이 예시에 지나지 않는다. 각 치환기는, 필요에 따라, 적절한 보호기로 보호되어 있어도 되고, 적절한 단계에 있어서 탈보호를 실시하여도 된다. 또한, 적절한 보호기 및 그 제거 방법은, 이 분야에서 범용되는 각 치환기의 보호기 및 공지된 방법을 채용할 수 있고, 예를 들어, PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS, THIRD EDITION, John Wiley ＆ Sons, Inc. 에 기재되어 있다.
또한, 본문 중 또는 표에 있어서의 치환기, 시약, 및 용매의 약호를 이용하고 있는 경우에는, 각각 이하를 나타낸다.
DMF : N,N-디메틸포름아미드
THF : 테트라하이드로푸란
Ph : 페닐
TFA : 트리플루오로아세트산
합성법 (A)
화합물 (A-2) 의 합성
Figure pct00024
(식 중, X1 및 X2 는 탈리기를 나타낸다.) X1 및 X2 로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은, 화합물 (A-1) 에 있어서의 피리딘의 4 위치를 염기에 의해 리튬화 혹은 나트륨화시킨 후에, 포르밀화제에 의해 포르밀화시킴으로써, 화합물 (A-2) 를 합성하는 방법이다. 염기로는, 디이소프로필아민과 n-부틸리튬으로부터 조정되는 리튬디이소프로필아민 (LDA) 등을 들 수 있다. 또한, 포르밀화제로는, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-포르밀모르폴린 등을 들 수 있다. 본 반응은, -78 ℃ ∼ 0 ℃ 하에서, 반응에 불활성인 용매 중, 화합물 (A-1) 에 등량, 혹은 약간 과잉의 염기를 반응시킨 후에, 등량 혹은 과잉량의 포르밀화제를 첨가하여, 통상적으로 0.5 ∼ 5 시간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (A-4) 의 합성
Figure pct00025
(식 중, X1 및 X2 는 탈리기, Y1 은 -B(OH)2 또는 -B(OR7)OR8 을 나타낸다. 여기서, R7 및 R8 은 동일 또는 서로 상이하고 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 또는 R7 및 R8 이 일체가 되어 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타낸다.) 본 반응은, 화합물 (A-2) 와 (A-3) 을 커플링시킴으로써, 화합물 (A-4) 를 합성하는 방법이다. X1 및 X2 로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은, 화합물 (A-2) 와 (A-3) 을 등량, 혹은 일방을 과잉으로 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 ∼ 2 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 혹은 이들 염기를 물 등으로 희석시킨 용액 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 바람직하다.
화합물 (A-5) 의 합성
Figure pct00026
(식 중, X2 는 탈리기를 나타낸다.) X2 로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은, 포르밀기로부터 시아노기로의 변환 반응이며, 상기 식 (A-4) 로 나타내는 방향족 알데하이드 유도체를 하이드록실아민과 반응시킴으로써 실시된다. 하이드록실아민으로는, 그 염산염 등의 그 밖의 염을 사용하여도 되지만, 그 경우에는 적절한 염기성 물질을 첨가하는 것이 바람직하다. 또한, 무수 아세트산, 아세틸클로라이드 및 트리클로로아세틸클로라이드 등을 1.0 ∼ 3.0 당량 첨가하여, 반응을 가속시킬 수도 있다. 이들 반응에 사용하는 하이드록실아민 또는 그 염의 양은, 통상적으로 1 당량 이상을 이용하고, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 당량이다. 염기성 물질을 사용하는 경우에는, 하이드록실아민의 염에 대하여 1.0 ∼ 3.0 당량이다. 사용하는 염기성 물질로는, 포름산나트륨, 포름산칼륨, 아세트산나트륨 등의 카르복실산염, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 탄산염, 트리에틸아민, 피리딘, 4-아미노피리딘 등의 유기 아민염이 사용된다. 반응은 불활성인 용매 중, 염기의 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 시간 ∼ 3 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 이들 반응에 사용되는 용매로는, 아세트산, 포름산, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 용매를 들 수 있다.
화합물 (A-7) 의 합성
Figure pct00027
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기를 나타낸다. 또한, X2 는 탈리기를 나타낸다.) X2 로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은, 화합물 (A-5) 와 (A-6) 을 등량, 혹은 일방을 과잉으로 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 시간 ∼ 3 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기서, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로는, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 트리에틸아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (DIPEA), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 등을 들 수 있다.
화합물 (A-8) 의 합성
Figure pct00028
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기를 나타낸다.) 본 합성법은, 화합물 (A-7) 의 보호기 R6 을 산 또는 염기 등에 의해 탈보호시킴으로써, 본 발명 화합물 (A-8) 을 합성하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 (A-7) 에, 반응에 불활성인 용매 중, 산 또는 염기를 등량, 혹은 과잉으로 이용하여, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 ∼ 5 일간 반응됨으로써 실시된다. 여기에, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 산으로는, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 혹은 이들 산을 물 또는 유기 용매로 희석시킨 용액 등을 들 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 혹은 이들 염기를 물 등으로 희석시킨 용액 등을 들 수 있다.
또한, 화합물 (A-7) 은, 예를 들어, 이하에 기재되는 것과 같은 합성법 (B) 에 따라서도 합성할 수 있다.
합성법 (B)
화합물 (B-1) 의 합성
Figure pct00029
(식 중, X1 및 X2 는 탈리기를 나타낸다. 또한, R9 및 R10 은 동일 또는 서로 상이하고 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 또는 R9 및 R10 이 일체가 되어 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타낸다.) X1 및 X2 로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은, 화합물 (A-2) 에, 반응에 불활성인 용매 중, 알코올 혹은 오르토 포름산트리알킬을 등량, 혹은 과잉으로 이용하여, 산 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 ∼ 2 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 여기서 산으로는, 염화수소, 트리플루오로아세트산, 토실술폰산, 캠퍼 술폰산 등의 브뢴스테드산, 트리플루오로술폰산트리메틸실릴, 트리플루오로보란 등의 루이스산 등이 사용된다. 이들 반응에 사용되는 용매로는, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (B-2) 의 합성
Figure pct00030
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기, X1 및 X2 는 탈리기를 나타낸다. 또한, R9 및 R10 은 동일 또는 서로 상이하고 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 또는 R9 및 R10 이 일체가 되어 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타낸다.) X1 및 X2 로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은, 화합물 (B-1) 과 (A-6) 을 등량, 혹은 일방을 과잉으로 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 시간 ∼ 3 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기서, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로는, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 트리에틸아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (DIPEA), 1,8-디아자비시클로 [5.4.0]-7-운데센 (DBU) 등을 들 수 있다.
화합물 (B-3) 의 합성
Figure pct00031
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기, X1 은 탈리기를 나타낸다. 또한, R9 및 R10 은 동일 또는 서로 상이하고 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 또는 R9 및 R10 이 일체가 되어 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타낸다.) 본 합성법은, 화합물 (B-2) 의 시아노화를 실시하여, 화합물 (B-3) 을 합성하는 방법이다. X1 로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은, 상기 식 (B-2) 로 나타내는 방향족 디알콕시아세탈 유도체를 탈보호 반응에 의해 알데하이드 유도체로 변환하고, 계속해서 하이드록실아민과 반응시킴으로써 시아노화를 실시한다. 하이드록실아민으로는, 그 염산염 등의 그 밖의 염을 이용하여도 되지만, 그 경우에는 적절한 염기성 물질을 첨가하는 것이 바람직하다. 이들 반응에 사용하는 하이드록실아민 또는 그 염의 양은, 통상적으로 1 당량 이상을 이용하고, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 당량이다. 염기성 물질을 사용하는 경우에는, 하이드록실아민의 염에 대하여 1.0 ∼ 3.0 당량 사용한다. 사용하는 염기성 물질로는, 포름산나트륨, 포름산칼륨, 아세트산나트륨 등의 카르복실산염, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 탄산염, 트리에틸아민, 피리딘, 4-아미노피리딘 등의 유기 아민염이 사용된다. 반응은 불활성인 용매 중, 염기의 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 시간 ∼ 3 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 이들 반응에 사용되는 용매로는, 아세트산, 포름산, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (A-7) 의 합성
Figure pct00032
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기, X1 은 탈리기, Y1 은 -B(OH)2 또는 -B(OR7)OR8 을 나타낸다. 여기서, R7 및 R8 은 동일 또는 서로 상이하고 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 또는 R7 및 R8 이 일체가 되어 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타낸다.) 본 합성법은, 화합물 (B-3) 과 (A-3) 을 커플링시킴으로써, 화합물 (A-7) 을 합성하는 방법이다. X1 로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은 화합물 (B-3) 과 (A-3) 을 등량, 혹은 일방을 과잉으로 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 ∼ 2 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 혹은 이들 염기를 물 등으로 희석시킨 용액 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 바람직하다.
