JP5091237B2

JP5091237B2 - チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸誘導体

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Publication number: JP5091237B2
Application number: JP2009523240A
Authority: JP
Inventors: ジョセフバートコビッツ，デイビッド; チェン，イ; チュ，シン−チェ; トーマスルク，キン−チュン
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2006-08-08
Filing date: 2007-07-27
Publication date: 2012-12-05
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Description

本発明は以下の化学式の化合物に関する：

式中、R¹、R²、R³、X、Y、Q、A及びBは以下に記載されるようなものである。

これらの化合物は、PDGFR又はRafに関連するチロシンキナーゼを阻害すると考えられており、これにより、該化合物は抗血管新生又は抗過増殖細胞活性、例えば抗癌活性を有する。

多くの病状は、細胞の制御されない増殖又は分化によって特徴づけられる。このような病状は多様な種類の細胞を包含し、癌、アテローム硬化症、及び再狭窄などの疾患を包含する。このような多くの病状において、細胞の分裂及び増殖を制御することにより必須機能を行う重要な細胞酵素であるキナーゼは、決定的な役割を果たすものと考えられる。

細胞の増殖及び生存を調節する分子メカニズム及びシグナル伝達経路は、抗癌戦略の潜在的な標的として大きな注目を浴びている。近年、受容体チロシンキナーゼ（RTKs）とG-タンパク質結合受容体によって開始される様々な増殖シグナルを統合しているMAPK経路を標的とする試みが顕著に増加している。

MAPKシグナル・カスケードは、３つのキナーゼ：Rafから成るコア・モジュールの上流側で働くG-タンパク質Rasを含み、MEK1/2をリン酸化して活性化させ、それが最終的にはERK1/2の活性化に導く。Rafキナーゼは、癌に関連したシグナル変換の可能性のあるチェックポイントとしての重要性により、以前から創薬の魅力的な標的と考えられてきた（Strumberg and Seeber, Onkologie, 2005, 28: 101-107; Beeram et al., J. Clin. Oncol. 2005, 23: 6771-6790）。腫瘍細胞の増殖及び生存に関するMAPKシグナル伝達カスケードの重要性は、近年、ヒト腫瘍におけるB-Raf突然変異の活性化の発見によって増大している。Raf突然変異の活性化は黒色腫、甲状腺、結腸、及びその他の癌で確認されている（Strumberg and Seeber, Onkologie, 2005, 28: 101-107; Bollag et al., Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4: 1436-1441）。

したがって、Ras突然変異と活性化された成長因子受容体によって腫瘍を制御する役割に加えて、Rafキナーゼの阻害剤はB-Raf腫瘍遺伝子を有する腫瘍における潜在的な治療の可能性を秘めている。

哺乳動物のRafセリン／スレオニン・キナーゼ・ファミリーは、A-Raf、B-Raf、及びC-Raf (Raf-1)と呼ばれる68-から74-kdの３つのタンパク質から成り、これらはきわめて保存的なアミノ末端調節領域とカルボキシル末端における触媒ドメインを共有する。Rafタンパク質は通常は細胞質タンパク質であるが、小さなG-タンパク質Rasによって形質膜に補充され、それが成長因子、サイトカイン、及びホルモンによる活性化のための不可欠なステップになる。膜では、Raf活性化がコンフォメーションの変化、他のタンパク質との結合、脂質との結合、及びいくつかの残基のリン酸化と脱リン酸化を含む極めて複雑なプロセスによって起こる。

アンチセンス・オリゴヌクレオチドや小さな分子も含めて、Rafキナーゼを阻害する多様な物質が見つかっている。これらの阻害剤は、Rafタンパク質の発現を妨げ、Ras/Raf相互作用をブロックし、又はそのキナーゼ活性を抑制する。siRNAによる、又はキナーゼ阻害剤Bay-43-9006によるB-Raf活性の下方制御は、黒色腫細胞の増殖の抑制につながり、siRNAに媒介されたB-Rafの減少は1205 Lu細胞の腫瘍形成能力の低下に導いた。現在、臨床的な評価が行われているRaf阻害剤は、十分に許容できる安全な特性を伴い、抗癌性の効力が期待できる兆候を示している。臨床的に最も進んでいるのは、Raf阻害剤BAY 43-9006であり、これは近年、転移した腎細胞癌腫の治療がFDAにより認可されており、他の癌の治療に関してはさらに第三相臨床試験が行われることになっている。

さらに、受容体チロシンキナーゼは細胞膜にわたる巨大な酵素であり、表皮細胞成長因子などの成長因子に対する細胞外結合ドメイン、膜貫通ドメイン、及びタンパク質における特異的なチロシン残基をリン酸化して細胞増殖に影響するキナーゼとして機能する細胞内部分を有する。前記のチロシンキナーゼは、成長因子受容体キナーゼ（例えば、EGFR, PDGFR, FGFR及びerbB2）又は非受容体キナーゼ（例えば、c-src及びbcr-abl）に分類される。これらのキナーゼは、しばしば、乳癌、結腸、直腸、又は胃癌などの胃腸の癌、白血病、及び卵巣癌、気管支の癌、又は膵臓癌などの普通のヒトの癌において異常に発現されることが知られている（Roberts et al., Cancer Research, 2005, 65(3), 957-966及びHo et al., J. Med. Chem., 2005, 48: 8163-8173）。

これまでなされた進歩にも関わらず、Raf又はPDGFRに関連したキナーゼを標的とする、したがって、広範な腫瘍及びその他の増殖疾患、例えば再狭窄、血管新生、糖尿病性腎症、乾癬、外科的癒着、黄斑変性、及びメラノーム硬化症などを治療するのに有用な低分子量化合物の研究が続いている。すなわち、増殖抑制活性を有する組成物、薬剤、及び／又は医薬の提供に対する強い必要性が存在する。このような組成物、薬剤、及び／又は医薬は、強力な活性を有するだけでなく、他の増殖抑制物質に比べて副作用が少ないと考えられる。さらに、このような組成物、薬剤、及び／又は医薬による治療に反応する腫瘍のスペクトルは広いであろう。このような種類の活性成分は、単一物質として、及び／又は、他の治療物質、放射線、手術／外科的処置、熱治療、又は上記の疾患の治療で知られている他の療法との組み合わせによる併用治療により、上記の疾患で用いるのに適する。

