CN101500562A - 噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸衍生物 - Google Patents

噻吩并[3,2-c]吡啶-7-羧酸衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，X，Y，Q，环A和环B如说明书中所述。

Description

噻吩并[3，2-C]吡啶-7-羧酸衍生物
本发明涉及下式的化合物：
Figure A200780029008D00071
其中R1，R2，R3，X，Y，Q，A和B如下文所述。
这些化合物被认为抑制与PDGFR或Raf相关的酪氨酸激酶，并且因此这些化合物具有抗血管发生或抗过度增殖的细胞(例如抗癌)活性。
许多疾病状态的特征是细胞不受控制的增殖和分化。这些疾病状态涵盖多种细胞类型和疾病如癌症，动脉粥样硬化和再狭窄。在许多这样的疾病状态中，激酶，这种通过调节细胞分裂和增殖而发挥关键作用的重要的细胞酶，似乎显示具有决定性的作用。
调节细胞增殖和存活的分子机制和信号传导途径作为潜在的抗癌策略的靶标正在受到越来越多的注意。最近，涉及靶向MAPK途径的尝试有显著增加，所述途径整合多种由受体酪氨酸激酶(RTKs)和G-蛋白偶联的受体引发的增殖信号。
MAPK信号级联包括G蛋白Ras，G蛋白Ras在由3种激酶组成的核心模块的上游起作用：Raf磷酸化并因此激活MEK1/2，这又最终导致ERK1/2的激活。长期以来，Raf激酶被认为是药物开发的有吸引力的靶标，这是因为其作为癌症相关信号转导的可能的关卡的重要性(Strumberg和Seeber，癌症学(Onkologie)，2005，28：101-107；Beeram等，临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)2005，23：6771-6790)。MAPK信号传导级联对于肿瘤细胞的增殖和存活的重要性最近随着激活人肿瘤中的B-Raf突变的发现而增加。激活Raf突变已经在黑素瘤、甲状腺癌，结肠癌和其它癌症中进行了鉴定(Strumberg和Seeber，Onkologie，2005，28：101-107；Bollag等，CurrentOpinion in Investigational Drugs(在研究药物中的当前观点)，2003，4：1436-1441)。
因此，除了以Ras突变和激活的生长因子受体控制肿瘤的作用之外，Raf激酶的抑制剂可以在携带B-Raf癌基因的肿瘤中具有治疗潜力(Sharma等，Cancer Res(癌症研究).2005，65：2412-2421)。
哺乳动物Raf丝氨酸/苏氨酸激酶家族由三种称为A-Raf，B-Raf和C-Raf(Raf-1)的68-到74-kd的蛋白质组成，其共有高度保守的氨基端调节区域和在羧基端的催化结构域。Raf蛋白通常是胞质的，但是它们通过小的G-蛋白Ras被募集到质膜中，并且这是它们被生长因子、细胞因子和激素激活的关键步骤。在所述膜上，Raf激活通过包括构象改变、与其它蛋白结合、与脂质结合和一些残基的磷酸化和去磷酸化的高度复杂的过程而发生。
已经发现多种试剂干扰Raf激酶，包括反义寡核苷酸和小分子。这些抑制剂抑制Raf蛋白的表达，阻断Ras/Raf相互作用，或封闭其激酶活性。通过siRNA或通过激酶抑制剂BAY-43-9006下调B-Raf活性导致黑素瘤细胞生长的抑制，并且siRNA介导的B-Raf的减少导致1205Lu细胞的降低的致肿瘤潜力。目前正在进行临床评估的Raf抑制剂显示有希望的抗癌功效迹象，具有耐受性非常好的安全曲线。在临床上最领先的是Raf抑制剂BAY 43-9006，其最近已经由FDA批准用于治疗转移性肾细胞癌，并进行了另外的治疗其它癌症的III期临床试验。
此外，已经发现受体酪氨酸激酶代表大的酶，其横跨细胞膜并且具有对于生长因子如表皮生长因子的细胞外结合结构域，跨膜结构域和细胞内部分，所述细胞内部分发挥作为激酶的功能来磷酸化蛋白质中的特定酪氨酸残基并因此影响细胞增殖。前述酪氨酸激酶可以被分类为生长因子受体(例如，EGFR，PDGFR，FGFR和erbB2)或非受体(例如，c-src和bcr-abl)激酶。已知这些激酶经常在常见人类癌症如乳腺癌，胃肠癌如结肠癌、直肠癌或胃癌，白血病和卵巢癌，支气管癌或胰腺癌中异常表达(Roberts等，Cancer Research(癌症研究)，2005，65(3)，957-966和Ho等，J.Med.Chem.(药物化学杂志)，2005，48，8163-8173)。
尽管已经取得了一定进展，但是针对低分子量化合物的探求继续进行，所述低分子量化合物靶向Raf或PDGFR相关的激酶并且因此用于治疗多种肿瘤和其它增殖性疾病，包括再狭窄，血管发生，糖尿病性视网膜病，银屑病，外科手术粘连，黄斑变性，和动脉粥样硬化。因此，存在对提供具有抗增殖活性的组合物、药物和/或药剂的强烈需求。所述组合物，药物和/或药剂不仅可以具有强活性，而且与其它的抗增殖药剂相比副作用减少。此外，对用所述组合物、药物和/或药剂的治疗有反应的肿瘤谱可以更宽。这种类型的活性成分可以以单一药剂和/或在组合治疗中适用于提及的适应症，其中它与其它治疗剂、与放射、与手术/外科手术方法、热疗或上述适应症中任何其它已知的治疗相结合。
如上文已经提到，本发明的化合物是下式的新的化合物：
Figure A200780029008D00091
R1选自由下列组成的组：氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，氰基，NR4R5，三氟甲基和NO2；
R2选自由下列组成的组：氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基或杂芳基取代的低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，氰基，卤素，NR4R5，甲基磺酰基，磺酰胺，三氟甲基，磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲酰基，氨基甲酸酯和脲；
R3选自由下列组成的组：氢，羟基，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基和NR4R5；
R4和R5选自氢，低级烷基，或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基；
R6是被羟基取代的低级烷基；
Q是O或NH；
环A和环B是芳基，杂芳基或取代的杂芳基；
接头X-Y选自由下列组成的组：-OCH2-，-CH2O-，-NHCO-，-CONH-，-O-，-OCH2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2CH2O-，-CF＝CH-，-CH＝CF-，-NH-，-NHCH2-，-CH2NH-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO-，-SO2CH2-，-CH2SO2-，-S-，-CH＝CH-和低级烷基(alky)或X-Y可以是单键；
条件是当X-Y是单键时，那么环B是选自由下列组成的组的取代的或未取代的杂芳基：
Figure A200780029008D00101
Figure A200780029008D00102
和
Figure A200780029008D00103
及其药用盐。
式I的化合物还涵盖下述式I的那些化合物，其中：
R1选自由下列组成的组：氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，氰基，NR4R5，三氟甲基和NO2；
