KR20090033890A - 티에노[3,2-ｃ]피리딘-7-카르복실산 유도체 - Google Patents

티에노[3,2-ｃ]피리딘-7-카르복실산 유도체 Download PDF

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KR20090033890A
KR20090033890A KR1020097002495A KR20097002495A KR20090033890A KR 20090033890 A KR20090033890 A KR 20090033890A KR 1020097002495 A KR1020097002495 A KR 1020097002495A KR 20097002495 A KR20097002495 A KR 20097002495A KR 20090033890 A KR20090033890 A KR 20090033890A
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이 천
신-제 추
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

하기 화학식 I 의 화합물이 제공된다:
Figure 112009007466714-PCT00065
[식 중, R1, R2, R3, X, Y, Q, 고리 A 및 고리 B 는 상세한 설명에서 기술한 바와 같음].

Description

티에노[3,2-Ｃ]피리딘-7-카르복실산 유도체 {THIENO[3,2-C]PYRIDINE-7-CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112009007466714-PCT00001
[식 중, R1, R2, R3, X, Y, Q, A 및 B 는 이하에 기술한 바와 같음].
이들 화합물은 PDGFR 또는 Raf 와 관련된 티로신 키나아제를 억제하는 것으로 여겨지며, 이로써 상기 화합물이 항혈관형성 또는 항-과다증식성 세포의 활성, 예컨대, 항암 활성을 가질 것이다.
다수의 질병 상태는 통제되지 않는 세포의 증식 및 분화를 특징으로 한다. 이들 질병 상태에는 각종 세포의 유형 및 질환, 예컨대 암, 죽상동맥경화증 및 재협착이 포함된다. 다수의 이러한 질병 상태에서는, 세포 분열 및 증식을 조절함으로써 필수적인 기능을 수행하는 중요한 세포의 효소인 키나아제가 결정적인 역할을 수행하는 것으로 보인다.
세포 증식 및 생존을 조절하는 분자의 메카니즘 및 신호전달 경로가 항암 전략의 잠재적인 목표로서 상당히 주목받고 있다. 최근에는, 수용체 티로신 키나아제 (receptor tyrosine kinase; RTK) 및 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 개시되는 광범위한 배열의 증식성 신호를 통합하는 MAPK 경로를 목표로 하는 노력이 현저하게 증가해왔었다.
MAPK 신호 연속단계 (cascade) 에는 3 개의 키나아제로 이루어지는 중심 모듈의 상류에서 작용하는 G 단백질 Ras 를 포함하여: Raf 가 MEK1/2 를 인산화시켜 활성화시키고, 이로써 이번에는 궁극적으로 ERK1/2 의 활성화를 야기한다. Raf 키나아제는 암-관련 신호 전달의 잠재적인 체크포인트로서의 중요성 때문에, 신약 개발에 있어서 오랫동안 매력적인 목표로 고려되어 왔다 (Strumberg 및 Seeber, Onkologie, 2005, 28: 101-107; Beeram et al, J. Clin. Oncol. 2005, 23: 6771-6790). 인간 종양에서 B-Raf 돌연변이가 활성화된다는 점을 발견하면서, 종양 세포의 증식 및 생존을 위한 MAPK 신호 연속단계의 중요성이 최근에 증가하였다. Raf 돌연변이의 활성화는 흑색종, 갑상선암, 결장암 및 기타 암에서 확인되어 있다 (Strumberg 및 Seeber, Onkologie, 2005, 28: 101-107; Bollag et al, Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4:1436-1441).
따라서, Ras 돌연변이 및 활성화된 성장 인자 수용체가 있는 종양을 제어하는 역할 이외에도, Raf 키나아제의 억제제는, B-Raf 발암유전자를 갖는 종양에서 치료학적 잠재력을 지닐 수 있다 (Sharma et al, Cancer Res. 2005, 65: 2412-2421).
포유류 Raf 세린/트레오닌 키나아제 패밀리는 A-Raf, B-Raf, 및 C-Raf (Raf-1) 로 명명되는 세 개의 68- 내지 74-kd 단백질로 이루어지며, 이는 카르복실 말단에 고도로 보존된 아미노-말단 조절 영역 및 활성 부위 (Catalytic Domain) 을 공유한다. Raf 단백질은 보통은 세포질성이지만, 이들은 소형 G-단백질 Ras 에 의하여 형질막으로 모집되는데, 이는 성장 인자, 사이토카인 및 호르몬에 의한 이의 활성화에 있어서 필수적인 단계이다. 상기 막에서 Raf 는, 구조 변화, 다른 단백질과의 결합, 지질과의 결합, 및 일부 잔기의 인산화 및 탈인산화를 포함하는 고도로 복잡한 프로세스를 통하여 활성화된다.
안티센스 올리고뉴클레오티드 및 소분자를 포함해서 여러 제제들이 Raf 키나아제를 방해하는 것이 발견되었다. 이러한 억제제는 Raf 단백질의 발현을 막고, Ras/Raf 상호작용을 차단하거나, 또는 그 키나아제 활성을 방해한다. siRNA 또는 키나아제 억제제인 BAY-43-9006 을 통한 B-Raf 활성의 감소 조절로 흑색종 세포의 성장은 억제되고, siRNA-매개된 B-Raf 의 감소에 의해, 1205 Lu 세포의 발암성 잠재력이 감소된다. 현재 임상 실험을 거치고 있는 Raf 억제제는, 매우 허용가능한 안전성 프로파일을 가지면서도, 항암 효능에 있어서 가망이 있는 징조를 보인다. 임상적으로 가장 진행된 것은 Raf 억제제인 BAY 43-9006 인데, 이는 전이성 콩팥 세포 암종 치료용으로 FDA 에서 최근 승인하였으며, 추가로 기타 암에 대해서 제 3 상 임상 실험을 하였다.
수용체 티로신 키나아제가, 세포막에 걸치고, 표피성장인자와 같은 세포외 결합 도메인, 막횡단 (transmembrane) 도메인, 및 키나아제와 같이 단백질 내 특정 티로신 잔기를 인산화 작용하여 세포 증식에 영향을 미치는 세포내 부분을 포함하는 거대 효소를 나타낸다는 점을 추가로 발견해냈다. 상기 티로신 키나아제는 성장인자 수용체 (예를 들어, EGFR, PDGFR, FGFR 및 erbB2) 또는 비(非)-수용체 (예를 들어, c-src 및 bcr-abl) 키나아제로 분류될 수 있다. 그러한 키나아제는 유방암, 결장암, 직장암 또는 위암 등의 위장암, 백혈병 및 난소암, 기관지암 또는 췌장암과 같은 통상의 인간 암에서 종종 비정상적으로 발현된다는 점이 공지되어 있다 (Roberts et al., Cancer Research, 2005, 65(3), 957-966 및 Ho et al., J. Med. Chem., 2005, 48, 8163-8173).