上述のとおり、本発明の化合物は、以下の式：

（式中、
R¹は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シアノ、NR⁴R⁵、トリフルオロメチル、及びNO₂から成る群から選択される；
R²は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール又はヘテロアリール置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、NR⁴R⁵、メチルスルホニル、スルホンアミド、トリフルオロメチル、スルホニル尿素、アミド、エステル、カルバモイル、カルバメート、及び尿素から成る群から選択される；
R³は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、及びNR⁴R⁵から成る群から選択される；
R⁴とR⁵は、水素、低級アルキル又はヒドロキシルによって置換された低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される；
R⁶は、ヒドロキシルによって置換された低級アルキルである；
Qは、O又はNHである；
環Aと環Bは、アリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである；
リンカーX-Yは、-OCH₂-、-CH₂O-、-NHCO-、-CONH-、-O-、-OCH₂CH₂-、-CH₂OCH₂-、-CH₂CH₂O-、-CF=CH-、-CH=CF-、-NH-、-NHCH₂-、-CH₂NH-、-SCH₂-、-CH₂S-、-SOCH₂-、-CH₂SO-、-SO₂CH₂-、-CH₂SO₂-、-S-、-CH=CH-、及び低級アルキルから成る群から選択される、又はX-Yは単なる結合であってもよい；
ただし、X-Yが単なる結合であるときには、環Bは

から成る群から選択される置換された又は置換されないヘテロアリールである）の新規な化合物、及びその医薬的に許容される塩である。

化学式Iの化合物に包含されるものは、式中、
R¹は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シアノ、NR⁴R⁵、トリフルオロメチル、及びNO₂から成る群から選択される；
R²は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール又はヘテロアリールで置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、メチルスルホニル、スルホンアミド、トリフルオロメチル、スルホニル尿素、アミド、エステル、カルバモイル、カルバメート、NR⁴R⁵、及び尿素から成る群から選択される；
R³は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、及びNR⁴R⁵から成る群から選択される；
R⁴とR⁵は、水素、低級アルキル又はヒドロキシルによって置換された低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される；
Qは、O又はNHである；
環Aと環Bは、アリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである；
リンカーX-Yは、-OCH₂-、-CH₂O-、-NHCO-、-CONH-、-O-、-OCH₂CH₂-、-CH₂OCH₂-、-CH₂CH₂O-、-CF=CH-、-CH=CF-、-NH-、-NHCH₂-、-CH₂NH-、-SCH₂-、-CH₂S-、-SOCH₂-、-CH₂SO-、-SO₂CH₂-、-NHSO₂-、-SO₂NH-、-CH₂SO₂-、-S-、-CH=CH-、及び低級アルキルから成る群から選択される、又はX-Yは単なる結合であってもよい；
ただし、X-Yが単なる結合であるときには、環Bは

から選択される置換されたヘテロアリールである、式Iの化合物、及びその医薬的に許容される塩である。

好ましい化合物は、式中、X-Yが-OCH₂-、-CH₂O-、-NHCO-、-CONH-から成る群から選択される化合物である。特に好ましい化合物は、X-Yが-NHCO-及び-CONH-から選択される化合物である。

また、好ましいものは、X-Yが単なる結合である化合物である。

また、好ましいものは、環Aがフェニル又はピリジニルであり、より好ましくはフェニルである化合物である。

さらに好ましいものは、環Aが2,5-ジ-置換フェニルである化合物である。

さらに好ましいものは、環Aが3-ヒドロキシ-2,5-ジ-置換ピリジニルである化合物である。

好ましいものは、また、R¹が-CH₃、-Cl、及び-Fから成る群から選択される化合物である。

別の好ましいものは、R²が-Cl、-F、-CF₃、CONH₂、低級アルコキシ、NR⁴R⁵、及び低級アルキルから成る群から選択される化合物である。

さらに別の好ましいものは、R³が水素、ヒドロキシ、及び低級アルキルから成る群から選択される化合物である。

好ましいものは、また、環Bがフェニルである化合物である。

環Bは、上で定義された基R²から独立に選択される1〜3つのR²によって置換することができる。

特に好ましいものは以下の化合物である：
3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-｛3-[4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、トルエン-4-スルホン酸塩、
3-[5-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[5-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[5-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-クロロ-3-[2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-｛5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド。

明細書で記されている場合、様々な基は、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、ジオキソ-低級アルキレン（例えば、ベンゾジオキシル基を形成する）、ハロゲン、ヒドロキシ、CN、CF₃、NH₂、N(H, 低級アルキル)、N(低級アルキル)₂、アミノカルボニル、カルボキシ、NO₂、低級アルコキシ、チオ-低級アルコキシ、低級アルキルスルホニル、アミノスルホニル、低級アルキルカルボニル、低級アルキルカルボニルオキシ、低級アルコキシカルボニル、低級アルキルカルボニル-NH、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、低級アルコキシ-カルボニル-低級アルコキシ、カルボニル-低級アルコキシ、カルバモイル-低級アルコキシ、ヒドロキシ-低級アルコキシ、NH₂-低級アルコキシ、N(H, 低級アルキル)-低級アルコキシ、N(低級アルキル)₂-低級アルコキシ、ベンジルオキシ-低級アルコキシ、モノ-又はジ-低級アルキル置換されたアミノスルホニル、及びオプションとしてハロゲン、ヒドロキシ、NH₂、N(H, 低級アルキル)又はN(低級アルキル)₂によって置換された低級アルキルから成る群から独立に選択される1〜5個、好ましくは1〜3個の置換基で置換してもよい。アルキル、アリール、ヘテロアリール、及び複素環の好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルキル、及びアミノである。

“アルキル”という用語は、1から約20個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素基であって、1から約7個の炭素原子を有する基を含む。いくつかの実施形態では、アルキル置換基は、低級アルキル置換基である。“低級アルキル”という用語は、1から6個の炭素原子を有するアルキル基を表し、いくつかの実施形態では1から4個の炭素原子を有するアルキル基を表す。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、s-ブチル、t-ブチル、n-ペンチル、及びs-ペンチルがあげられるが、これに限定されない。

本明細書で用いる場合、“アルケニル”という用語は、1つの二重結合を含み、2から6個、好ましくは2から4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。このような“アルケニル基”の例としては、ビニル（エテニル）、アリル、イソプロペニル、1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、及び5-ヘキセニルなどがあげられる。

本明細書で用いる場合、“アルキニル”という用語は、１つの三重結合を含み、2から6個、好ましくは2から4個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の不飽和脂肪族炭化水素基を意味する。このような“アルキニル基”の例としては、エテニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、及び5-ヘキシニル、などがあげられる。

定義において用いられる“ハロゲン”という用語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し、好ましくはフッ素及び塩素を意味する。

“アリール”とは、一価の単環又は二環芳香族炭素環炭化水素基、好ましくは6〜10員芳香族環系を意味する。好ましいアリール基としてはフェニル、ナフチル、トリル、及びキシリルなどがあげられるが、これに限定されない。

“ヘテロアリール”とは、少なくとも１つのヘテロ原子を有し、ふたつまでの環を含む芳香族環系を意味する。好ましいヘテロアリール基としては、5又は6員のヘテロアリール基、チエニル、フリル、インドリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアキソリル、キノリニル、ピリミジニル、イミダゾール、オーテトラゾリルなどがあげられるが、これに限定されない。