R2选自由下列组成的组：氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基或杂芳基取代的低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，氰基，卤素，甲基磺酰基，磺酰胺，三氟甲基，磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲酰基，氨基甲酸酯，NR4R5，和脲；
R3选自由下列组成的组：氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基和NR4R5；
R4和R5选自氢，低级烷基或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基；
Q是O或NH；
环A和环B是芳基，杂芳基或取代的杂芳基；
接头X-Y选自由下列组成的组：-OCH2-，-CH2O-，-NHCO-，-CONH-，-O-，-OCH2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2CH2O-，-CF＝CH-，-CH＝CF-，-NH-，-NHCH2-，-CH2NH-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO-，-SO2CH2-，-NHSO2-，-SO2NH--CH2SO2-，-S-，-CH＝CH-和低级烷基(alky)或X-Y可以是单键；
条件是当X-Y是单键时，环B是选自由下列组成的组的取代的杂芳基：
Figure A200780029008D00112
和
Figure A200780029008D00113
其中所述环任选地进一步被取代，
及其药用盐。
优选的化合物是其中X-Y选自由-OCH2-，-CH2O-，-NHCO-和-CONH-组成的组的那些。特别优选的化合物是其中X-Y选自NHCO-和-CONH-的那些。
还优选其中X-Y是单键的化合物。
还优选其中环A是苯基或吡啶基并且更优选苯基的化合物。
更优选的是其中环A是2，5-二取代的苯基的化合物。
还优选其中环A是3-羟基-2，5-二取代的吡啶基的化合物。
还优选其中R1选自由-CH3，-Cl和-F组成的组的化合物。
另外优选其中R2选自由-Cl，-F，-CF3，-CONH2，低级烷氧基，NR4R5，和低级烷基组成的组的化合物。
还优选这样的化合物，其中R3选自由下列组成的组：氢，羟基和低级烷基。
还优选其中环B是苯基的化合物。
环B可以被1-3个R2取代，所述R2独立地选自上述定义的R2基团。
尤其优选的是下式的化合物：
3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-{3-[4-(2-羟基-乙基氨基)-苯甲酰基氨基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，甲苯-4-磺酸盐，
3-[5-(3-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和
3-{5-[4-(2-羟基-乙基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。
在说明书中，如果指出，各种基团可以被1-5个，或优选地1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自由下列组成的组：低级烷基，低级-烯基，低级-炔基，二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)，卤素，羟基，CN，CF3，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，氨基羰基，羧基，NO2，低级-烷氧基，硫代-低级-烷氧基，低级-烷基磺酰基，氨基磺酰基，低级-烷基羰基，低级-烷基羰氧基，低级-烷氧基羰基，低级-烷基-羰基-NH，氟-低级-烷基，氟-低级-烷氧基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷氧基，羧基-低级-烷氧基，氨基甲酰基-低级-烷氧基，羟基-低级-烷氧基，NH2-低级-烷氧基，N(H，低级-烷基)-低级-烷氧基，N(低级-烷基)2-低级-烷氧基，苄氧基-低级-烷氧基，单-或二-低级烷基取代的氨基-磺酰基和低级-烷基，其可以任选地被卤素，羟基，NH2，N(H，低级-烷基)或N(低级-烷基)2取代。对于烷基，芳基，杂芳基和杂环的优选的取代基是卤素，低级烷氧基，低级烷基和氨基。
术语“烷基”指具有1-约20个碳原子的直链或支链饱和烃基，包括具有1-约7个碳原子的基团。在某些实施方案中，烷基取代基可以是低级烷基取代基。术语“低级烷基”指具有1-6个碳原子的烷基，并且在某些实施方案中，指具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和仲戊基。
术语“烯基”用于本文时，指包含一个双键并且具有2-6个、优选地2-4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。所述“烯基”的实例是乙烯基(乙烯基)，烯丙基，异丙烯基，1-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-乙基-1-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，4-甲基-3-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基和5-己烯基。
术语“炔基”用于本文时，意为包含一个三键并具有2-6个、优选地2-4个碳原子的不饱和直链或支链脂族烃基。所述“炔基”的实例是乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-戊炔基，2-戊炔基，3-戊炔基，4-戊炔基，1-己炔基，2-己炔基，3-己炔基，4-己炔基和5-己炔基。
术语“卤素”用在定义中意为氟，氯，溴或碘，优选地氟和氯。
“芳基”意为单价的、单环或二环的芳香族碳环烃基团，优选地是6-10元芳香族环系统。优选的芳基包括，但不限于，苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。
“杂芳基＂意为具有至少一个杂原子并包含至多两个环的芳香环系统。优选的杂芳基包括5或6元杂芳基，但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，thiaxolyl，喹啉基，嘧啶基，咪唑和四唑基。
在芳基或杂芳基是二环的情况下，应该理解一个环可以是芳基，而另一个环是杂芳基，并且两个环都可以是取代的或未取代的。
“杂原子”指选自N，O和S的原子。
“烷氧基(alkoxy)，烷氧基(alkoxyl)或低级烷氧基”指连接于氧原子的上述低级烷基的任一个。典型的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。此外，包括在烷氧基的含义中的有多个烷氧基侧链，例如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等，和取代的烷氧基侧链，例如，二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。
“酰胺”指下列基团：-(C＝O)-NRaRb，其中Ra和Rb独立地是氢或低级烷基。酰胺的实例是氨基甲酰基：-(C＝O)-NH2。
“酯”指下列基团：-(C＝O)-O-C1-6-烷基。
“磺酰胺”指下列基团：-S(O)2-NRaRb，其中Ra和Rb独立地是氢或低级烷基。
“甲基磺酰基”指下列基团：-S(O)2-CH3。
“磺酰脲”指下列基团：：-S(O)2-NH(CO)NH2。
“脲”指下列基团：-NH(CO)NH2.