합성법 (C)
화합물 (C-2) 의 합성
Figure pct00033
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기, X1, X2 및 X3 은 탈리기를 나타낸다.) X1, X2 및 X3 으로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은, 화합물 (C-1) 과 (A-6) 을 등량, 혹은 일방을 과잉으로 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 시간 ∼ 3 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기서, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 트리에틸아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (DIPEA), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 등을 들 수 있다.
화합물 (C-3) 의 합성
Figure pct00034
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기, X1 및 X3 은 탈리기, Y1 은 -B(OH)2 또는 -B(OR7)OR8 을 나타낸다. 여기서, R7 및 R8 은 동일 또는 서로 상이하고 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 또는 R7 및 R8 이 일체가 되어 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타낸다.) 본 합성법은, 화합물 (C-2) 와 (A-3) 을 커플링시킴으로써, 화합물 (C-3) 을 합성하는 방법이다. X1 및 X3 으로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은 화합물 (C-2) 와 (A-3) 을 등량, 혹은 일방을 과잉으로 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 ∼ 2 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산삼칼륨 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 혹은 이들 염기를 물 등으로 희석시킨 용액 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 바람직하다.
화합물 (C-4) 의 합성
Figure pct00035
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기, X3 은 탈리기를 나타낸다. 본 합성법은, 화합물 (C-3) 에 시아노화를 실시하여, 화합물 (C-4) 를 합성하는 방법이다. X3 으로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자 등을 들 수 있다. 본 반응은, 탈리기 X3 을 시아노기로 치환하는 반응이며, 상기 식 (C-3) 과 시아노화 시약을 반응시킴으로써 실시된다. 본 반응은 화합물 (C-3) 과 시아노화 시약을 등량, 혹은 일방을 과잉으로 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 경우에 따라 염기 및 팔라듐 또는 동 촉매 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 시간 ∼ 2 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 사용하는 시아노화 시약으로는, 시안화칼륨, 시안화나트륨, 시안화동, 시안화아연 등의 시안화 시약이 사용된다. 또한, 그 시안화 시약의 양은, 통상적으로 1 당량 이상을 이용하고, 바람직하게는 1.0 ∼ 2.0 당량이다. 염기성 물질을 사용하는 경우에는, 화합물 (C-3) 에 대하여 1.0 ∼ 3.0 당량 사용한다. 사용하는 염기성 물질로는, 포름산나트륨, 포름산칼륨, 아세트산나트륨 등의 카르복실산염, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등의 탄산염, 트리에틸아민, 피리딘, 4-아미노피리딘 등의 유기 아민염이 사용된다. 이들 반응에 사용되는 용매로는, 아세트산, 포름산, 톨루엔, 벤젠, 피리딘, 아세트산에틸, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO) 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 바람직하다. 동 촉매로는, 요오드화동 등이 바람직하다.
화합물 (C-5) 의 합성
Figure pct00036
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기를 나타낸다.) 본 합성법은, 화합물 (C-4) 의 보호기 R6 을 산 또는 염기 등에 의해 탈보호시킴으로써, 본 발명 화합물 (C-5) 를 합성하는 방법이다.
본 반응은, 화합물 (C-4) 에, 반응에 불활성인 용매 중, 산 또는 염기를 등량, 혹은 과잉으로 이용하여, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 ∼ 5 일간 반응됨으로써 실시된다. 여기에, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 산으로는, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 혹은 이들 산을 물 또는 유기 용매로 희석시킨 용액 등을 들 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 혹은 이들 염기를 물 등으로 희석시킨 용액 등을 들 수 있다.
합성법 (D)
화합물 (D-2) 의 합성
Figure pct00037
(식 중, X4 는 탈리기를 나타낸다.) 본 합성법은, 화합물 (D-1) 을 할로겐화함으로써, 화합물 (D-2) 를 합성하는 방법이다. X4 로 나타내는 탈리기로는, 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자를 들 수 있다. 본 반응은, 화합물 (D-1) 에, 반응에 불활성인 용매 중, 할로겐화제를 등량, 혹은 과잉으로 이용하여, 0 ℃ ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 시간 ∼ 3 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기서, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 아세트산에틸, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 할로겐화제로는, 염소, 브롬, N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드, 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
화합물 (D-4) 의 합성
Figure pct00038
(식 중, X4 및 Y2 는 탈리기를 나타낸다.) 본 합성법은, 화합물 (D-2) 와 (D-3) 을 반응시킴으로써, 화합물 (D-4) 를 합성하는 방법이다. X4 로 나타내는 탈리기로는, 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자를 들 수 있다. Y2 로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은, 화합물 (D-2) 와 (D-3) 을 등량, 혹은 일방을 과잉으로 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 시간 ∼ 3 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 피리딘, 아세트산에틸 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로는, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 트리에틸아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (DIPEA), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 피리딘 등을 들 수 있다.
화합물 (D-5) 의 합성
Figure pct00039
(식 중, X4 는 탈리기, R6 은 카르복실기의 보호기를 나타낸다.) 본 합성법은, 화합물 (D-4) 와 (A-6) 을 커플링시킴으로써, 화합물 (D-5) 를 합성하는 방법이다. X4 로 나타내는 탈리기로는 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자를 들 수 있다. 본 반응은, 화합물 (D-4) 와 (A-6) 을 등량, 혹은 일방을 과잉으로 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 염기, 동 촉매 및 배위자의 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 시간 ∼ 3 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 아세트산에틸, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로는, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 트리에틸아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (DIPEA), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU) 등을 들 수 있다. 동 촉매로는 염화동, 브롬화동, 요오드화동, 산화동 등을 들 수 있다. 배위자로는 프롤린, 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민, N,N-디메틸아미노아세트산, 1,10-페난트롤린 등을 들 수 있다.
화합물 (D-6) 의 합성
Figure pct00040
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기를 나타낸다.) 본 합성법은, 화합물 (D-5) 의 탈벤질화를 실시함으로써, 화합물 (D-6) 을 합성하는 방법이다. 본 반응은, 화합물 (D-5) 를, 반응에 불활성인 용매 중, 팔라듐 촉매 존재하, 수소 가스 분위기하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 ∼ 2 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 여기에, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 아세트산에틸 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는, 팔라듐-탄소, 수산화팔라듐, 팔라듐 블랙 등이 바람직하다.