二環式アリール又はヘテロアリールの場合、一方の環がアリールで他の環がヘテロアリールであってもよく、どちらも置換されていても置換されていなくてもよい。

“ヘテロ原子”とは、N、O、及びSから選択される原子を意味する。

“アルコキシ、アルコキシル又は低級アルコキシ”とは、上記の低級アルキル基のいずれかが酸素原子に付着しているものを指す。典型的な低級アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ又はプロポキシ、ブチルオキシ、などである。さらに、アルコキシの意味には、多重アルコキシ側鎖、例えばエトキシ・エトキシ、メトキシ・エトキシ、メトキシ・エトキシ・エトキシなど、及び置換されたアルコキシ側鎖、例えばジメチルアミノ・エトキシ、ジエチルアミノ・エトキシ、ジメトキシ・ホスホリル・メトキシなども含まれる。

“アミド”とは基：-(C=O)-NR^aR^bを意味し、ここでR^aとR^bは独立に水素又は低級アルキルである。アミド基の例としてはカルバモイル：-(C=O)-NH₂がある。

“エステル”とは基：-(C=O)-O-C_1-6-アルキルを表す。

“スルホンアミド”とは基：-S(O)₂-NR^aR^bを意味し、ここでR^aとR^bは独立に水素又は低級アルキルである。

“メチルスルホニル”とは基：-S(O)₂-CH₃を意味する。

“スルホニル尿素”とは基：-S(O)₂-NH(CO)NH₂を意味する。

“尿素”とは基：-NH(CO)NH₂を意味する。

“カルバモイル”とは基：-(CO)NH₂を意味する。

“カルバメート”とは基：-NH(CO)OCH₃を意味する。

“医薬的に許容される”、例えば医薬的に許容される担体、賦形剤等は、医薬的に許容され、特定化合物が投与される被験者に対して実質的に無毒であることを意味する。

“医薬的に許容される塩”とは、通常の酸付加塩又は塩基付加塩であって、本発明の化合物の生物学的効力及び性質を保持し、適当な非毒性の有機又は無機の酸又は有機又は無機の塩基から形成される。酸付加塩の例としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、及び硝酸から誘導されるもの、及び有機酸、例えばp-トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、蓚酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸などから誘導されるものがあげられる。塩基付加塩の例としては、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、及び第四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラメチル水酸化アンモニウムなどから誘導されるものがあげられる。医薬化合物（すなわち、薬物）の塩への化学修飾は、改善された物理的及び化学的安定性、吸湿性、流動性及び溶解性を有する化合物を得るために、製薬化学者に周知の方法である。例えば、Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6^th Ed. 1995), pp196 and 1456-1457を参照のこと。

化学式Iの化合物及びその塩であって、少なくとも1つの不斉炭素原子を有するものは、ラセミ混合物又は異なる立体異性体で存在することがある。様々な異性体は、公知の分離方法、例えばクロマトグラフィーによって単離できる。

本明細書で開示された上記化学式Iによって表される化合物は、互変異性又は構造異性を示すことがある。本発明は、これらの化合物の任意の互変異性又は構造異性形態、又はそれらの混合物を包含し、上記化学式Iで表されるいずれか1つの互変異性又は構造異性形態に限定されない。

本発明の化合物は、細胞増殖性の疾患、特に腫瘍の治療又は制御に有用である。これらの化合物及び当該化合物を含む製剤は、腫瘍、例えば乳癌、結腸癌、肺癌、及び前立腺腫瘍の治療又は制御に有用でありうる。

本発明の化合物の治療的に有効な量とは、疾患の症状を防止、軽減、又は改善する、又は治療されている被験者の延命に効果的な化合物の量を意味する。治療的に有効な量の決定は、当業者の能力の範囲内にある。

本発明の化合物の治療的に有効な量又は投与量は、広い制限において変更することができ、当業界に公知の方法で決定できる。このような投与量は、投与される特定の化合物、投与の経路、治療する病状、並びに治療される患者など特定の各ケースの個別的な条件に合わせて調節される。一般に、約70 Kgの体重の成人に経口又は非経口的に投与する場合、約10mgから約10,000mg、好ましくは約200mgから約1,000mgといった一日投与量が適当であるが、明記する場合にはこの上限を超えることがある。一日投与量は一回の投与で投与しても、分割投与で投与してもよく、又は非経口投与の場合、連続輸液で投与してもよい。

本発明の製剤は、経口、経鼻、局所（例えば口腔及び舌下）、直腸、膣、及び／又は腸管外投与に適するものを含む。製剤は、好適には単位剤形で与えられ、製薬当業界で周知の方法で調製できる。担体物質と組み合わせて単一の剤形を産生することができる活性成分の量は、治療する対象並びに個別投与経路によって異なる。担体物質と組み合わせて単一剤形を作ることができる活性成分の量は、一般に治療的効果を生ずる化学式Iの化合物の量である。一般に、100パーセントのうち、この量は活性成分で約1パーセントから約99パーセントまでの範囲、好ましくは約5パーセントから約70パーセントまでの範囲、最も好ましくは約10パーセントから約30パーセントまでの範囲にある。

これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物を担体物質、及び任意的に１つ以上の補助成分と結合させるステップを含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体、又は細かく分割された固体担体、又はその両方と一様かつ密接に結合させ、次に必要なら、その生成物を成形することによって調製される。

経口投与に適する本発明の製剤は、カプセル、サシェ、ピル、錠剤、ロゼンジ（香料ベース、通常、スクロースとアカシア、又はトラガカントを用いる）、粉末、顆粒、又は水性又は非水性液体での溶液又は懸濁液、又は水中油滴型又は油中水滴型の液体エマルジョン、又はエリキシル剤又はシロップ、又はトローチ（不活性ベース、例えばゼラチンとグリセリン、又はスクロースとアカシアを用いる）、及び／又は口内洗浄液などの形態をとることができ、それぞれ所定量の本発明の化合物を活性成分として含む。本発明の化合物は、また、急速静注、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。

本発明は、また、乳癌、結腸癌、肺癌、及び前立腺腫瘍などの固形腫瘍の治療及び制御に有用な医薬の調製のための本発明の化学式Iの化合物の利用を包含する。

“有効な量”とは、疾患の症状を防止、軽減、又は改善する、又は治療している被験者の延命に効果的である量を意味する。

“IC₅₀”とは、特定の測定される活性の50%を阻害するために必要な特定の化合物の濃度を指す。特に、IC₅₀は以下で説明されるように測定できる。

“医薬的に許容されるエステル”とは、通常にエステル化されたカルボキシル基又はヒドロキシ基を有する化学式Iの化合物であって、そのエステルが化学式Iの化合物の生物的効力及び性質を保持し、in vivoで（生体中で）対応するカルボン酸又はアルコールに開裂されるものを指す。