“氨基甲酰基”指下列基团：-(CO)NH2。
“氨基甲酸酯”指下列基团：-NH(CO)OCH3。
“药用的”，如药用载体、赋形剂等，是指药理学上可接受的和对施用具体化合物的受试者基本上非毒性的。
“药用盐”是指常规的酸加成盐或碱加成盐，它们保持本发明化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成。酸加成盐的实例包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，水杨酸，甲磺酸，草酸，琥珀酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，三氟乙酸等。碱加成盐的实例包括衍生于铵、钾、钠和季铵氢氧化物如例如氢氧化四甲铵的那些。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见，例如Ansel等，药物剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems)(第6版，1995)，第196页和第1456-1457页。
式I的化合物以及它们具有至少一个不对称碳原子的盐可以作为外消旋混合物或不同的立体异构体存在。各种异构体可以通过已知的分离方法，例如色谱法分离。
本文公开的并且由上述式I所涵盖的化合物可以显示互变异构现象或结构同分异构现象。本发明意欲涵盖这些化合物的任何互变异构形式或结构异构形式，或所述形式的混合物，并且不限于上述式I所描述的任何一种互变异构形式或结构异构形式。
本发明的化合物用于治疗或控制细胞增殖性疾病，特别是肿瘤疾病。这些化合物和包含所述化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，如例如乳腺肿瘤，结肠肿瘤，肺肿瘤和前列腺肿瘤。
根据本发明的化合物的治疗有效量意为有效防止，减缓或缓和疾病的症状或延长治疗的受试者的生存的化合物的量。确定治疗有效量是本领域的现有技术。
根据本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在较宽的范围内变化并且可以以本领域已知的方式确定。所述剂量将在每个具体的病例中按照个体需要调节，包括所施用的具体的化合物，施用的路径，治疗的疾病，以及待治疗的患者。通常，如果口服或肠胃外施用于体重约为70Kg的成人，约10mg到约10,000mg，优选地约200mg到约1,000mg的每日剂量应该是适合的，但是当指定时，上限可能会被超出。每日剂量可以作为单一剂量或作为分剂量施用，或对于肠胃外施用，其可以以连续输注的方式进行给药。
本发明的制剂包括适合于口服，鼻施用，局部(包括颊和舌下)，施用，直肠施用，阴道施用和/或肠胃外施用的那些。所述制剂可以方便地以单位剂型的形式存在并且可以通过药物领域中任何熟知的方法进行制备。可以与载体物质组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据被治疗的宿主，以及施用的具体方式变化。可以与载体物质组合来产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的式I化合物的量。一般而言，基于百分之百，该量将从约1％到约99％活性成分变化，优选地从约5％到约70％变化，最优选地从约10％到约30％而变化。
制备这些制剂或组合物的方法包括将本发明的化合物与载体以及任选地一种或多种辅助成分组合在一起的步骤。一般地，所述制剂通过均匀地并且紧密地将本发明的化合物与液体载体，或细分的固体载体组合在一起，接着如果必要使所述产品成型来制备。
适用于口服的本发明的制剂可以以胶囊，扁囊剂，小药囊，丸剂，片剂，锭剂(使用调味基底，通常使用蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)，散剂，粒剂的形式或作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为软锭剂(使用惰性基质，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)形式存在和/或漱口剂等形式存在，其每一种包含预定量的本发明的化合物作为活性成分。本发明的化合物还可以作为大丸剂，药糖剂(electuary)或糊剂进行施用。
本发明还包括将根据本发明的式I的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或控制实体瘤，所述实体瘤包括乳腺肿瘤，结肠肿瘤，肺癌和前列腺肿瘤。
“有效量＂意为有效防止，减缓或缓和疾病的症状或延长被治疗的受试者的存活的量。
“IC50”指抑制50％的特定测量的活性所需要的具体化合物的浓度。可以特别如下文所述测量IC50。
“药用酯”指具有羧基或羟基的常规酯化的式I化合物，所述酯保留式I化合物的生物有效性和性质并且在体内(生物体内)分别裂解为相应的活性羧酸或醇。
本发明的化合物可以根据下列一般方案进行合成。
在下列方案中，原材料可通过商业来源获得。制备唑结构单元是本领域众所周知的。见，例如Li，Z.等J.Med.Chem.(药物化学杂志)2005，48，6169。将一些实例列在下面。
方案1
Figure A200780029008D00181
中间体酸的酯化可以通过众所周知的方法进行，所述方法如在乙醇或其它的相应的醇中，在作为催化剂的无机酸如硫酸或盐酸存在下加热适合的酸来进行。
在本申请中，R’是制备本发明的化合物所需要的必要的取代基。一些实例在实施例部分中提供。
当需要时，PG，PG’等是适合的保护基，但不是必需。使用所述保护基是有机合成领域中众所周知的并且可以通过众所周知的实验方法引入。所述保护基可以是，但不限于叔丁基二甲基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，2-三甲基硅烷基-乙氧基甲氧基，甲氧基甲氧基，4-甲氧基-苄基。去除各种保护基的方法也是本领域熟知的。见，例如，Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，Protective Groups in Organic Synthesis(在有机合成中的保护基)(第3版.1999)。
方案2
Figure A200780029008D00182
将适合的酯转化为相应的酰肼可以通过在无水肼，例如在回流下加热酯的混合物来实现。可以通过例如在回流下在适合的原酸酯例如原乙酸三乙酯中加热酰肼的混合物而将所述酰肼转化为相应的噁二唑，得到的R2是甲基。见，例如Schlecker，R.等Tetrahedron(四面体)1988，44，3289。
方案3
Figure A200780029008D00191
备选地，适合的噁二唑可以从相应的酰肼制备，其首先用酸酐或酰基氯在碱如三乙胺，吡啶，二异丙基乙胺，或无机碱如碳酸钠存在下酰化酰肼进行，所述碱是纯的或在溶剂如二氯甲烷或乙腈中。所述酰化可以在从-30℃到溶剂加热回流的范围内的反应温度下进行，通常在0℃到室温范围内。当存在时，酚也可以被酰化并且可以通过用温和的碱如稀释的氢氧化钠水溶液处理来选择性水解。可以通过本领域熟知的方法将酰基酰肼环化以形成相应的噁二唑，所述方法不限于本文例举的那些。一种这样的方法可以用三苯膦和六氯乙烷或四溴化碳处理酰基酰肼(见，例如James，C.A.等Tetrahedron Letters(四面体通讯)2006，47，511；Rajapakse，H.A.等Tetrahedron Letters(四面体通讯)，2006，47，4827)。在其它方法中，还可以用三氯氧化磷加热酰基酰肼(Balsells，J.等Organic Letters(有机通讯)2005，7，1039)。
方案4
制备芳基乙炔的方法是本领域众所周知的。一种这样的方法是钯催化的三甲基甲硅烷基乙炔与芳基碘的偶联。可以通过铜盐催化的与适合的叠氮化物，或叠氮化钠和相应的烷基卤的反应将所述芳基乙炔转化为适合的三唑(见例如Appukkuttan，P.等Organic Letters(有机通讯)，2004，6，4223；Alam，M.S.等J.Agricultural and Food Chemistry(农业和食品化学杂志)2006，54，1361；Pagliai，F.等J.Med.Chem(药物化学杂志).2006，49，467.)