화합물 (D-8) 의 합성
Figure pct00041
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기를 나타낸다. 또한 R11 은 무치환 혹은 치환된 탄소수 1 ∼ 9 의 알킬술포닐기, 또는 무치환 혹은 치환된 페닐술포닐기를 나타낸다. 또한 Z1 은 탈리기를 나타낸다.) 본 합성법은, 화합물 (D-6) 의 페놀성 수산기를 술포닐에스테르화함으로써, 화합물 (D-8) 을 합성하는 방법이다. R11 로 나타내는 술포닐기로는 메탄술포닐기, 트리플루오로메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등을 들 수 있다. Z1 로 나타내는 탈리기로는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등을 들 수 있다. 본 반응은, 화합물 (D-6) 과 (D-7) 을 등량, 혹은 일방을 과잉으로 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 염기의 존재하, 0 ℃ ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 시간 ∼ 3 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 피리딘, 아세트산에틸, 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 본 반응은 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 염기로는, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등의 무기염, 트리에틸아민, N-에틸-N,N-디이소프로필아민 (DIPEA), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (DBU), 피리딘 등을 들 수 있다.
화합물 (D-9) 의 합성
Figure pct00042
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기를 나타낸다. 또한 R11 은 무치환 혹은 치환된 탄소수 1 ∼ 9 의 알킬술포닐기, 또는 무치환 혹은 치환된 페닐술포닐기를 나타낸다. 또한 Y1 은 -B(OH)2 또는 -B(OR7)OR8 을 나타낸다. 여기서, R7 및 R8 은 동일 또는 서로 상이하고 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 또는 R7 및 R8 이 일체가 되어 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬렌기를 나타낸다.) 본 합성법은, 화합물 (D-8) 과 (A-3) 을 커플링시킴으로써, 화합물 (D-9) 를 합성하는 방법이다. R11 로 나타내는 술포닐기로는 메탄술포닐기, 트리플루오로메탄술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등을 들 수 있다. 본 반응은, 화합물 (D-8) 과 (A-3) 을 등량, 혹은 일방을 과잉으로 이용하여, 반응에 불활성인 용매 중, 염기 및 팔라듐 촉매 존재하, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 ∼ 2 일간 반응시키는 것에 의해 실시된다. 본 반응은 질소 등의 불활성 가스 분위기하에서 실시하는 것이 바람직하다. 여기에, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 혹은 이들 염기를 물 등으로 희석시킨 용액 등을 들 수 있다. 팔라듐 촉매로는, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등이 바람직하다.
화합물 (D-10) 의 합성
Figure pct00043
(식 중, R6 은 카르복실기의 보호기를 나타낸다.) 본 합성법은, 화합물 (D-9) 의 보호기 R6 을 산 또는 염기 등에 의해 탈보호시킴으로써, 본 발명 화합물 (D-10) 을 합성하는 방법이다. 본 반응은, 화합물 (D-9) 에, 반응에 불활성인 용매 중, 산 또는 염기를 등량, 혹은 과잉으로 이용하여, 실온 ∼ 가열 환류하에서, 통상적으로 0.5 ∼ 5 일간 반응됨으로써 실시된다. 여기에, 용매로는 특별히 한정은 되지 않지만, 예를 들어 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 (THF), 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 1,2-디에톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 부탄올 등의 알코올류, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭사이드 (DMSO), 물 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다. 산으로는, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 혹은 이들 산을 물 또는 유기 용매로 희석시킨 용액 등을 들 수 있다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염, 나트륨에톡사이드, 나트륨메톡사이드 등의 금속 알콕사이드, 혹은 이들 염기를 물 등으로 희석시킨 용액 등을 들 수 있다.
이하, 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물 중, 바람직한 화합물 및 그 제약학적으로 허용되는 염으로는, 제약학적으로 허용되는 염이면 특별히 한정되지 않지만, 이러한 염으로는, 예를 들어, 염화수소, 브롬화수소, 황산, 질산, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 ; 말레산, 푸마르산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 락트산, 숙신산, 벤조산, 옥살산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산 등의 유기산과의 염 ; 글리신, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 오르니틴, 글루탐산, 아스파르트산 등의 아미노산과의 염 ; 나트륨, 칼륨, 리튬 등의 알칼리 금속과의 염 ; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 토금속과의 염 ; 알루미늄, 아연, 철 등의 금속과의 염 ; 테트라메틸암모늄, 콜린 등과 같은 유기 오늄과의 염 ; 암모니아, 프로판디아민, 피롤리딘, 피페리딘, 피리딘, 에탄올아민, N,N-디메틸에탄올아민, 4-하이드록시피페리딘, t-옥틸아민, 디벤질아민, 모르폴린, 글루코사민, 페닐글리실알킬에스테르, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 구아니딘, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 프로카인, 디에탄올아민, N-벤질페닐아민, 피페라진, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 등의 유기 염기와의 염을 들 수 있다.
또한 식 (I) 로 나타내는 화합물 및 그 염에는, 각종 수화물이나 용매화물이 포함된다.
식 (I) 로 나타내는 화합물의 제약학적으로 허용되는 상기 각종 염은, 당 기술 분야의 통상적인 지식에 기초하여 적절히 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물에는, 식 (I) 로 나타내는 화합물의 입체 이성체, 라세미체, 및 가능한 모든 광학 활성체도 포함된다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 특히 우수한 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 갖는다. 그 우수한 크산틴 옥시다아제 저해 활성으로부터, 본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 크산틴 옥시다아제 저해제로서 유용하다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 크산틴 옥시다아제 저해제로서 임상에서 응용 가능한, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로 결석, 고혈압증, 지질 이상증, 당뇨병, 동맥 경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기 면역성 질환 등, 크산틴 옥시다아제가 관여하는 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약으로서 사용할 수 있다.
상기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 그 제약학적으로 허용되는 염은, 제약학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께, 의약 조성물로 할 수 있다. 이 의약 조성물은 다양한 제형으로 성형하여, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 비경구 투여로는, 예를 들어, 정맥, 피하, 근육, 경피, 또는 직장 내로의 투여를 들 수 있다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 1 종 또는 2 종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 제제는, 통상적으로 제제화에 사용되는 담체나 부형제, 그 밖의 첨가제를 이용하여 조제된다. 제제용의 담체나 부형제로는, 고체 또는 액체 중 어느 것이어도 되고, 예를 들어 유당, 스테아르산마그네슘, 스타치, 탤크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오 버터, 에틸렌글리콜 등이나 그 외 상용의 것을 들 수 있다. 투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 혹은 정주, 근주 등의 주사제, 좌제, 경피 등에 의한 비경구 투여의 어느 형태이어도 된다.
본 발명의 식 (I) 로 나타내는 화합물, 또는 그 제약학적으로 허용되는 염은, 질환의 종류, 투여 경로, 환자의 증상, 연령, 성별, 체중 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 성인 1 일당, 0.01 ∼ 1000 ㎎ 의 범위에서, 1 회 또는 수회에 나누어, 투여할 수 있다. 그러나, 투여량은 다양한 조건에 따라 변동되기 때문에, 상기 투여량보다 적은 양으로 충분한 경우도 있으며, 또한 상기의 범위를 초과하는 투여량이 필요한 경우도 있다.
실시예
본 발명을 이하, 구체적인 실시예에 기초하여 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
단리된 신규 화합물의 구조는, 1H NMR 및/또는 전자 스프레이원을 구비한 단일 사중극 장치 (single quadrupole instrumentation) 를 사용하는 질량 분석, 그 외 적절한 분석법에 의해 확인하였다.
1H NMR 스펙트럼 (400 ㎒, DMSO-d6 또는 CDCl3) 을 측정한 것에 대해서는, 그 화학 시프트 (δ : ppm) 및 커플링 정수 (J : ㎐) 를 나타낸다. 질량 분석의 결과에 대해서는, M＋＋H, 즉 화합물 분자 질량 (M) 에 프로톤 (H＋) 이 부가된 값으로서 관측된 측정치를 나타낸다. 또한, 이하의 약호는 각각 다음의 것을 나타낸다.
s = singlet, d = doublet, t = triplet, q = quartet, brs = broad singlet, m = multiplet.
이하의 실시예의 방법에 따라 합성된 화합물에 대하여, 추가로 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 분석, 및 전자 스프레이 이온원을 구비한 비행 시간형 질량 분석계 (TOF-MS : Time Of Flight-Mass Spectroscopy) 를 사용하는 질량 분석법에 의해서도 분석을 실시하였다.