本発明の化合物は、以下のような一般的スキームに従い合成できる。

以下のスキームにおいて、出発物質は商業的に入手できる。アゾール構造ブロックの調製は当業者には周知である。例えば、Li, Z. et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 6169を参照のこと。いくつかの例が以下にあげられる。

スキーム１

中間の酸のエステル化は、周知の手順によって、例えば触媒としての硫酸や塩酸などの鉱物酸の存在下でエタノール又は他の対応するアルコール中で適当な酸を加熱することによって行うことができる。

本願において、R’は、本発明における化合物を調製するために必要とされる置換基である。

PG, PG’などは、必要な場合の保護基であるが、必ずしも必須ではない。このような保護基の使用は有機合成の当業界で周知であり、周知の実験手順で導入できる。このような保護基は、t-ブチルジメチルシリル、トリフェニルシリル、2-トリメチルシラニル-エトキシメトキシ、メトキシメトキシ、4-メトキシベンジルであってよいが、これに限定されない。多様な保護基を除去する方法も当業界で周知である。例えば、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis (3th Ed. 1999)を参照のこと。

スキーム２

適当なエステルから対応するヒドラジドへの転換は、エステルの混合物を無水ヒドラジン中で、例えば還流温度で加熱することにより達成できる。ヒドラジドは、適当なオルトエステル、例えばトリエチルオルト酢酸中でヒドラジドの混合物を、例えば還流温度で加熱することにより、メチルであるR²を供するために、対応するオキサジアゾールに転換できる。例えば、Schlecker, R. et al., Tetrahedron 1988, 44, 3289を参照のこと。

スキーム３

あるいはまた、適当なオキサジアゾールは、そのまま（neat)又はジクロロメタン又はアセトニトリルなどの溶媒中、塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、イソプロピルエチル-アミン、又は無機塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在かにおいて、ヒドラジドを酸無水物又は酸塩化物でまずアシル化することにより、対応するヒドラジドから、調製できる。このようなアシル化は、-30℃から溶媒の還流温度、通常は0℃から室温の反応温度において達成することができる。存在する場合には、フェノールもまた、希釈水酸化ナトリウム水溶液などの弱い塩基で処理することによってアシル化し、そして選択的に加水分解することができる。アシル・ヒドラジドは、本明細書において例示されるものに限られない当業界に周知の方法によって、環化し、対応するオキサジアゾールを形成することができる。このような方法の１つは、アシル・ヒドラジドをトリフェニルフォスフィン及びヘキサクロロエタン又は四臭化炭素によって処理することである（例えば、James, C.A. et al., Tetrahedron Letters 2006, 47, 511; Rajapakse, H. et al., Tetrahedron Letters 2006, 47, 4827を参照のこと）。他の方法では、アシル・ヒドラジドをオキシ塩化リンと共に加熱することも利用できる（Balsells, J. et al., Organic Letters 2005, 7, 1039）。

スキーム４

アリールアセチレンを調製する方法は当業界に周知である。このような１つの方法は、トリメチルシリルアセチレンをパラジウム触媒によってヨウ化アリールとカップリングさせることである。このようなアリールアセチレンは、適当なアジド又はアジ化ナトリウム及び対応するハロゲン化アルキルによる銅塩触媒反応を介して、適当なトリアゾールに転換することができる（例えば、Appukkuttan, P. et al., Organic Letters, 2004, 6, 4223; Alam, M.S. et al., J. Agricultural and Food Chemistry 2006, 54, 1361; Pagliani, F. et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 467を参照のこと）。

スキーム５

1,2,4-トリアゾールの合成は文献に詳しく記載されている。このような１つの方法は、適当なニトリルをヒドラジドと直接的なカップリングである（例えば、Yeung, K.-S. et al., Tetrahedron Letters 2005, 26, 3429を参照のこと）。

スキーム６

適当なアミンと共に加熱することにより、オキサジアゾールを対応する1,2,4-トリアゾールに転換できることもまた当業界に周知である。例えば、Reitz, D.B. et al., J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 225; Carlsen, P.H.J. et al. J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 805を参照のこと。

スキーム７

スキーム８

ニトリルとアジドを反応させて対応するテトラゾールを得ることは当業界で周知である。例えば、Lukyanov, S.M. et al. Tetrahedron 2006, 62, 1849を参照のこと。

スキーム９

1,2,4-オキサジアゾールの形成もまた当業界において周知である。このような１つの方法は、適当なアミドキシムをアシル化した後、加熱により環化することである（例えば、Hamze, A. et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 7316; Pipik, B. et al. Synthetic Communications 2004, 34, 1863, 及びそこで引用されている文献を参照のこと）。

3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル出発物質は、スキーム１０で示されているように、Luk, K.; McDermott, L.A.; Rossman, P.L.; Wovkulich, P.M.; Zhang, Z. US Patent 20050256154 A1の手順にしたがって3-メチルチオフェン（商業的に入手できる）から調製した。

スキーム１０

スキーム１１

R”は、R²-環B-[X-Y]-又は更なる化学的な修飾によってR²-環B-[X-Y]-に転換できる基である。例えば、スキーム１４を参照のこと（この場合R”は-NO₂である）。

スキーム１１〜１４に示されるように、本発明の化合物の調製は以下のとおり達成できる。溶媒、例えばDMF又はTHF中、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、又はジイソプロピルエチルアミンの存在下、-30℃から溶媒の還流温度、通常は30℃〜80℃において、適当なフェノール（例えば、上述したスキーム１〜９に従い調製される）と3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（上述したスキーム１０によって調製される）のカップリングは、フェノールエーテルを産生する。これを、例えば、-30℃から溶媒の還流温度、通常は室温において、ジオキサン-DMF混合液中の亜鉛及び塩化アンモニウムの混合物で還元し、その後エチルエステルを適当なアミドに転換するための標準的な手順により、本発明の化合物が得られる。

スキーム１２

スキーム１３

スキーム１４

スキーム１〜１４において、R¹、R²、及びR³は化学式Iについて上で定義されたとおりであり、例えば、基

R、R’及びR”は、以下の実施例で見ることができる。PG及びPG’は標準的な保護基であり、例えば以下の実施例において説明される。

スキーム１〜１０の反応条件は以下の実施例でさらに詳しく説明されかつ特定される。

これらのスキームにおいて、出発物質は商業的に入手できるか、あるいは以下の実施例で記載されるように得られる。

以下の実施例は本発明の好ましい実施形態を示すものであるが、本発明の範囲を制限するものではない。

実施例１
3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル出発物質は、Luk, K.; McDermott, L.A.; Rossman, P.L.; Wovkulich, P.M.; Zhang, Z. US Patent 20050256154 A1の手順にしたがい、3-メチルチオフェンから調製された。

実施例２
4-クロロ-3-(3-ニトロ-フェノキシメチル) チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

乾燥THF (10mL)及びDMF (5mL)中の3-ニトロフェノール(457mg, 3.29mmol) (Aldrich)及び炭酸カリウム粉末(498mg, 3.60mmol)の混合物を50℃で15分間攪拌した後、THF (8+2mL)中の3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(1.00g, 2.99mmol)（上記実施例１由来）を添加した。該反応物を50℃で3時間攪拌し、そして得られた混合物を濃縮して溶媒の大部分を除去した。残渣をEtOAc (200mL)に溶解し、水(2x25mL)及び塩水(25mL)で洗浄し、Na₂SO₄で乾燥し、そして濃縮した。粗生成物をカラム・クロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH, 98/2〜90/10)で精製し、白色固体として4-クロロ-3-(3-ニトロ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量911mg, 78%)。
HRMS (ES⁺) m/z C₁₇H₁₃ClN₂O₅S+H[(M+H)⁺]で計算:393.0307. 実測:393.0308.