Figure A200780029008D00201
1，2，4-三唑的合成在文献中是充分记载的。一种这样的方法是将适合的腈与酰肼直接偶联(见，例如Yeung，K.-S.等Tetrahedron Letters(四面体通讯)2005，26，3429.)
方案6
Figure A200780029008D00202
可以通过与适合的胺一起加热来将噁二唑转化为相应的1，2，4-三唑，这也是本领域众所周知的。见，例如Reitz，D.B.等J.Heterocyclic Chem(杂环化学杂志).1989，26，225；Carlsen，P.H.J.等J.Heterocyclic Chem(杂环化学杂志).1994，31，805.
方案7
Figure A200780029008D00203
方案8
Figure A200780029008D00211
腈与叠氮化物反应以得到相应的四唑是本领域众所周知的。见，例如Lukyanov，S.M.等Tetrahedron(四面体)2006，62，1849.
方案9
Figure A200780029008D00212
1，2，4-噁二唑的形成也是本领域众所周知的。一种这样的方法是酰化适合的偕胺肟，接着通过加热环化。(见，例如.Hamze，A.等J.Org.Chem(有机化学杂志).2003，68，7316；Pipik，B.等SyntheticCommunications(合成通讯)2004，34，1863，以及本文引用的参考文献)。
根据Luk，K.；McDermott，L.A.；Rossman，P.L.；Wovkulich，P.M.；Zhang，Z.美国专利20050256154 A1的方法，如方案10所显示，从3-甲基噻吩(商购)制备3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯原材料。
方案10
Figure A200780029008D00221
方案11
Figure A200780029008D00222
R”是表示R2-环B-[X-Y]-的基团，或通过另外的化学修饰可以被转化为R2-环B-[X-Y]-的基团。见，例如方案14(在该情形中，R”是-NO2)。
如在方案11-14中所示，本发明的化合物的制备可以如下进行。在存在碱，如碳酸钾，碳酸铯，或二异丙基乙胺的情况下，在溶剂如DMF或THF中，在-30℃到在溶剂的回流加热之间，通常在30℃到80℃之间，进行适合的酚(例如通过上文的方案1-9中所述的方法制备)与3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(根据上面的方案10制备)的偶联以产生酚醚。这些可以例如用锌和氯化铵的混合物，在二噁烷-DMF的混合物中，在-30℃到在溶剂的回流加热之间，通常在室温下还原，随后进行将乙酯转化为适合的酰胺的标准方法以得到本发明的化合物。
方案12
Figure A200780029008D00231
方案13
方案14：
Figure A200780029008D00233
在方案1-14中，R1，R2，和R3如上文关于式I所定义，可以在下文的实施例中找到关于基团
Figure A200780029008D00234
R，R’和R”的实例。PG和PG’是标准的保护基，如在下面的实施例中所举例说明的。
在下面的实施例中，进一步举例说明和详述方案1-10的反应条件。
在这些方案中，原材料是商购的或如下面的实施例所述获得。
下面的实施例举例说明本发明的优选的实施方案，但是不意欲限制本发明的范围。
实施例1
3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00241
M.W.334.62  C11H9BrClNO2S
根据Luk，K.；McDermott，L.A.；Rossman，P.L.；Wovkulich，P.M.；Zhang，Z.美国专利20050256154 A1所述的方法，从3-甲基噻吩制备3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯原材料。
实施例2
4-氯-3-(3-硝基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
35031-178  M.W.392.82  C17H13ClN2O5S
将3-硝基苯酚(457mg，3.29mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))和碳酸钾粉末(498mg，3.60mmol)在无水THF(10mL)和DMF(5mL)中的混合物在50℃搅拌15分钟，之后加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(1.00g，2.99mmol)(来自上文的实施例1)在THF(8+2mL)中的溶液。将反应物在50℃搅拌3小时并将所得到的混合物浓缩以去除大多数溶剂。将所述残余物溶解在EtOAc(200mL)中，用水(2 x 25mL)和盐水(25mL)洗涤，通过Na2SO4干燥并浓缩。将粗制产物通过柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，98/2到90/10)纯化以得到4-氯-3-(3-硝基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为白色固体。(收率911mg，78％).
HRMS(ES+)m/z对于C17H13ClN2O5S+H[(M+H)+]计算值：393.0307.实测值：393.0308。
实施例3
3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00251
37304-86  M.W.328.39  C17H16N2O3S
向4-氯-3-(3-硝基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(398mg，1.01mmol)(来自上文的实施例2)在1，4-二噁烷(20mL)，THF(10mL)和DMF(10mL)中的搅拌溶液中加入在水(6mL)中的NH4Cl(810mg，15.14mmol)。接着，将锌粉(783mg，12mmol)以数份加入并在室温搅拌反应物，共4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(800mL)稀释，用水洗涤(100mL)，接着用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所述残余物通过柱色谱法(己烷/EtOAc，60/40到30/70)纯化以得到3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为白色固体。(收率339.1mg，100％)。
HRMS(ES+)m/z对于C17H16N2O3S+H[(M+H)+]计算值：329.0955.实测值：329.0953.
实施例4
3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00252
M.W.466.947  C24H19ClN2O4S
向3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(52mg，0.158mmol)(来自上文的实施例3)在THF(3mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(44mg，0.35mmol)，接着加入4-氯苯甲酰氯(30.8mg，0.174mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))。将所述反应物在室温搅拌30分钟，之后将其浓缩去除溶剂。将残余物用EtOAc(50mL)稀释，用1N NaOH(10mL)水溶液，盐水(2x 10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所述残余物通过柱色谱法(CH2Cl2/MeOH，99/1到95/5)进行纯化以得到3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为白色固体。(收率41.4mg，56％)。
HRMS(ES+)m/z对于C24H19ClN2O4S+H[(M+H)+]的计算值：467.0827.实测值：467.0829.