하기 분석 조건에서의 HPLC 분석에 있어서의 화합물의 유지 시간 (단위 : 분) 을, HPLC 유지 시간으로서 나타낸다.
HPLC 측정 조건
측정 장치 : Hewlett-Packard 1100HPLC
칼럼 : Imtakt Cadenza CD-Cl8 100 ㎜ × 4.6 ㎜ 3 ㎛
UV : PDA 검출 (254 ㎚)
칼럼 온도 : 40 도
그라디언트 조건 :
용매 : A : H2O/아세토니트릴 = 95/5
0.05 ％ TFA (트리플루오로아세트산)
B : H2O/아세토니트릴 = 5/95
0.05 ％ TFA (트리플루오로아세트산)
유속 : 1.0 ㎖/분
구배 : 0 ∼ 1 분, 용매 B : 2 ％ 용매 A : 98 ％
1 ∼ 14 분, 용매 B : 2 ％ → 100 ％ 용매 A : 98 ％ → 0 ％
14 ∼ 17 분, 용매 B : 100 ％ 용매 A : 0 ％
17 ∼ 19 분, 용매 B : 100 ％ → 2 ％ 용매 A : 0 ％ → 98 ％
또한, 질량 분석의 결과에 대해서는, 이하에 나타내는 장치 및 분석 조건에 의해 관측된 「M＋＋H」 의 값 (Obs. Mass : 즉 화합물의 분자 질량 (M) 에 프로톤 (H＋) 이 부가된 실측치), 「M＋＋H」 의 계산치 (Pred. Mass) 와 함께, 실측된 「M＋＋H」 의 값으로부터 산출된 조성식 (Formula) 도 나타낸다.
TOF-MS 측정 조건
질량 분석 장치 : 시마즈 제작소 LCMS-IT-TOF
LC : Prominence
칼럼 : Phenomenex Synergi Hydro-RP 4.0 ㎜ × 20 ㎜ 2.5 ㎛
UV : PDA 검출 (254 ㎚)
유량 : 0.6 ㎖/분
칼럼 온도 : 40 도
검출 전압 : 1.63 kV
그라디언트 조건 :
용매 : A : H2O/아세토니트릴= 95/5
0.1 ％ HCOOH
B : H2O/아세토니트릴 = 5/95
0.1 ％ HCOOH
유속 : 0.5 ㎖/분
구배 : 0 ∼ 0.2 분, 용매 B : 2 ％ 용매 A : 98 ％
0.2 ∼ 2.5 분, 용매 B : 2 ％ → 100 ％ 용매 A : 98 ％ → 0 ％
2.5 ∼ 3.8 분, 용매 B : 100 ％ 용매 A : 0 ％
3.8 ∼ 4.0 분, 용매 B : 100 ％ → 2 ％ 용매 A : 0 ％ → 98 ％
4.0 ∼ 5.0 분, 용매 B : 2 ％ 용매 A : 98 ％
[참고예] 5-브로모-2-클로로피리딘-4-카르발데하이드 (참고예 화합물) 의 합성
디이소프로필아민 10.6 ㎖ 를 THF 100 ㎖ 에 용해시키고, -78 ℃ 로 냉각시킨 후에, n-부틸리튬 22.7 ㎖ 를 천천히 적하시켰다. 이 반응 용액을 1 시간 교반시킨 후에, 5-브로모-2-클로로피리딘 9.7 g 을 THF 50 ㎖ 에 용해시킨 용액을 천천히 적하시키고, 반응 용액을 추가로 1 시간 교반시켰다. 그 후에, N,N-디메틸포름아미드 (DMF) 10 ㎖ 를 적하하여 첨가하였다. 이 혼합 용액을 -78 ℃ 에서 1 시간 교반한 후에, 2 M 의 염산 수용액 30 ㎖ 를 첨가하여, 실온까지 천천히 온도를 올리고, 실온에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시하였다. 잔류물에 디클로로메탄 10 ㎖ 를 첨가하여, 5-브로모-2-클로로피리딘-4-카르발데하이드 3.23 g 을 얻었다. 또한, 여과액을 감압 농축시킨 후에, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 아세트산에틸 = 9 : 1) 로 정제함으로써, 5-브로모-2-클로로피리딘-4-카르발데하이드 6.34 g 을 얻었다.
Figure pct00044
[실시예 1] 1-(4-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (화합물 번호 1) 의 합성 (합성법 (A))
(1) 5-브로모-2-클로로피리딘-4-카르발데하이드 8.80 g, 페닐보론산 5.36 g 및 탄산칼륨 11.06 g 을 4-디옥산/물 = 4/1 의 혼합 용액 100 ㎖ 에 현탁시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 924 ㎎ 을 첨가하여, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 5 시간 가열하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시하여, 2-클로로-5-페닐피리딘-4-카르발데하이드를 10.80 g 얻었다.
Figure pct00045
(2) 2-클로로-5-페닐피리딘-4-카르발데하이드 10.80 g, 하이드록실아민·1 염산염 5.56 g, 포름산나트륨 5.44 g 을 포름산 100 ㎖ 에 현탁시키고, 무수 아세트산 12.2 g 을 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 2 시간 가열하였다. 물 100 ㎖ 를 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 정제하여, 2-클로로-5-페닐피리딘-4-카르보니트릴을 6.34 g 얻었다.
Figure pct00046
(3) 2-클로로-5-페닐피리딘-4-카르보니트릴 3.22 g, 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 2.31 g, 탄산칼륨 3.11 g 을 디메틸술폭사이드 40 ㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 120 ℃ 에서 2.5 시간 가열하였다. 물 50 ㎖ 를 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 정제하여, 에틸 1-(4-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 3.97 g 얻었다.
Figure pct00047
(4) 에틸 1-(4-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 3.97 g 을 테트라하이드로푸란/메탄올 = 1/1 의 혼합 용액 30 ㎖ 에 용해시키고, 6 M 염산 수용액 30 ㎖ 를 첨가하여, 80 ℃ 에서 48 시간 가열하였다. 통상적인 방법에 의해 정제하여, 1-(4-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 3.71 g 을 얻었다.
Figure pct00048
[실시예 2 - 70]
상기의 참고예 화합물을 출발 원료로 하여, 실시예 1 과 동일하게 하여, 화합물 번호 2 ∼ 70 을 합성하였다.
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
[실시예 71] 1-(4-시아노-5-(3-메틸술포닐페닐)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (화합물 번호 71) 의 합성 (합성법 (B))
(1) 5-브로모-2-클로로피리딘-4-카르발데하이드 5.51 g, 오르토 포름산트리메틸 26.5 g, p-톨루엔술폰산 1 수화물 4.75 g 을 메탄올 50 ㎖ 에 현탁시켜, 70 ℃ 에서 4 시간 가열하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시하여, 5-브로모-2-클로로-4-(디메톡시메틸)-피리딘을 5.48 g 얻었다.
Figure pct00055
(2) 5-브로모-2-클로로-4-(디메톡시메틸)-피리딘 5.33 g, 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 2.33 g, 탄산칼륨 4.14 g 을 디메틸포름아미드 50 ㎖ 에 현탁시켜, 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 7 시간 가열하였다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시하여, 에틸 1-(5-브로모-4-(디메톡시메틸)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제물을 얻었다.
상기에서 얻어진 미정제물을 포름산 25 ㎖ 에 현탁시키고, 하이드록실아민·1 염산염 2.78 g 을 첨가하여, 질소 분위기하, 70 ℃ 에서 30 분간 가열하였다. 옥심의 생성을 확인한 후, 포름산나트륨 2.72 g, 무수 아세트산 10.2 g 을 첨가하여, 110 ℃ 에서 15 시간 가열하였다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후에 물 25 ㎖ 를 첨가하고, 물 100 ㎖ 로 세정하여, 에틸 1-(5-브로모-4-시아노피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 2.26 g 얻었다.