実施例３
3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

1,4-ジオキサン(20 mL)、THF(10 mL)、及びDMF(10 mL)中の4-クロロ-3-(3-ニトロ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(398mg, 1.01mmol)（上記実施例２由来）の攪拌溶液に、水(6mL)中のNH₄Cl(810mg, 15.14mmol)を添加した。次に亜鉛粉末(783mg, 12mmol)を何回かに分けて添加し、該反応物を室温において合計4時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水(100mL)、次に塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 60/40〜30/70)によって精製し、白色固体として3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量339.1mg, 100%)。
HRMS (ES⁺) m/z C₁₇H₁₆N₂O₃S+H[(M+H)⁺]で計算:329.0955. 実測:329.0953.

実施例４
3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

THF(3 mL)中の3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(52mg, 0.158mmol)の溶液にジイソプロピルエチルアミン(44mg, 0.35mmol)を添加し、続いて4-クロロベンゾイルクロリド(30.8mg, 0.174mmol) (Aldrich)を添加した。該反応物を室温で30分間攪拌した後、濃縮し、溶媒を除去した。残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、1N NaOH(10mL)水溶液、塩水(2x10mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮した。該残渣をカラム・クロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH, 99/1〜95/5)によって精製し、白色固体として3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た（収量41.4mg, 56%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₁₉ClN₂O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:467.0827. 実測:467.0829.

実施例５
3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド

メチルスルホキシド(1mL)及びエタノールアミン(3mL) (Aldrich)中の3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（30mg, 0.064mmol）(上記実施例４由来)の懸濁液をマイクロ波反応器中で135℃において2時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過により取り除き、MeOHで洗浄し、そして乾燥して、白色固体として3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを得た（収量13.2mg, 42.6%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀ClN₃O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:482.0936. 実測:482.0937.

実施例６
3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

THF(2mL)中の3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(25.6mg, 0.078mmol)(上記実施例３由来)の溶液にジイソプロピルエチル-アミン(22mg, 0.170mmol)(Aldrich)を添加し、次にベンゾイルクロリド(12.5mg, 0.085mmol)(Aldrich)を添加した。該反応物を室温で30分間攪拌した後、濃縮し、溶媒を除去した。残渣をEtOAc(40mL)で希釈し、1N NaOH(10mL)、塩水(2x10mL)で洗浄し、乾燥され(Na₂SO₄)、そして濃縮された。残渣をカラム・クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 60/40)で精製し、白色固体として3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た（収量26.0mg, 77%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀N₂O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:433.1217. 実測:433.1214.

実施例７
3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド

メチルスルホキシド(0.5mL)及びエタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)中の3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（23.9mg, 0.055mmol）(上記実施例３由来)の懸濁液をマイクロ波反応器中で135℃で2時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、粗生成物をカラム・クロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH, 98/2〜90/10)によって精製し、灰白色固体として3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを得た（収量20.4mg, 83%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁N₃O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:448.1326. 実測:448.1324.

実施例８
3-[3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

THF(2mL)中の3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(25.6mg, 0.078mmol)(上記実施例３由来)の溶液にジイソプロピルエチル-アミン(22mg, 0.170mmol)(Aldrich)を添加し、次に4-フルオロベンゾイルクロリド(13.4mg, 0.085mmol)(Aldrich)を添加した。該反応物を室温で30分間攪拌した後、濃縮し、溶媒を除去した。残渣をEtOAc(40mL)で希釈し、1N NaOH(10mL)、塩水(2x10mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮した。該残渣をカラム・クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 70/30)で精製し、白色固体として3-[3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルが得られた（収量29mg, 82.5%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₁₉FN₂O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:451.1123. 実測:451.1119.

実施例９A
3-[3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)アミド

メチルスルホキシド(0.5mL)及びエタノールアミン(1.5mL) (Aldrich)中の3-[3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（25.1mg, 0.056mmol）(上記実施例８由来)の懸濁液をマイクロ波反応器中で135℃で2時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、粗生成物をカラム・クロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH, 98/2〜80/20)によって精製し、２つの生成物を得た。速く溶出した物質からは、白色固体として3-[3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドが得られた（収量7.3mg, 28%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀FN₃O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:466.1232. 実測:466.1228.

実施例９B
3-｛3-[4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)アミド

遅く溶出した物質（上記実施例９A由来）からは、白色固体として3-｛3-[4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)アミドが得られた（収量14.1mg, 50%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₆N₄O₅S+H[(M+H)⁺]で計算:507.1697. 実測:507.1697.

実施例１０
3-[3-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

THF(3mL)中の3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(35.4mg, 0.108mmol)(上記実施例３由来)の溶液にジイソプロピルエチル-アミン(28mg, 0.216mmol)(Aldrich)を添加し、次に3-クロロベンゾイルクロリド(28mg, 0.161mmol)(Aldrich)を添加した。該反応物を室温で20分間攪拌した後、濃縮し、溶媒を除去した。残渣をEtOAc(40mL)で希釈し、1N NaOH(10mL)、塩水(2x10mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮した。該残渣をカラム・クロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc, 75/25〜50/50)で精製し、白色固体として3-[3-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルが得られた（収量38.2mg, 75.7%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₁₉ClN₂O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:467.0827. 実測:467.0826.

実施例１１
3-[3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

3-[3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルは、3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(上記実施例３由来)及び2-クロロベンゾイル・クロリド（Aldrich）から実施例１０に記載されている手順に従って灰白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₁₉ClN₂O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:467.0827. 実測:467.0823.

実施例１２
3-[3-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

3-[3-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルは、3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(上記実施例３由来)及び2-フルオロベンゾイル・クロリド（Aldrich）から実施例１０に記載されている手順に従って白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₁₉FN₂O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:451.1123. 実測:451.1119.

実施例１３
3-[3-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

3-[3-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルは、3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(上記実施例３由来)及びm-アニソイル・クロリド（Aldrich）から実施例１０に記載されている手順に従って灰白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₂N₂O₅S+H[(M+H)⁺]で計算:463.1322. 実測:463.1319.