实施例5
3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A200780029008D00261
M.W.481.962  C24H20ClN3O4S
在微波反应器中，将3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(30mg，0.064mmol)(来自上文实施例4)在二甲亚砜(1mL)和乙醇胺(3mL)(奥尔德里奇(Aldrich))的混悬液在135℃加热2小时。在冷却到室温后，滤去沉淀物，用MeOH洗涤并干燥以得到3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)酰胺，其为白色固体。(收率13.2mg，42.6％).
HRMS(ES+)m/z对于C24H20ClN3O4S+H[(M+H)+]的计算值：482.0936.实测值：482.0937.
实施例6
3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00262
37304-087A M.W.432.502 C24H20N2O4S
向3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(25.6mg，0.078mmol)(来自上文实施例3)在THF(2mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(22mg，0.170mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))并接着加入苯甲酰氯(12.5mg，0.085mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))。将反应物在室温搅拌30分钟，之后，将其浓缩以去除溶剂。将残余物用EtOAc(40mL)稀释，用1N NaOH(10mL)水溶液，盐水(2x10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所述残余物通过柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc，60/40)以得到3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基-甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为白色固体.(收率26.0mg，77％).
HRMS(ES+)m/z对于C24H20N2O4S+H[(M+H)+]：433.1217的计算值.实测值：433.1214.
实施例7
3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A200780029008D00271
37304-089A  M.W.447.517  C24H21N3O4S
将3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(23.9mg，0.055mmol)(来自上文的实施例3)在二甲亚砜(0.5mL)和乙醇胺(1.5mL)(奥尔德里奇(Aldrich))中的混悬液在微波反应器中在135℃加热2小时。将溶剂在真空中去除并将粗制产物通过柱色谱法进行纯化(CH2Cl2/MeOH，98/2到90/10)以得到3-(3-苯甲酰基-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为灰白色固体。(收率20.4mg，83％).
HRMS(ES+)m/z对于C24H21N3O4S+H[(M+H)+]的计算值：448.1326.实测值：448.1324.
实施例8
3-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.450.492  C24H19FN2O4S
向3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(25.6mg，0.078mmol)(来自上文的实施例3)在THF(2mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(22mg，0.170mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))，接着加入4-氟苯甲酰氯(13.4mg，0.085mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))。将所述反应物在室温搅拌30分钟，之后将其浓缩以去除溶剂。将残余物用EtOAc(40mL)稀释，用1NNaOH水溶液(10mL)，盐水(2x10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所述残余物通过柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc，70/30)以得到3-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为白色固体。(收率29mg，82.5％).
HRMS(ES+)m/z对于C24H19FN2O4S+H[(M+H)+]的计算值：451.1123.实测值：451.1119.
实施例9A
3-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A200780029008D00281
M.W.465.507 C24H20FN3O4S
将3-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(25.1mg，0.056mmol)(来自上文实施例8)在二甲亚砜(0.5mL)和乙醇胺(1.5mL)(奥尔德里奇(Aldrich))中的混悬液在微波反应器中，在135℃加热2小时。将所述溶剂在真空中去除并将粗制产物通过柱色谱法进行纯化(CH2Cl2/MeOH，98/2到80/20)以得到两种产物。较快洗脱物质得到3-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为白色固体。(收率7.3mg，28％).
HRMS(ES+)m/z对于C24H20FN3O4S+H[(M+H)+]的计算值：466.1232.实测值：466.1228.
实施例9B
3-{3-[4-(2-羟基-乙基氨基)-苯甲酰基氨基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A200780029008D00291
M.W.506.585  C26H26N4O5S
较慢洗脱物质(来自上文实施例9A)得到3-{3-[4-(2-羟基-乙基氨基)-苯甲酰基氨基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为白色固体。(收率14.1mg，50％).
HRMS(ES+)m/z对于C26H26N4O5S+H[(M+H)+]的计算值：507.1697.实测值：507.1697.
实施例10
3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.466.947  C24H19CIN2O4S
向3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(35.4mg，0.108mmol)(来自上文的实施例3)在THF(3mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(28mg，0.216mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))，并接着加入3-氯苯甲酰氯(28mg，0.161mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))。将反应物在室温搅拌20分钟，之后将其浓缩以去除溶剂。将残余物用EtOAc(40mL)稀释，用1N NaOH水溶液(10mL)，盐水(2 x 10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所述残余物通过柱色谱法进行纯化(己烷/EtOAc，75/25到50/50)以得到3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为白色固体。(收率38.2mg，75.7％).
HRMS(ES+)m/z对于C24H19ClN2O4S+H[(M+H)+]的计算值：467.0827.实测值：467.0826.
实施例11
3-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00301
M.W.466.947  C24H19ClN2O4S
按照在实施例10中所述的方法，从3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上文的实施例3)和2-氯苯甲酰氯(奥尔德里奇(Aldrich))制备3-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为灰白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C24H19ClN2O4S+H[(M+H)+]的计算值：467.0827.实测值：467.0823.
实施例12
3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00302
M.W.450.492  C24H19FN2O4S
按照在实施例10中所述的方法，从3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上文的实施例3)和2-氟苯甲酰氯(奥尔德里奇(Aldrich))制备3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C24H19FN2O4S+H[(M+H)+]的计算值：451.1123.实测值：451.1119.
实施例13
3-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00311
M.W.462.528  C25H22N2O5S
按照在实施例10中所述的方法，从3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上文的实施例3)和间茴香酰氯(奥尔德里奇(Aldrich))制备3-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为灰白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C25H22N2O5S+H[(M+H)+]：463.1322的计算值.实测值：463.1319.
实施例14
3-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00312
M.W.462.528  C25H22N2O5S
按照在实施例10中所述的方法，从3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上文的实施例3)和邻茴香酰氯(奥尔德里奇(Aldrich))制备3-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为灰白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C25H22N2O5S+H[(M+H)+]的计算值：463.1322.实测值：463.1319.
实施例15
3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00321
M.W.462.528  C25H22N2O5S
按照在实施例10中所述的方法，从3-(3-氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上文的实施例3)和对茴香酰氯(奥尔德里奇(Aldrich))制备3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为灰白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C25H22N2O5S+H[(M+H)+]的计算值：463.1322.实测值：463.1325.
实施例16
3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A200780029008D00322
M.W.481.962  C24H20ClN3O4S
将3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(34.0mg，0.073mmol)(来自上文实施例10)在二甲亚砜(1mL)和乙醇胺(3mL)(奥尔德里奇(Aldrich))中的混悬液在微波反应器中在135℃加热2小时。将所述溶剂在真空中去除并将残余物用MeOH(2mL)处理。过滤得到的白色沉淀物，用冷的MeOH洗涤并干燥以得到3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为白色固体。(收率25.7mg，73％).