Figure pct00056
(3) 에틸 1-(5-브로모-4-시아노피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 80.3 ㎎, 3-(메틸술포닐)페닐보론산 75.0 ㎎, 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 10.2 ㎎, 인산삼칼륨 106.1 ㎎ 을 1,4-디옥산/물 = 3/1 의 혼합 용매 0.8 ㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 90 ℃ 에서 15 시간 가열하였다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후에 물 2 ㎖, 아세트산에틸 4 ㎖ 를 첨가하여 교반하고, 유기상을 농축, 감압 건조시킴으로써, 에틸 1-(4-시아노-5-(3-메틸술포닐페닐)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제물을 얻었다.
상기에서 얻어진 미정제물을 4 M 염산 1,4-디옥산 용액 0.8 ㎖ 에 용해시키고, 6 M 염산 수용액 0.2 ㎖ 를 첨가하여, 100 ℃ 에서 14 시간 가열하였다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후, 농축함으로써 1-(4-시아노-5-(3-메틸술포닐페닐)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산의 미정제물을 얻었다. 이것을 역상 HPLC 로 정제함으로써, 1-(4-시아노-5-(3-메틸술포닐페닐)피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 18.1 ㎎ 을 얻었다.
Figure pct00057
HPLC 유지 시간 : 8.60 분
Obs Mass (M＋＋H) : 369.0645
Pred Mass (M＋＋H) : 369.0652
Formula (M) : C17H12N4O4S
[실시예 72 - 74]
상기의 참고예 화합물을 출발 원료로 하여, 실시예 71 과 동일하게 하여, 화합물 번호 72 ∼ 74 를 합성하였다.
Figure pct00058
[실시예 75] 1-(5-시아노-6-페닐피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (화합물 번호 75) 의 합성 (합성법 (C))
1) 2,3-디브로모-5-플루오로피리딘 255 ㎎, 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 168 ㎎, 탄산칼륨 207 ㎎ 을 디메틸술폭사이드 2 ㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 120 ℃ 에서 2 시간 가열하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시하여, 에틸 1-(5,6-디브로모피리딘-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제물을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 9/1) 로 정제함으로써, 에틸 1-(5,6-디브로모피리딘-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 164 ㎎ 얻었다.
Figure pct00059
(2) 에틸 1-(5,6-디브로모피리딘-1H-피라졸-4-카르복실레이트 82.0 ㎎, 페닐보론산 29.3 g 및 탄산칼륨 60.5 ㎎ 을 1,4-디옥산/물 = 4/1 의 혼합 용액 1.5 ㎖ 에 현탁시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 12.6 ㎎ 을 첨가하여, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 7 시간 가열하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시하여, 에틸 1-(5-브로모-6-페닐피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제물을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 3/1) 로 정제함으로써, 에틸 1-(5-브로모-6-페닐피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 82.2 ㎎ 얻었다.
ESI/MS m/e : 372.0, 374.0 (M＋＋H, C17H15BrN3O2).
(3) 에틸 1-(5-브로모-6-페닐피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 82.2 ㎎, 시안화동 (I) 31.3 ㎎ 을 디메틸포름아미드 1.5 ㎖ 에 현탁시키고, 질소 분위기하, 160 ℃ 에서 6 시간 가열하였다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후에, 셀라이트 여과하여 불용물을 제거하고, 여과액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시하여, 에틸 1-(5-시아노-6-페닐피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제물을 얻었다. 이것을 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산에틸 = 3/1) 로 정제함으로써, 에틸 1-(5-시아노-6-페닐피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 54.2 ㎎ 얻었다.
ESI/MS m/e : 319.1 (M＋＋H, C18H15N4O2).
(4) 에틸 1-(5-시아노-6-페닐피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 54.2 ㎎ 을 테트라하이드로푸란/메탄올 = 1/1 의 혼합 용액 1.0 ㎖ 에 현탁시키고, 2 M 의 수산화나트륨 수용액 0.2 ㎖ 를 첨가하여, 질소 분위기하, 50 ℃ 에서 2 시간 가열하였다. 반응 혼합액에 2 M 의 염산 수용액 0.2 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시하여, 1-(5-시아노-6-페닐피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실산의 미정제물을 얻었다. 이것을 역상 HPLC 로 정제함으로써, 1-(5-시아노-6-페닐피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 6.35 ㎎ 을 얻었다.
Figure pct00060
[실시예 76 - 84]
상기의 에틸 1-(5,6-디브로모피리딘-1H-피라졸-4-카르복실레이트를 출발 원료로 하여, 실시예 75 와 동일하게 하여, 화합물 번호 76 ∼ 84 를 합성하였다.
Figure pct00061
[실시예 85] 1-(6-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 (화합물 번호 85) 의 합성 (합성법 (D))
(1) 2-시아노-3-하이드록시피리딘 2.73 g 을 아세토니트릴/물 = 5/1 의 혼합 용액 60 ㎖ 에 현탁시키고, 0 ℃ 로 냉각시킨 후에, N-브로모숙신이미드 4.85 g 을 천천히 첨가하여, 질소 분위기하, 반응 용액을 2 시간 교반시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시함으로써, 6-브로모-2-시아노-3-하이드록시피리딘의 미정제물 5.39 g 을 얻었다.
(2) 6-브로모-2-시아노-3-하이드록시피리딘 5.39 g, 탄산칼륨 4.71 g 을 디메틸포름아미드 60 ㎖ 에 현탁시키고, 벤질브로마이드 4.66 g 을 첨가하여, 60 ℃ 에서 12 시간 가열하였다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후에 물 60 ㎖ 를 첨가하고, 통상적인 방법에 의해 정제하여, 3-벤질옥시-6-브로모-2-시아노피리딘 4.73 g 을 얻었다.
Figure pct00062
(3) 3-벤질옥시-6-브로모-2-시아노피리딘 2.64 g, 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 1.44 g, 요오드화동 98 ㎎ 및 탄산칼륨 2.29 g 을 톨루엔 20 ㎖ 에 현탁시키고, 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 236 ㎎ 을 첨가하여, 질소 분위기하, 100 ℃ 에서 12 시간 가열하였다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시하였다. 얻어진 미정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 에틸 1-(5-벤질옥시)-6-시아노피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 1.30 g 을 얻었다.
(4) 에틸 1-(5-벤질옥시)-6-시아노피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 1.39 g 을 테트라하이드로푸란/에탄올 = 1/1 의 혼합 용액 30 ㎖ 에 현탁시키고, 팔라듐/탄소 (10 ％ wt) 409 ㎎ 을 첨가한 후에, 수소 분위기하, 실온에서 14 시간 교반하였다. 반응 혼합액을 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써, 에틸 1-(6-시아노-5-하이드록시피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 1.02 g 을 얻었다.
(5) 에틸 1-(6-시아노-5-하이드록시피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트 46 ㎎ 을 디클로로메탄 1 ㎖ 에 현탁시키고, N,N-디이소프로필에틸아민 35 ㎎ 을 첨가하여, 0 ℃ 로 냉각시킨 후에, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 76 ㎎ 을 첨가하여, 질소 분위기하, 실온에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시하였다. 얻어진 미정제물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 분리 정제함으로써, 에틸 1-(6-시아노-5-((트리플루오로메틸)술포닐옥시)피리딘-2-일)-1H-피라졸-2-카르복실레이트 45.3 ㎎ 을 얻었다.