実施例１４
3-[3-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

3-[3-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルは、3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(上記実施例３由来)及びo-アニソイル・クロリド（Aldrich）から実施例１０に記載されている手順に従って灰白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂N₂O₅S+H[(M+H)⁺]で計算:463.1322. 実測:463.1319.

実施例１５
3-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

3-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルは、3-(3-アミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(上記実施例３由来)及びp-アニソイル・クロリド（Aldrich）から実施例１０に記載されている手順に従って灰白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂N₂O₅S+H[(M+H)⁺]で計算:463.1322. 実測:463.1325.

実施例１６
3-[3-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド

メチルスルホキシド(1mL)及びエタノールアミン(3mL) (Aldrich)中の3-[3-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（34.0mg, 0.073mmol）(上記実施例１０由来)の懸濁液をマイクロ波反応器中で135℃で2時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、残渣をMeOH（2mL）で処理した。得られた白色沈殿を濾過により取り除き、冷MeOHで洗浄し、そして乾燥して、白色固体として3-[3-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドが得られた（収量25.7mg, 73%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀ClN₃O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:482.0936. 実測:482.0936.

実施例１７
3-[3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド

3-[3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドは、3-[3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（上記実施例１１由来）及びエタノールアミン(Aldrich)から実施例１６に記載された手順に従って淡黄色の固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀ClN₃O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:482.0936. 実測:482.0937

実施例１８
3-[3-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド

3-[3-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドは、3-[3-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（上記実施例１２由来）及びエタノールアミン(Aldrich)から実施例１６に記載された手順に従って白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₀FN₃O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:466.1232. 実測:466.1227

実施例１９
3-[3-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド

3-[3-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドは、3-[3-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（上記実施例１３由来）及びエタノールアミン(Aldrich)から実施例１６に記載された手順に従って白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃N₃O₅S+H[(M+H)⁺]で計算:478.1431. 実測:478.1426

実施例２０
3-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド

3-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドは、3-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（上記実施例１５由来）とエタノールアミン(Aldrich)から実施例１６に記載された手順に従って白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₃N₃O₅S+H[(M+H)⁺]で計算:478.1431. 実測:478.1427

実施例２１
3-[3-(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド

メチルスルホキシド(1mL)及びエタノールアミン(3mL) (Aldrich)中の3-[3-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（28.0mg, 0.061mmol）(上記実施例１４由来)の懸濁液をマイクロ波反応器中、135℃で2時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、残渣をMeOH（2mL）で処理した。得られた白色沈殿を濾過により取り除き、冷MeOHで洗浄し、そして乾燥して、白色固体として3-[3-(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドが得られた（収量7mg, 25%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₄H₂₁N₃O₅S+H[(M+H)⁺]で計算:464.1275. 実測:464.1274

実施例２２
4-クロロ-3-(2-メチル-5-ニトロ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

乾燥THF (20mL)及びDMF (10mL)中の2-メチル-5-ニトロフェノール(960mg, 6.07mmol)(Avocado)と炭酸カリウム粉末(913mg, 6.61mmol)の混合物を50℃で15分間攪拌した後、THF(20mL)中の3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(1.997g, 5.969mmol)（上記実施例１由来）を添加した。該反応物を50℃で10時間攪拌し、得られた沈殿を回収した。濾液を濃縮してさらに沈殿を得た。すべての固形物を水(30mL)中で攪拌し、濾過し、水で洗浄し、そして一晩乾燥して、白色固体として4-クロロ-3-(2-メチル-5-ニトロ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量1.647g, 68%)。
LRMS (ES⁺) m/z C₁₈H₁₅ClN₂O₅S+H[(M+H)⁺]で計算:407. 実測:407.

実施例２３
3-(5-アミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

1,4-ジオキサン(40mL)、THF(20mL)、及びDMF(20mL)中の4-クロロ-3-(2-メチル-5-ニトロ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(815.2mg, 2.00mmol)（上記実施例２２由来）の攪拌溶液に、水(12mL)中のNH₄Cl(1.59mg, 29.6mmol)を添加した。次に亜鉛粉末(948mg, 14.5mmol)を何回かに分けて添加し、該反応物を室温において合計4時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル(800mL)で希釈し、水(100mL)、次に塩水(100mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー(CH₂Cl₂/EtOAc, 98/2〜95/5)によって精製し、白色固体として3-(5-アミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た(収量584mg, 85%)。
HRMS (ES⁺) m/z C₁₈H₁₈N₂O₃S+H[(M+H)⁺]で計算:343.1111. 実測:343.1109.

実施例２４
3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

THF(20mL)中の3-(5-アミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(346.7mg, 1.01mmol)（上記実施例２３由来）の溶液にジイソプロピルエチルアミン(258mg, 2.03mmol)(Aldrich)を添加し、続いて3-クロロベンゾイルクロリド(265mg, 1.51mmol) (Aldrich)を添加した。反応物を室温で30分間攪拌した後、濃縮して溶媒を除去した。残渣をEtOAc(200mL)で希釈し、1N NaOH(15mL)水溶液、塩水(2x15mL)で洗浄し、乾燥し(Na₂SO₄)、そして濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー(CH₂Cl₂/MeOH, 99/1〜95/5)によって精製し、白色固体として3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た（収量468mg, 97%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₁ClN₂O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:481.0984. 実測:481.0979.

実施例２５
3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド

メチルスルホキシド(3mL)及びエタノールアミン(9mL)(Aldrich)中の3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（315mg, 0.65mmol）(上記実施例２４由来)の混合物をマイクロ波反応器中135℃で2時間加熱した。室温に冷却した後、沈殿物を濾過により取り除き、MeOHでよく洗浄し、そして乾燥して、白色固体として3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを得た（収量267mg, 82.8%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂ClN₃O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:496.1093. 実測:496.1088.

実施例２６
3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、トルエン-4-スルホン酸塩

メタノール(2mL)中の3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド(0.01g, 0.02mmol)（上記実施例２５由来）の溶液をトルエン-4-スルホン酸水和物(10.0mg, 0.05mmol)(Aldrich)で処理し、40℃に30分間加熱した。該溶液を濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、水に溶解し、そして凍結乾燥して、3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、トルエン-4-スルホン酸塩を得た（収量12.0mg, 92%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂ClN₃O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:496.1093. 実測:496.1090.

実施例２７
3-[5-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

3-[5-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルは、3-(5-アミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（上記実施例２３由来）及び3-フルオロベンゾイル・クロリド(Aldrich)から実施例１０に記載されている手順に従って灰白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₁FN₂O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:465.1279. 実測:465.1278.

実施例２８
3-[5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

3-[5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルは、3-(5-アミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（上記実施例２３由来）及び4-フルオロベンゾイル・クロリド(Aldrich)から、実施例１０に記載されている手順に従って灰白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₁FN₂O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:465.1279. 実測:465.1275.