HRMS(ES+)m/z对于的计算值C24H20ClN3O4S+H[(M+H)+]：482.0936.实测值：482.0936.
实施例17
3-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
M.W.481.962  C24H20ClN3O4S
按照在实施例16中所述的方法，从3-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上文的实施例11)和乙醇胺(奥尔德里奇(Aldrich))制备3-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为浅黄色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C24H20ClN3O4S+H[(M+H)+]的计算值：
482.0936.实测值：482.0937.
实施例18
3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A200780029008D00332
M.W.465.507  C24H20FN3O4S
按照在实施例16中所述的方法，从3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上文的实施例12)和乙醇胺(奥尔德里奇(Aldrich))制备3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C24H20FN3O4S+H[(M+H)+]的计算值：466.1232.实测值：466.1227.
实施例19
3-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A200780029008D00341
M.W.477.543  C25H23N3O5S
按照在实施例16中所述的方法，从3-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上文的实施例13)和乙醇胺(奥尔德里奇(Aldrich))制备3-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C25H23N3O5S+H[(M+H)+]的计算值：478.1431.实测值：478.1426.
实施例20
3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A200780029008D00342
M.W.477.543  C25H23N3O5S
按照在实施例16中所述的方法，从3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上文的实施例15)和乙醇胺(奥尔德里奇(Aldrich))制备3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C25H23N3O5S+H[(M+H)+]的计算值：478.1431.实测值：478.1427.
实施例21
3-[3-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A200780029008D00343
M.W.463.516  C24H21N3O5S
将3-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(28.0mg，0.061mmol)(来自上文的实施例14)在二甲亚砜(1mL)和乙醇胺(3mL)(奥尔德里奇(Aldrich))中的混悬液在微波反应器中在135℃加热2小时。将所述溶剂在真空中去除并将所述残余物用MeOH(2mL)处理。过滤得到的白色沉淀物，用冷的MeOH洗涤并干燥以得到3-[3-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为白色固体。(收率7mg，25％).
HRMS(ES+)m/z对于C24H21N3O5S+H[(M+H)+]的计算值：464.1275.实测值：464.1274.
实施例22
4-氯-3-(2-甲基-5-硝基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00351
M.W.406.848  C18H15ClN2O5S
将2-甲基-5-硝基苯酚(960mg，6.07mmol)(Avocado)和碳酸钾粉末(913mg，6.61mmol)在无水THF(20mL)和DMF(10mL)中的混合物在50℃搅拌15分钟，之后加入3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(1.997g，5.969mmol)(来自上文的实施例1)在THF(20mL)中的溶液。将所述反应物在50℃搅拌10小时，收集得到的沉淀物。浓缩滤液以得到更多的沉淀物。在水(30mL)中搅拌合并的固体，过滤，用水洗涤，干燥过夜以得到4-氯-3-(2-甲基-5-硝基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为白色固体。(收率1.647g，68％).
LRMS(ES+)m/z对于C18H15ClN2O5S+H[(M+H)+]的计算值：407.实测值：407.
实施例23
3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00361
M.W.342.420  C18H18N2O3S
向4-氯-3-(2-甲基-5-硝基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(815.2mg，2.00mmol)(来自上述实施例22)在1，4-二噁烷(40mL)，THF(20mL)和DMF(20mL)中的搅拌溶液中加入在水(12mL)中的NH4Cl(1.59mg，29.6mmol)。接着，以数份加入锌粉(948mg，14.5mmol)并将反应物在室温搅拌，共4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯(800mL)稀释，用水(100mL)，接着用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所述残余物通过柱色谱法进行纯化(CH2Cl2/MeOH，98/2到95/5)以得到3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为白色固体.(收率584mg，85％).
HRMS(ES+)m/z对于C18H18N2O3S+H[(M+H)+]的计算值：343.1111.实测值：343.1109.
实施例24
3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00362
M.W.480.974  C25H21ClN2O4S
向3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(346.7mg，1.01mmol)(来自上文的实施例23)在THF(20mL)中的溶液中加入二异丙基乙胺(258mg，2.03mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))，接着加入3-氯苯甲酰氯(265mg，1.51mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))。将反应物在室温搅拌30分钟，之后将其浓缩以去除溶剂。将残余物用EtOAc(200mL)稀释，用1N NaOH(15mL)水溶液，盐水(2 x 15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将所述残余物通过柱色谱法进行纯化(CH2Cl2/MeOH，99/1到95/5)以得到3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为白色固体。(收率468mg，97％).
HRMS(ES+)m/z对于C25H21ClN2O4S+H[(M+H)+]的计算值：481.0984.实测值：481.0979.
实施例25
3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A200780029008D00371
M.W.495.989  C25H22ClN3O4S
将3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(315mg，0.65mmol)(来自上述实施例24)在二甲亚砜(3mL)和乙醇胺(9mL)(奥尔德里奇(Aldrich))中的混合物在微波反应器中在135℃加热2小时。在冷却到室温后，滤去沉淀物，用MeOH彻底洗涤并干燥以得到3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为白色固体。(收率267mg，82.8％).
HRMS(ES+)m/z对于C25H22ClN3O4S+H[(M+H)+]的计算值：496.1093.实测值：496.1088.
实施例26
3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，甲苯-4-磺酸盐
Figure A200780029008D00372
37009-225A.M.W.495.989+172.204  C25H22ClN3O4S·C7H8O3S
将3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺(0.01g，0.02mmol)(来自上述实施例25)在甲醇(2mL)中的溶液用甲苯-4-磺酸水合物(10.0mg，0.05mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))处理并在40℃加热30分钟。浓缩溶液。将所述残余物用二乙醚洗涤，接着溶解在水中，并冻干以得到3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，甲苯-4-磺酸盐。(收率：12.0mg，92％).
HRMS(ES+)m/z对于C25H22ClN3O4S+H[(M+H)+]的计算值：496.1093.实测值：496.1090.
实施例27
3-[5-(3-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00381
M.W.464.520  C25H21FN2O4S
按照在实施例10中所述的方法，将3-[5-(3-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯从3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上述实施例23)和3-氟苯甲酰氯(奥尔德里奇(Aldrich))制备，其为灰白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C25H21FN2O4S+H[(M+H)+]的计算值：465.1279.实测值：465.1278.