Figure pct00063
(6) 에틸 1-(6-시아노-5-((트리플루오로메틸)술포닐옥시)피리딘-2-일)-1H-피라졸-2-카르복실레이트 46.8 ㎎, 페닐보론산 17.6 ㎎ 및 염화팔라듐-1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-디클로로메탄 착물 7.8 ㎎ 을 1,2-디메톡시에탄 1.0 ㎖ 에 현탁시키고, 1 M 탄산칼륨 수용액 0.12 ㎖ 를 첨가하여, 질소 분위기하, 80 ℃ 에서 3 시간 가열하였다. 반응 혼합액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정 후, 건조, 감압 농축을 실시하여, 에틸 1-(6-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실레이트의 미정제물을 얻었다.
상기의 미정제물을 테트라하이드로푸란/메탄올 = 2/1 의 혼합 용액 1.5 ㎖ 에 현탁시키고, 2 M 수산화나트륨 수용액 0.24 ㎖ 를 첨가하여, 50 ℃ 에서 4 시간 가열하였다. 반응 혼합액을 실온까지 냉각시킨 후에 2 M 염산 0.24 ㎖ 및 2 ㎖ 를 첨가하여, 아세트산에틸로 추출, 감압 농축을 실시하였다. 얻어진 미정제물을 역상 HPLC 로 정제함으로써, 1-(6-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산 18.8 ㎎ 을 얻었다.
Figure pct00064
[실시예 86 - 96]
상기의 실시예 85 의 (5) 에서 얻어진 에틸 1-(6-시아노-5-((트리플루오로메틸)술포닐옥시)피리딘-2-일)-1H-피라졸-2-카르복실레이트를 원료로 하여, 실시예 85 와 동일하게 하여, 화합물 번호 86 ∼ 96 을 합성하였다.
Figure pct00065
[실시예 97 - 107]
상기의 참고예 화합물을 출발 원료로 하여, 실시예 1 과 동일하게 하여, 화합물 번호 97 ∼ 107 을 합성하였다.
Figure pct00066
[실시예 108]
이상의 실시예의 방법에 따라 합성된 화합물에 대하여, 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 측정하였다.
(1) 시험 화합물의 조제
시험 화합물을 DMSO (시그마사 제조) 에 20 mM 의 농도가 되도록 용해시킨 후, 사용시의 목적으로 하는 농도로 조제하여 사용하였다.
(2) 측정 방법
본 발명 화합물의 크산틴 옥시다아제 저해 활성 평가를 문헌에 기재된 방법 (Method Enzymatic Analysis, 1, 521-522, 1974) 을 일부 개변하여 실시하였다. 본 평가는, 옥시다아제형의 크산틴 옥시도레덕타아제 활성의 측정에 의해 실시되었다. 즉, 미리 20 mM 수산화나트륨 용액으로 10 mM 로 조제한 크산틴 (시그마사 제조) 용액을 100 mM 인산 완충액을 이용하여 30 μM 로 조제하고, 96 구멍 플레이트에 75 ㎕/구멍씩 첨가하였다. 최종 농도의 100 배가 되도록 DMSO 로 희석한 각 시험 화합물을 1.5 ㎕/구멍씩 첨가하고, 믹싱 후에 마이크로 플레이트 리더 SPECTRA max Plus384 (몰레큘러 디바이스사 제조) 로 290 ㎚ 의 흡광도를 측정하였다. 계속해서 옥시다아제형 크산틴 옥시도레덕타아제 (버터 밀크 유래, Calbiochem 사 제조) 를 100 mM 인산 완충액을 이용하여 30.6 mU/㎖ 로 조제하여, 73.5 ㎕/구멍씩 첨가하였다. 믹싱 후 신속하게 290 ㎚ 에 있어서의 흡광도 변화를 5 분간 측정하였다. 시험 화합물 용액 대신에 DMSO 를 첨가했을 때의 효소 활성을 100 ％ 로 하여 시험 화합물의 저해율을 계산하고, 용량 응답 곡선에 피트시켜 옥시다아제형 크산틴 옥시도레덕타아제에 대한 50 ％ 저해 농도를 계산하였다.
이 결과를 다음 표에 나타낸다. 단, 표 중의 기호 (＋, ＋＋, ＋＋＋) 는 이하와 같은 저해 활성치를 나타내고 있는 것으로 한다.
10.0 nM ≤ IC50 : ＋
5.0 nM ≤ IC50 ＜ 10.0 nM : ＋＋
1.0 nM ≤ IC50 ＜ 5.0 nM : ＋＋＋
Figure pct00067
Figure pct00068
[실시예 109]
혈중 요산 저하 작용 (정상 마우스)
7 ∼ 8 주령의 Crlj : CD1 계 웅성 마우스 (니혼 찰스·리버 주식회사) 에 0.5 ％ 메틸셀룰로오스액에 현탁한 시험 화합물을 경구 존데를 이용하여 강제 투여하였다. 투여 후 6 시간, 16 시간, 24 시간에 심장으로부터 채혈한 후, 혈청을 분리하였다. 혈중 요산치는 요산 측정 키트 (오토세라 SUA : 세키스이 메디칼) 를 이용하여, 우리카아제법으로 흡광도계 (히타치 자동 분석 장치 7180) 로 측정하고, 요산 저하율을 하기 식에 의해 구하였다.
요산 저하율 (％)
= (대조 동물의 요산치 - 시험 화합물 투여 동물의 요산치) x 100/대조 동물의 요산치
본 시험에 있어서, 본 발명 화합물의 우수한 혈중 요산 저하 작용이 확인되었다. 예를 들어, 화합물 번호 1, 5, 10, 14, 19, 21 및 33 의 화합물은 1 ㎎/㎏ 의 경구 투여 6 시간 후, 요산 저하율 70 ％ 이상을 나타냈다.
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은 강력한 혈중 요산 저하 작용을 갖는 것이 나타났다.
[실시예 110]
혈중 요산 저하 작용 (정상 래트)
8 ∼ 9 주령의 Sprague-Dawley 계 웅성 래트 (니혼 찰스·리버 주식회사) 에 0.5 ％ 메틸셀룰로오스액에 현탁한 시험 화합물을 경구 존데를 이용하여 강제 투여하였다. 투여 후 6 시간, 24 시간에 꼬리 정맥으로부터 채혈한 후, 혈장을 분리하였다. 혈중 요산치는 요산 측정 키트 (L 타입 와코 UA·F : 와코 순약 공업) 를 이용하여, 우리카아제법으로 흡광도계를 이용하여 측정하고, 요산 저하율을 하기 식에 의해 구하였다.
요산 저하율 (％) = (대조 동물의 요산치 - 시험 화합물 투여 동물의 요산치) x 100/대조 동물의 요산치
화합물 번호 1 의 화합물은 1 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여 후 6 시간 및 24 시간에 있어서, 요산 저하율 70 ％ 이상을 나타냈다. 또한, 화합물 번호 97 및 98 의 화합물은 10 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여 후 6 시간 및 24 시간에 있어서, 요산 저하율 50 ％ 이상을 나타냈다. 이 결과로부터, 본 발명 화합물은 강력하고 또한 지속적인 혈중 요산 저하 작용을 갖는 것이 나타났다.
[실시예 111]
혈중 요산 저하 작용 (검은 머리 카푸친 원숭이)
검은 머리 카푸친 원숭이에 0.5 ％ 메틸셀룰로오스액에 현탁한 시험 화합물을 디스포저블 카테터 및 주사통을 이용하여 비강으로부터 위 내로 강제 투여하였다. 투여 후 4 시간, 24 시간에 복재 정맥으로부터 채혈한 후, 혈장을 분리하였다. 혈중 요산치는 요산 측정 키트 (L 타입 와코 UA·F : 와코 순약 공업) 를 이용하여, 우리카아제법으로 흡광도계를 이용하여 측정하고, 요산 저하율을 하기 식에 의해 구하였다.
요산 저하율 (％) = (대조 동물의 요산치 - 시험 화합물 투여 동물의 요산치) x 100/대조 동물의 요산치
화합물 번호 1 의 화합물은 1 ㎎/㎏ 의 용량으로 투여 후 4 시간 및 24 시간에 있어서, 요산 저하율 50 ％ 이상을 나타냈다.