実施例２９
3-[5-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

3-[5-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルは、3-(5-アミノ-2-メチル-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（上記実施例２３由来）及び3-アニソイル・クロリド(Aldrich)から、実施例１０に記載されている手順に従って灰白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₄FN₂O₅S+H[(M+H)⁺]で計算:477.1479. 実測:477.1472.

実施例３０
3-[5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)アミド

3-[5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)アミドは、3-[5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（上記実施例２８由来）から実施例２５に記載されている手順に従って灰白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₅H₂₂FN₃O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:480.1388. 実測:480.1385.

実施例３１
3-[5-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)アミド

3-[5-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)アミドは、3-[5-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル（上記実施例２９由来）から実施例２５に記載されている手順に従って灰白色固体として調製された。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₆H₂₅FN₃O₅S+H[(M+H)⁺]で計算:492.1588. 実測:492.1585.

実施例３２
3-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸エチルエステル

無水メタノール(180mL)中の3-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(25.42g, 167mmol)(TCl US)と濃硫酸(3mL)の混合物を還流温度で20時間加熱した。冷却後、固体炭酸水素ナトリウム(10g)が酸を中和させるために添加した。混合物をジエチルエーテル(2x400mL)及び水(2x300mL)の間で分配した。有機層を塩水(300mL)で洗浄し、合わせ、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶させて、白色結晶として3-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸エチルエステルを得た（収量29.14g, 96.8%）。

実施例３３
3-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸ヒドラジド

無水ヒドラジン(30mL, 956mmol)(Aldrich)中のエチル-3-ヒドロキシ-4-メチルベンゾエート(14.42g, 80mmol)の懸濁液を還流温度(浴温度150℃)で2.0時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧（高真空）下で濃縮し、灰白色固体として粗3-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸ヒドラジドを得た（収量13.26g, 100%）。

実施例３４
2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノール

無水ヒドラジン(10mL, 318mmol)(Aldrich)中の3-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸ヒドラジド(3.60g, 20mmol)(上記実施例３３由来)の懸濁液を還流温度(浴温度150℃)で3時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、乾燥固体を得た。これをキシレン(50mL)に懸濁し、減圧下で濃縮した。得られた固体をトリエチルオルト酢酸(35mL, 191mmol)(Aldrich)に懸濁し、還流温度(浴温度150℃)で20時間加熱し、エタノールを除去した。冷却後、ジクロロメタンを添加し、濾過によって固体を回収し、灰白色結晶物質として2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノールを得た（収量2.28g, 60.0%）。
上記の濾液をフラッシュ・クロマトグラフィー（Biotage 40L, 溶媒としてジクロロメタン中10%次に40%の酢酸エチル）によって精製し、白色結晶物質として2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノールの２回目の収穫物を得た（収量0.99g, 26.0%）。

実施例３５
4-クロロ-3-[2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

N,N-ジメチルフォルムアミド(5mL)中の3-ブロモメチル-4-クロロ-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.29g, 0.87mmol)(上記実施例１由来)、ヨウ化カリウム(0.14g, 0.87mmol)、2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノール(0.17g, 0.9mmol)(上記実施例３４由来)及び18-クラウン-6(10mg, 0.04mmol)(Aldrich)の懸濁液を、封管内で65℃で磁気攪拌しながら20時間加熱した。冷却後、混合物を酢酸エチル(2x100mL)と水(2x100mL)の間で分配された。水層をジクロロメタン(2x100mL)で抽出した [物質は酢酸エチルよりもジクロロメタンに良く溶けた]。有機層を塩水で洗浄し、合わせ、乾燥し(MgSO₄)、濾過し、そして濃縮した。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（Biotage 40S, 溶媒としてジクロロメタン、次にジクロロメタン中20%の酢酸エチル）によって精製し、白色粉末として4-クロロ-3-[2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルを得た（収量0.24g, 62.4%）。

実施例３６
3-[2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル

メタノール(10mL)中の4-クロロ-3-[2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル(0.11g, 0.26mmol)(上記実施例３５由来)の溶液を、亜鉛（粉末）(0.17g, 2.60mmol)及び塩化アンモニウム(23.0mg, 0.44mmol)で処理した。混合物を還流温度で18時間加熱した。固体を濾過して取り除き、濾液を濃縮した。濾液からの残渣をメタノールから再結晶させて、3-[2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルと3-[2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸メチルエステルの1:1混合物を得た（収量80.0mg, 80%）。

実施例３７
3-｛5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド

ジメチルスルホキシド(0.5mL)中の3-[2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸エチルエステルと3-[2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸メチルエステルの混合物(0.08g, 0.20mmol)(上記実施例３６由来)を、エタノールアミン(1.5mL)(Aldrich)で処理し、マイクロ波反応器中で160℃で2時間加熱した。反応混合物を、アセトニトリル／水により溶出するC18クロマトグラフィーで精製し、白色固体として3-｛5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミドを得た（収量37.0mg, 39%）。
HRMS (ES⁺) m/z C₂₃H₂₅N₅O₄S+H[(M+H)⁺]で計算:468.1700. 実測:468.1697.

実施例３８
酵素分析
PDGFRβ IMAP キナーゼ分析
分析の原理：
この分析は、固定された金属配位錯体の高親和度結合に基づくIMAP蛍光偏光（FP）分析プラットホームを用いる。この分析で用いられる基質は、Fitc標識されたペプチド：FITC-ALTSNQEYLDLSMPLである。基質ペプチドがリン酸化されるとIMAP結合試薬がPDGFRβ反応で生成されたホスフォペプチドのリン酸基と錯体を形成し、これによってペプチドの分子運動の速度に変化が生じ、その結果FP値が増加する。

試薬と計測器
酵素：ヒト組み換えEEタグ付きPDGFRβ、Sf9細胞で発現（ストック濃度74.5μM、Protein Biochemistry、RDT）、-80℃で貯蔵
基質：合成されたFits標識されたペプチド：FITS-ALTSNQEYLDLSMPL,-20℃で貯蔵
陽性対照：スタウロスポリン(DMSO中1 mMストック：Calbiochem)
ロボットシステム：Workstation: Tomtec Quadra
リーダー： Acquesy 384.1356 (Molecular Devices); FP読みとり方法
分析プレート： BD Falcon 30-μL 384 分析プレート（Cat#353972）、及びCostar 384ブラックプレート（Cat#3710）