实施例28
3-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00382
M.W.464.520  C25H21FN2O4S
按照在实施例10中所述的方法，将3-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯自3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上述实施例23)和4-氟苯甲酰氯(奥尔德里奇(Aldrich))制备，其为灰白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C25H21FN2O4S+H[(M+H)+]的计算值：465.1279.实测值：465.1275.
实施例29
3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
M.W.476.556  C26H24N2O5S
按照在实施例10中所述的方法，将3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯从3-(5-氨基-2-甲基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上文实施例23)和3-茴香酰氯(奥尔德里奇(Aldrich))制备，其为灰白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C26H24N2O5S+H[(M+H)+的计算值]：477.1479.实测值：477.1472.
实施例30
3-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A200780029008D00392
M.W.479.534  C25H22FN3O4S
按照在实施例25中描述的方法，从3-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上文的实施例28)制备3-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为灰白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C25H22FN3O4S+H[(M+H)+]的计算值：480.1388.实测值：480.1385.
实施例31
3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
Figure A200780029008D00401
M.W.491.570  C26H25N3O5S
按照在实施例25中描述的方法，从3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(来自上文的实施例29)制备3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为灰白色固体。
HRMS(ES+)m/z对于C26H25N3O5S+H[(M+H)+]的计算值：492.1588.实测值：492.1585.
实施例32
3-羟基-4-甲基-苯甲酸乙酯
Figure A200780029008D00402
M.W.180.205  C10H12O3
将3-羟基-4-甲基苯甲酸(25.42g，167mmol)(TCI US)和浓硫酸(3mL)在无水乙醇(180mL)中的混合物在回流下加热20小时。冷却后，加入固体碳酸氢钠(10g)以中和酸。将混合物在二乙醚(2 X 400mL)和水(2 X 300mL)之间进行分配。将有机层用盐水(300mL)洗涤，合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物从己烷中再结晶以得到两批3-羟基-4-甲基-苯甲酸乙酯，其为白色晶体。(收率29.14g，96.8％).
实施例33
3-羟基-4-甲基-苯甲酸酰肼
Figure A200780029008D00411
M.W.166.181  C8H10N2O2
将3-羟基-4-甲基苯甲酸乙酯(14.42g，80mmol)(来自上文的实施例32)在无水肼(30mL，956mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))中的混悬液在回流下加热(150℃浴温)达2小时。冷却到室温后，在减压下(高真空)浓缩混合物以得到粗制3-羟基-4-甲基-苯甲酸酰肼，其为灰白色固体。(收率13.26g，100％).
实施例34
2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯酚
Figure A200780029008D00412
M.W.190.203  C10H10N2O2
将3-羟基-4-甲基苯甲酸乙酯(3.60g，20mmol)(来自上文实施例33)在无水肼(10mL，318mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))中的混悬液在回流(150℃浴温)加热3小时。在冷却到室温后，将混合物在减压下浓缩以得到干燥的固体。将其悬浮在二甲苯(50mL)中并在减压下浓缩。将得到的固体悬浮在原醋酸三乙酯(35mL，191mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))中并在回流(150℃浴温)加热20小时，去除乙醇。冷却后，加入二氯甲烷并通过过滤收集固体以得到2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯酚，其为灰白色结晶物质。(收率2.28g，60.0％)。
通过急骤色谱法(Biotage 40L，在二氯甲烷中的10％接着40％乙酸乙酯作为溶剂)纯化上述的滤液以得到第二批2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯酚，其为白色结晶物质。(收率0.99g，26.0％).
实施例35
4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00421
M.W.443.912  C21H18ClN3O4S
将3-溴甲基-4-氯-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.29g，0.87mmol)(来自上述实施例1)，碘化钾(0.14g，0.87mmol)，2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯酚(0.17g，0.9mmol)(来自上述的实施例34)，碳酸钾(0.27g，1.9mmol)和18-冠醚-6(10mg，0.04mmol)(奥尔德里奇(Aldrich))在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混悬液在65℃，在封闭的管中，搅拌20小时，伴随磁力搅拌。冷却后，将混合物在乙酸乙酯(2 X 100mL)和水(2 X 100mL)之间进行分配。用二氯甲烷(2 X 100mL)提取水层。[物质在二氯甲烷中比在乙酸乙酯中溶解度要好]。用盐水洗涤有机层，接着合并，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过急骤色谱法(Biotage 40S，二氯甲烷，接着在二氯甲烷中的20％的乙酸乙酯作为溶剂)纯化残余物以得到4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，其为白色粉末。(收率0.24g，62.4％).
实施例36
3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯
Figure A200780029008D00422
M.W.409.467  C21H19N3O4S
将4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯(0.11g，0.26mmol)(来自上述实施例35)在甲醇(10mL)的溶液用锌(粉尘)(0.17g，2.60mmo1)和氯化铵(23.0mg，0.44mmol)处理。将所述混合物在回流加热18小时。滤去固体，并浓缩滤液。来自滤液的残余物从甲醇中再结晶以得到3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基-甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯和3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯的1:1混合物。(收率80.0mg，80％).
实施例37
3-{5-[4-(2-羟基-乙基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺
37009-150A   M.W.467.551  C23H25N5O4S
将3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯和3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸甲酯(0.08g，0.20mmol)(来自上述实施例36)在二甲亚砜(0.5mL)中的混合物用乙醇胺(1.5mL)(奥尔德里奇(Aldrich))处理并且在微波反应器中在160℃加热2小时。将反应混合物通过用乙腈/水洗脱的C18柱色谱法纯化，以得到3-{5-[4-(2-羟基-乙基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，其为白色固体。(收率：37.0mg，39％).
HRMS(ES+)m/z对于C23H25N5O4S+H[(M+H)+]的计算值：468.1700.实测值：468.1697.
实施例38
酶测定
PDGFRβIMAP激酶测定
测定原理：
测定使用IMAP荧光偏振(FP)测定平台，其基于磷酸根与固定化金属配位络合物的高亲和性的结合进行。用在该测定中的底物是Fitc标记的肽：FITC-ALTSNQEYLDLSMPL。在底物肽磷酸化后，IMAP结合试剂与在PDGFRβ反应中产生的磷酸肽上的磷酸根基团配位，其导致肽分子运动速率的改变并且导致FP值的增加。
试剂和仪器
酶：人重组EE-标记的PDGFRβ，在Sf9细胞中表达(贮存浓度74.5μM，来自蛋白质生物化学(Protein Biochemistry)，RDT)；贮存在-80℃。
底物：合成的Fitc标记的肽：FITC-ALTSNQEYLDLSMPL；在-20℃贮存
阳性对照：星形孢菌素(1mM在DMSO中的贮存液，Calbiochem)
机器系统：工作站：Tomtec Quadra
阅读器：Acquest 384.1356(分子装置(Molecular Devices))；FP阅读方法
测定板：BD Falcon 30-μL 384测定板(目录号353972)，和Costar384黑色板(目录号3710)
测定方法：
(1)制备测定缓冲液-MOPS缓冲液：20mM MOPS(Teknova)pH7.1，5mM乙酸钠，6.25mM MgCl2，0.5mM EDTA，1mM DTT，0.04mMNaVO4，0.02％ BSA.