이 결과로부터, 검은 머리 카푸친 원숭이에 있어서도, 본 발명 화합물은 강력하고 또한 지속적인 혈중 요산 저하 작용을 갖는 것이 나타났다.
[실시예 112]
혈중 요산 저하 작용 (비글 개)
화합물 번호 1 에 대하여, 비글 개에 있어서의 혈중 요산 저하 작용을 확인하였다. 비글 개 (키타야마 라베스) 에 0.5 ％ 메틸셀룰로오스액에 현탁한 시험 화합물을 강제 경구 투여하였다. 투여 후 24 시간에 요측 피정맥으로부터 채혈한 후, 혈장을 분리하였다. 혈중 요산치는 LC-MS/MS 법을 이용하여 측정하고, 요산 저하율을 하기 식에 의해 구하였다.
요산 저하율 (％)
= (대조 동물의 요산치 - 시험 화합물 투여 동물의 요산치) x 100/대조 동물의 요산치
화합물 번호 1 은, 3 ㎎/㎏ 의 용량에 있어서, 투여 후 24 시간에 있어서, 요산 저하율 50 ％ 이상을 나타냈다.
이 결과로부터 본 발명의 화합물이 개에 있어서 지속적인 혈중 요산 저하 효과를 갖는 것이 나타났다.
이상의 결과로부터, 본 발명 화합물은, 1 일 1 회 또는 그 이상의 간격으로 투여하여도 강력한 요산 저하 작용을 발휘하는 것을 기대할 수 있다. 또한, 임상 상, 요산치를 지속적으로 저하시키는 것은, 고요산혈증 및 이것에서 기인하는 각종 질환, 특히 만성 질환의 치료 또는 예방에 있어서 중요하고, 본 발명이 이러한 질환에 대하여 우수한 효과를 발휘하는 것을 기대할 수 있다.
산업상 이용가능성
본 발명의 상기 식 (I) 로 나타내는 화합물, 및 그 제약학적으로 허용되는 염은, 크산틴 옥시다아제 저해 활성을 갖고, 크산틴 옥시다아제 저해제로서 임상에서 응용 가능한, 특히, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로 결석, 고혈압증, 지질 이상증, 당뇨병, 동맥 경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기 면역성 질환 등, 크산틴 옥시다아제가 관여하는 질환의 치료약 또는 예방약으로서 사용할 수 있다.

Claims (21)

  1. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
    Figure pct00069

    [식 중,
    A 는 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서, 아릴기 또는 헤테로아릴기는, 무치환이거나, 또는 동일 혹은 서로 상이하고, 할로겐 원자, -CN, -NO2, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬, -O-벤질, -O-페닐, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-아릴, -S-R2, -SO2-탄소수 1 ∼ 6 의 알킬, 및 -SO2-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 기 Q 로 치환되어 있어도 된다.
    X, Y, 및 Z 는 CR5 또는 질소 원자를 나타내고, 여기서, X, Y, 및 Z 중 1 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 2 개는 CR5 를 나타낸다.
    R 은 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
    R1 은 수소 원자, 아미노기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
    R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
    R3 및 R4 는, 동일 또는 서로 상이하고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, 여기서, R3 및 R4 는 일체가 되어, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단고리형 함질소 포화 복소 고리를 형성하여도 된다.
    R5 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.]
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 및 Z 는 CR5 를 나타내고, Y 는 질소 원자를 나타내는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Y 및 Z 는 CR5 를 나타내고, X 는 질소 원자를 나타내는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X 및 Y 는 CR5 를 나타내고, Z 는 질소 원자를 나타내는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5 는 수소 원자를 나타내는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R 및 R1 은 수소 원자를 나타내는, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 는, 무치환이거나, 또는 동일 혹은 서로 상이하고, 할로겐 원자, -CN, -NO2, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬, -O-벤질, -O-페닐, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-아릴, -S-R2, -SO2-탄소수 1 ∼ 6 의 알킬, 및 -SO2-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 혹은 2 개의 기 Q 로 치환되어 있어도 되는 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기를 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제 7 항에 있어서,
    A 는 무치환이거나, 또는 동일 혹은 서로 상이하고, 할로겐 원자, -CN, -NO2, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬, -O-벤질, -O-페닐, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-아릴, -S-R2, -SO2-탄소수 1 ∼ 6 의 알킬, 및 -SO2-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 혹은 2 개의 기 Q 로 치환되어 있어도 되는 페닐기를 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 는 무치환이거나, 또는 동일 혹은 서로 상이하고, 할로겐 원자, -CN, -NO2, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬, -O-벤질, -O-페닐, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-아릴, -S-R2, -SO2-탄소수 1 ∼ 6 의 알킬, 및 -SO2-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 혹은 2 개의 기 Q 로 치환되어 있어도 되는 헤테로아릴기를 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제 9 항에 있어서,
    A 는 무치환이거나, 또는 동일 혹은 서로 상이하고, 할로겐 원자, -CN, -NO2, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬, -O-벤질, -O-페닐, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-아릴, -S-R2, -SO2-탄소수 1 ∼ 6 의 알킬, 및 -SO2-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 혹은 2 개의 기 Q 로 치환되어 있어도 되는 티에닐기를 나타내는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    A 는 무치환인, 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    Q 는 할로겐 원자, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -O-R2, 및 -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 제 12 항에 있어서,
    Q 는 할로겐 원자, 메틸기 및 메톡시기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 이하의 (1) ∼ (107) 에서 선택되는 어느 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염.