分析手順
（１）分析バッファを調製する−MOPSバッファ：20 mM MOPS (Teknova) pH 7.1、5mM酢酸ナトリウム、6.25mM MgCl₂、0.5mM EDTA、1mM DTT、0.04mM NaVO₄、0.02% BSA
（２）分析バッファにペプチド(1μM)とATP(48.6μM)を含む基質混合物を調製する。8μLの基質混合物をBD Falcon分析プレートに加える。
（３）分析バッファにPDGFRβを調製する。
（４） DMSOで化合物と陽性対照を希釈する（40倍、4-pt in series）。18μL/ウェルの分析バッファを、各ウェルに2μLの化合物溶液を含む384ポリプロピレン化合物プレートに加えて混合し、各ウェルに8μL/ウェルの基質混合物を含む（ステップ２）BD Falcon分析プレートに4μL/ウェルの希釈された溶液を移す。次に、ブランクウェルを除くすべてのウェルに4μL/ウェルのPDGFRβ溶液（ステップ３）を加える。ブランクウェルには4μL/ウェルの分析バッファを加える。
（５）室温で60分間インキュベートする。
（６） IMAP Bead Binding System Kit(Molecular Devices)の指示に従って1:400 IMAPビーズ混合物を調製し、Costar 384ブラックプレートに30μL/ウェルのIMAPビーズ混合物を加える。
（７） 30μL/ウェルのIMAPビーズ混合物を含むCostar 384ブラックプレート（ステップ６）に2μL/ウェルの反応溶液（ステップ４−５）を移す。
（８）室温で2時間インキュベートする。
（９） Acquestで485 nm及び530 nmにおいてFP値を読み取る。

Claims

化学式I：

（式中、
R¹は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シアノ、NR⁴R⁵、トリフルオロメチル、及びNO₂から成る群から選択される；
R²は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール又はヘテロアリールで置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、NR⁴R⁵、メチルスルホニル、-S(O) ₂ -NR ^a R ^b （ここでR ^a とR ^b は独立に水素又は低級アルキルである）、トリフルオロメチル、-S(O) ₂ -NH(CO)NH ₂、-(C=O)-NR ^a R ^b （ここでR ^a とR ^b は独立に水素又は低級アルキルである）、-(C=O)-O-C _1-6 -アルキル、-NH(CO)OCH ₃、及び-NH(CO)NH ₂から成る群から選択される；
R³は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、及びNR⁴R⁵から成る群から選択される；
R⁴とR⁵は、水素、低級アルキル又はヒドロキシルによって置換された低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される；
R⁶は、ヒドロキシルによって置換された低級アルキルである；
Qは、O又はNHである；
環Aと環Bは、アリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである；
リンカーX-Yは、-OCH₂-、-CH₂O-、-NHCO-、-CONH-、-O-、-OCH₂CH₂-、-CH₂OCH₂-、-CH₂CH₂O-、-CF=CH-、-CH=CF-、-NH-、-NHCH₂-、-CH₂NH-、-SCH₂-、-CH₂S-、-SOCH₂-、-CH₂SO-、-SO₂CH₂-、-CH₂SO₂-、-S-、-CH=CH-、及び低級アルキルから成る群から選択される、あるいはX-Yは単なる結合であってもよい；
ただし、X-Yが単なる結合であるときには、環Bは

から成る群から選択される置換された又は置換されないヘテロアリールである）の化合物、及びその医薬的に許容される塩。
前記式中、
R¹は、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、シアノ、NR⁴R⁵、トリフルオロメチル、及びNO₂から成る群から選択される；
R²は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、アリール又はヘテロアリールで置換された低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ、アリール、置換されたアリール、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、メチルスルホニル、-S(O) ₂ -NR ^a R ^b （ここでR ^a とR ^b は独立に水素又は低級アルキルである）、トリフルオロメチル、-S(O) ₂ -NH(CO)NH ₂、-(C=O)-NR ^a R ^b （ここでR ^a とR ^b は独立に水素又は低級アルキルである）、-(C=O)-O-C _1-6 -アルキル、-NH(CO)OCH ₃及び-NH(CO)NH ₂から成る群から選択される；
R³は、水素、低級アルキル、置換された低級アルキル、低級アルコキシ、及びNR⁴R⁵から成る群から選択される；
R⁴とR⁵は、水素、低級アルキル又はヒドロキシルによって置換された低級アルキル、又は低級アルコキシから選択される；
Qは、O又はNHである；
環Aと環Bは、アリール、ヘテロアリール、又は置換されたヘテロアリールである；
リンカーX-Yは、-OCH₂-、-CH₂O-、-NHCO-、-CONH-、-O-、-OCH₂CH₂-、-CH₂OCH₂-、-CH₂CH₂O-、-CF=CH-、-CH=CF-、-NH-、-NHCH₂-、-CH₂NH-、-SCH₂-、-CH₂S-、-SOCH₂-、-CH₂SO-、-SO₂CH₂-、-CH₂SO₂-、-S-、-CH=CH-、及び低級アルキルから成る群から選択される、あるいはX-Yは単なる結合であってもよい；
ただし、X-Yが単なる結合であるときには、環Bは

から成る群から選択される置換された又は置換されないヘテロアリールである、請求項１に記載の化学式Iの化合物、及びその医薬的に許容される塩。
前記式中、環Aがフェニル又はピリジニルである、請求項１又は２に記載の化合物。
前記式中、環Aが2,5-ジ置換フェニルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
前記式中、環Aが3-ヒドロキシ-2,5-ジ置換ピリジニルである、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
前記式中、R¹が-CH₃ である、請求項１から５のいずれか１項に記載の化合物。
前記式中、R²が-Cl、-F、-CF₃、CONH₂、低級アルコキシ、NR⁴R⁵、及び低級アルキルから成る群から選択される、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
前記式中、X-Yが単なる結合である、請求項１から７のいずれか１項に記載の化合物。
前記式中、R³が水素、ヒドロキシ、及び低級アルキルから成る群から選択される、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(4-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-(3-ベンゾイルアミノ-フェノキシメチル)-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-｛3-[4-(2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ベンゾイルアミノ]-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、及び
3-[3-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
から成る群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
3-[3-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(2-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[3-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(2-クロロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(2-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(4-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[3-(2-ヒドロキシ-ベンゾイルアミノ)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、及び
3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
から成る群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[5-(3-クロロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド・トルエン-4-スルホン酸塩、
3-[5-(3-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[5-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[5-(4-フルオロ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
3-[5-(3-メトキシ-ベンゾイルアミノ)-2-メチル-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
4-クロロ-3-[2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、
3-[2-メチル-5-(5-メチル-[1,3,4]オキサジアゾール-2-イル)-フェノキシメチル]-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸エチルエステル、及び
3-｛5-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]-2-メチル-フェノキシメチル｝-チエノ[3,2-c]-ピリジン-7-カルボン酸(2-ヒドロキシ-エチル)-アミド、
から成る群から選択される、請求項１又は２に記載の化合物。
医薬的に許容される賦型剤と一緒に、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化学式Iの化合物を含んで成る医薬組成物。
乳腫瘍、結腸腫瘍、肺腫瘍及び前立腺腫瘍を含む固形腫瘍の治療又は制御において有用な医薬の調製のための、請求項１から１０のいずれか１項に記載の化学式Iの化合物の使用。