(2)在测定缓冲液中制备包含肽(1μM)和ATP(48.6μM)的底物混合物。在BD Falcon测定板中加入8μL的底物混合物。
(3)制备在测定缓冲液中的PDGFRβ(0.2μM)。
(4)在DMSO中稀释化合物和阳性对照(40倍，4-pt系列)，将18μL/孔的测定缓冲液加入在每个孔中包含2μL化合物溶液的384孔聚丙烯化合物板，混合并将4μl/孔的稀释的溶液转移到在每个孔中包含8μL的底物混合物(步骤2)的BD Falcon测定板中。接着在除了空白孔之外的所有的孔中加入4μl/孔的PDGFRβ溶液(步骤3)。接着，将4μl/孔的测定缓冲液加入空白孔中。
(5)在室温温育60分钟。
(6)按照在IMAP珠结合系统试剂盒(分子装置(Molecular Devices))中给出的说明书制备1:400IMAP珠混合物，并将30μl/孔的IMAP珠混合物加入Costar 384黑色板中。
(7)将2μl/孔的反应溶液(步骤4-5)转移到包含30μl/孔的珠混合物的Costar 384孔黑色板中(步骤6)。
(8)在室温温育2小时。
(9)在Acquest上在485nm和530nm读取FP值。
激酶酶抑制测定(IC50)
 
实施例 PDGFRβIC50(μM)
7 0.99
8 0.34
13 0.44
16 0.113
31 <20

Claims (15)

1.式I的化合物：
Figure A200780029008C00021
其中
R1选自由下列组成的组：氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，氰基，NR4R5，三氟甲基和NO2；
R2选自由下列组成的组：氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基或杂芳基取代的低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，氰基，卤素，NR4R5，甲基磺酰基，磺酰胺，三氟甲基，磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲酰基，氨基甲酸酯和脲；
R3选自由下列组成的组：氢，羟基，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基和NR4R5；
R4和R5选自氢，低级烷基，或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基；
R6是被羟基取代的低级烷基；
Q是O或NH；
环A和环B是芳基，杂芳基或取代的杂芳基；
接头X-Y选自由下列组成的组：-OCH2-，-CH2O-，-NHCO-，-CONH-，-O-，-OCH2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2CH2O-，-CF＝CH-，-CH＝CF-，-NH-，-NHCH2-，-CH2NH-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO-，-SO2CH2-，-CH2SO2-，-S-，-CH＝CH-和低级烷基(alky)或X-Y可以是单键；
条件是当X-Y是单键时，那么环B是选自由下列组成的组的取代的或未取代的杂芳基：
Figure A200780029008C00031
Figure A200780029008C00032
和
Figure A200780029008C00033
及其药用盐。
2.根据权利要求1的式I的化合物，其中：
R1选自由下列组成的组：氢，低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，氰基，NR4R5，三氟甲基和NO2；
R2选自由下列组成的组：氢，低级烷基，取代的低级烷基，芳基或杂芳基取代的低级烷基，低级烯基，低级炔基，低级烷氧基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，氰基，卤素，甲基磺酰基，磺酰胺，三氟甲基，磺酰脲，酰胺，酯，氨基甲酰基，氨基甲酸酯和脲；
R3选自由下列组成的组：氢，低级烷基，取代的低级烷基，低级烷氧基和NR4R5；
R4和R5选自氢，低级烷基，或被羟基或低级烷氧基取代的低级烷基；
Q是O或NH；
环A和环B是芳基，杂芳基或取代的杂芳基；
接头X-Y选自由下列组成的组：-OCH2-，-CH2O-，-NHCO-，-CONH-，-O-，-OCH2CH2-，-CH2OCH2-，-CH2CH2O-，-CF＝CH-，-CH＝CF-，-NH-，-NHCH2-，-CH2NH-，-SCH2-，-CH2S-，-SOCH2-，-CH2SO-，-SO2CH2-，-CH2SO2-，-S-，-CH＝CH-和低级烷基或X-Y可以是单键；
条件是当X-Y是单键时，那么环B是选自由下列组成的组的取代的或未取代的杂芳基：
Figure A200780029008C00041
Figure A200780029008C00042
和
Figure A200780029008C00043
及其药用盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中环A是苯基或吡啶基。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中环A是2，5-二取代的苯基。
5.权利要求1-3任一项的化合物，其中环A是3-羟基-2，5-二取代的吡啶基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R1选自由下列组成的组：-CH3，-Cl和-F。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中R2选自由下列组成的组：-Cl，-F，-CF3，-CONH2，低级烷氧基，NR4R5，和低级烷基。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中X-Y是单键。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中R3选自由下列组成的组：氢，羟基和低级烷基。
10.权利要求1或2的化合物，其选自由下列组成的组：
3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(4-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-(3-苯甲酰基氨基-苯氧基甲基)-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(4-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-{3-[4-(2-羟基-乙基氨基)-苯甲酰基氨基]-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和
3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。
11.权利要求1或2的化合物，其选自由下列组成的组：
3-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(2-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[3-(3-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(2-氯-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(2-氟-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(4-甲氧基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[3-(2-羟基-苯甲酰基氨基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，和
3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯。
12.权利要求1或2的化合物，其选自由下列组成的组：
3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[5-(3-氯-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，甲苯-4-磺酸盐，
3-[5-(3-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[5-(4-氟-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基氨基)-2-甲基-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺，
4-氯-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，
3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-苯氧基甲基]-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸乙酯，和
3-{5-[4-(2-羟基-乙基)-5-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-2-甲基-苯氧基甲基}-噻吩并[3，2-c]吡啶-7-羧酸(2-羟基-乙基)-酰胺。
13.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-10任一项的式I的化合物以及药用赋形剂。
14.根据权利要求1-10任一项的式I的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于治疗或控制实体瘤，所述肿瘤包括乳腺肿瘤，结肠肿瘤，肺肿瘤和前列腺肿瘤。
15.前述的本发明。
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