    (1) 1-(4-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
    (2) 1-[4-시아노-5-(4-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (3) 1-[4-시아노-5-(2-에톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (4) 1-[4-시아노-5-(2-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (5) 1-[4-시아노-5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (6) 1-[4-시아노-5-(2-클로로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (7) 1-[4-시아노-5-(2-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (8) 1-{4-시아노-5-[2-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (9) 1-{4-시아노-5-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (10) 1-[4-시아노-5-(3-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (11) 1-[4-시아노-5-(3-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (12) 1-[4-시아노-5-(3-클로로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (13) 1-[4-시아노-5-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (14) 1-[4-시아노-5-(4-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (15) 1-[4-시아노-5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (16) 1-[4-시아노-5-(4-하이드록시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (17) 1-[4-시아노-5-(2-에톡시-6-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (18) 1-[4-시아노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (19) 1-[4-시아노-5-(2-플루오로-3-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (20) 1-[4-시아노-5-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (21) 1-[4-시아노-5-(티오펜-3-일)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (22) 1-[4-시아노-5-(3-메틸티오펜-2-일)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (23) 1-[4-시아노-5-(푸란-3-일)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (24) 1-[4-시아노-5-(3-메톡시피리딘-4-일)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (25) 1-[4-시아노-5-(피리딘-3-일)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (26) 1-(4-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
    (27) 1-(4-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-3-(프로판-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
    (28) 1-(4-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-3,5-디메틸-1H-피라졸-4-카르복실산
    (29) 1-[4-시아노-5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (30) 1-[4-시아노-5-(3-에톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (31) 1-[4-시아노-5-(3-프로폭시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (32) 1-[4-시아노-5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (33) 1-[4-시아노-5-(2-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (34) 1-[4-시아노-5-(2-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (35) 1-[4-시아노-5-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (36) 1-[4-시아노-5-(2-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (37) 1-[4-시아노-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (38) 1-[4-시아노-5-(2,3-디메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (39) 1-[4-시아노-5-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (40) 1-[4-시아노-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (41) 1-[4-시아노-5-(3-클로로-2-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (42) 1-[5-(4-카르복시페닐)-4-시아노피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (43) 1-{4-시아노-5-[4-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (44) 1-{4-시아노-5-[4-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (45) 1-{4-시아노-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (46) 1-{4-시아노-5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (47) 1-{4-시아노-5-[4-(프로판-2-일)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (48) 1-{4-시아노-5-[3-(프로판-2-일)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (49) 1-[4-시아노-5-(4-플루오로-2-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (50) 1-[4-시아노-5-(4-플루오로-2-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (51) 1-[4-시아노-5-(4-클로로-3-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (52) 1-[4-시아노-5-(4-프로판-2-일옥시)페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (53) 1-[5-(4-tert-부틸페닐)-4-시아노피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (54) 1-[4-시아노-5-(4-페녹시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (55) 1-{4-시아노-5-[4-(메톡시메틸)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (56) 1-{4-시아노-5-[3-(2-메틸프로폭시)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (57) 1-[4-시아노-5-(나프탈렌-2-일)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (58) 1-[4-시아노-5-(4-메톡시피리딘-3-일)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (59) 1-{4-시아노-5-[6-(디메틸아미노)피리딘-3-일]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (60) 1-[4-시아노-5-(5-플루오로피리딘-3-일)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (61) 1-[5-(1-벤조티오펜-3-일)-4-시아노피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (62) 1-[4-시아노-5-(피리딘-4-일)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (63) 1-{4-시아노-5-[4-(메틸술파닐)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (64) 1-{4-시아노-5-[4-(모르폴린-4-일)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (65) 1-[4-시아노-5-(4-페닐페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (66) 1-{5-[4-(벤질옥시)페닐]-4-시아노피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (67) 1-{4-시아노-5-[3-(디메틸아미노)페닐]피리딘-2-일}-1H-피라졸-4-카르복실산
    (68) 1-[5-(4-아미노페닐)-4-시아노피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (69) 1-[4-시아노-5-(4-메탄술폰아미드페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (70) 1-(4-시아노-5-{4-[(모르폴린-4-일)카르보닐]페닐}피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
    (71) 1-[5-(4-아세토페닐)-4-시아노피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (72) 1-[4-시아노-5-(3-니트로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (73) 1-[5-(4-벤조일페닐)-4-시아노피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (74) 1-[4-시아노-5-(4-메탄술포닐페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (75) 1-(5-시아노-6-페닐피리딘-3-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
    (76) 1-[5-시아노-6-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (77) 1-[5-시아노-6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (78) 1-[5-시아노-6-(2-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (79) 1-[5-시아노-6-(2-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (80) 1-[5-시아노-6-(2,5-디플루오로페닐)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (81) 1-[5-시아노-6-(2,3-디플루오로페닐)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (82) 1-[5-시아노-6-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (83) 1-[5-시아노-6-(3-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (84) 1-[5-시아노-6-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-3-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (85) 1-(6-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
    (86) 1-[6-시아노-5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (87) 1-[6-시아노-5-(2-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (88) 1-[6-시아노-5-(2-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (89) 1-[6-시아노-5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (90) 1-[6-시아노-5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (91) 1-[6-시아노-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (92) 1-[6-시아노-5-(3-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (93) 1-[6-시아노-5-(3-에톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (94) 1-[6-시아노-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (95) 1-[6-시아노-5-(2,6-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (96) 1-[6-시아노-5-(2-플루오로-6-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (97) 3-아미노-1-(4-시아노-5-페닐피리딘-2-일)-1H-피라졸-4-카르복실산
    (98) 3-아미노-1-[4-시아노-5-(2-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (99) 3-아미노-1-[4-시아노-5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (100) 3-아미노-1-[4-시아노-5-(4-클로로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (101) 3-아미노-1-[4-시아노-5-(3-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (102) 3-아미노-1-[4-시아노-5-(3-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (103) 3-아미노-1-[4-시아노-5-(2-플루오로-4-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (104) 3-아미노-1-[4-시아노-5-(2-플루오로-5-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (105) 3-아미노-1-[4-시아노-5-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (106) 3-아미노-1-[4-시아노-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
    (107) 3-아미노-1-[4-시아노-5-(2-플루오로-5-메톡시페닐)피리딘-2-일]-1H-피라졸-4-카르복실산
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염과, 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  16. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는 크산틴 옥시다아제 저해제.
  17. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 통풍, 고요산혈증, 종양 붕괴 증후군, 요로 결석, 고혈압증, 지질 이상증, 당뇨병, 동맥 경화증이나 심부전 등의 심혈관 질환, 당뇨병성 신증 등의 신장 질환, 만성 폐색성 폐질환 등의 호흡기 질환, 염증성 장질환 또는 자기 면역성 질환의 치료약 또는 예방약.
  18. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 제약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 함유하는, 통풍 또는 고요산혈증의 치료약 또는 예방약.
  19. 식 (II) 로 나타내는 화합물.
    Figure pct00070

    [식 중,
    A 는 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서, 아릴기 또는 헤테로아릴기는, 무치환이거나, 또는 동일 혹은 서로 상이하고, 할로겐 원자, -CN, -NO2, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬, -O-벤질, -O-페닐, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-아릴, -S-R2, -SO2-탄소수 1 ∼ 6 의 알킬, 및 -SO2-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 기 Q 로 치환되어 있어도 된다.
    X, Y 및 Z 는, CR5 또는 질소 원자를 나타내고, 여기서, X, Y 및 Z 중 1 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 2 개는 CR5 를 나타낸다.
    R 은 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
    R1 은 수소 원자, 아미노기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
    R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
    R3 및 R4 는, 동일 또는 서로 상이하고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, 여기서, R3 및 R4 는 일체가 되어, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단고리형 함질소 포화 복소 고리를 형성하여도 된다.
    R5 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
    R6 은 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
    W 는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 또는 시아노기를 나타낸다.]
  20. 식 (III) 으로 나타내는 화합물.
    Figure pct00071

    [식 중,
    X, Y 및 Z 는, CR5 또는 질소 원자를 나타내고, X, Y 및 Z 중 1 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 2 개는 CR5 를 나타낸다.
    R 은 수소 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
    R1 은 수소 원자, 아미노기 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
    R5 는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
    R6 은 카르복실기의 보호기를 나타낸다.
    V 는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 수산기, 또는 벤질옥시기를 나타낸다.
    W 는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 또는 시아노기를 나타낸다.]
  21. 식 (IV) 로 나타내는 화합물.
    Figure pct00072

    [식 중,
    A 는 탄소수 6 ∼ 10 의 아릴기 또는 헤테로아릴기를 나타내고, 여기서, 아릴기 또는 헤테로아릴기는, 무치환이거나, 또는 동일 혹은 서로 상이하고, 할로겐 원자, -CN, -NO2, 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기, 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬기, 탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬기, 페닐기, -CH2-O-R2, -O-R2, -O-탄소수 1 ∼ 6 의 할로게노알킬, -O-벤질, -O-페닐, -O-CO-R2, -NR3R4, -NH-CO-R2, -CO2-R2, -CO-R2, -CO-NR3R4, -NH-SO2-R2, -CO-아릴, -S-R2, -SO2-탄소수 1 ∼ 6 의 알킬, 및 -SO2-페닐로 이루어지는 군에서 선택되는 1 ∼ 3 개의 기 Q 로 치환되어 있어도 된다.
    X, Y 및 Z 는, CR5 또는 질소 원자를 나타내고, 여기서, X, Y 및 Z 중 1 개는 질소 원자를 나타내고, 나머지 2 개는 CR5 를 나타낸다.
    R2 는 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
    R3 및 R4 는, 동일 또는 서로 상이하고, 수소 원자 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기이고, 여기서, R3 및 R4 는 일체가 되어, 이들이 결합하는 질소 원자와 함께 단고리형 함질소 포화 복소 고리를 형성하여도 된다.
    R5 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 탄소수 1 ∼ 6 의 알킬기를 나타낸다.
    X2 는 할로겐 원자, 메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기, 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시기를 나타낸다.]
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