이러한 진행이 진척되었음에도 불구하고, Raf 또는 PDGFR 결합된 키나아제를 목표로하는 저분자량 화합물 탐색이 계속되고 있어, 다양한 종양, 및 재협착, 신혈관생성, 당뇨 망막증, 건선, 외과적 유착, 황반 변성, 및 죽상동맥경화를 포함하는 기타 증식성 장애의 치료에 유용하다. 따라서, 항-증식 활성을 갖는 조성물, 약학물 및/또는 약제를 제공하는 것에 대한 강한 요구가 존재한다. 이러한 조성물, 약학물 및/또는 약제는 강한 활성 뿐 아니라, 다른 항-증식제에 비해 감소된 부작용을 지닌다. 또한 이러한 조성물, 약학물 및/또는 약제로 치료했을 때 반응하는 종양의 범위는 넓을 수 있다. 이러한 유형의 활성 성분은 상기한 증후에서, 단일 제제로서 및/또는 병용 치료로 하여, 즉 기타 치료제, 방사선, 수술적/외과적 절차, 열 처리 또는 상기한 증후에서 공지된 임의의 기타 치료와 연결되어, 적절할 수 있다.
상기에서 이미 기술한 바와 같이, 본 화합물은 하기 화학식 I 의 새로운 화 합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112009007466714-PCT00002
R1 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 시아노, NR4R5, 트리플루오로메틸 및 NO2 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R2 은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, NR4R5, 메틸 술포닐, 술폰아미드, 트리플루오로메틸, 술포닐 우레아, 아미드, 에스테르, 카르바모일, 카르바메이트 및 우레아로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R3 은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 NR4R5 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R4 및 R5 은 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시 또는 히드록실로 치환된 저급 알킬로부터 선택됨;
R6 은 히드록실로 치환된 저급 알킬임;
Q 는 O 또는 NH 임;
고리 A 및 고리 B 는 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴임;
연결기 X-Y 는 -OCH2-, -CH2O-, -NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -SCH2-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -S-, -CH=CH- 및 저급 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는, X-Y 는 간단한 결합일 수 있음;
단, X-Y 가 간단한 결합인 경우에, 고리 B 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환 또는 비(非)치환된 헤테로아릴임:
Figure 112009007466714-PCT00003
.
또한, 화학식 I 의 화합물에는, 하기인 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적 으로 허용가능한 염이 포함된다:
R1 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 시아노, NR4R5, 트리플루오로메틸 및 NO2 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R2 은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, 메틸 술포닐, 술폰아미드, 트리플루오로메틸, 술포닐 우레아, 아미드, 에스테르, 카르바모일, 카르바메이트, NR4R5, 및 우레아로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R3 은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 NR4R5 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
R4 및 R5 는 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시 또는 히드록실로 치환된 저급 알킬로부터 선택됨;
Q 는 O 또는 NH 임;
고리 A 및 고리 B 는 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴임;
연결기 X-Y 는 -OCH2-, -CH2O-, -NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -SCH2-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -NHSO2-, -SO2NH-, -CH2SO2-, -S-, -CH=CH- 및 저급 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 X-Y 는 간단한 결합일 수 있음;
단, X-Y 가 간단한 결합인 경우에는, 고리 B 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환된 헤테로아릴이며, 이 고리는 임의로는 추가로 치환됨:
Figure 112009007466714-PCT00004
.
바람직한 화합물은 X-Y 가 -OCH2-, -CH2O-, -NHCO- 및 -CONH- 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다. 특히 바람직한 화합물은 X-Y 가 NHCO- 및 -CONH- 로부터 선택된 화합물이다.
또한, X-Y 가 간단한 결합인 화합물이 바람직하다.
또한, 고리 A 가 페닐 또는 피리디닐, 바람직하게는 페닐인 화합물이 바람직하다.
고리 A 가 2,5-디-치환된 페닐인 화합물이 더욱 바람직하다.
또한, 고리 A 가 3-히드록시-2,5-디치환된 피리디닐인 화합물이 더욱 바람직하다.
또한, R1 이 -CH3, -Cl 및 -F 로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 바람직하다.
R2 가 -Cl, -F, -CF3, -CONH2, 저급 알콕시, NR4R5, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 보다 바람직하다.
R3 이 수소, 히드록시 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 보다 더 바람직하다.
또한 고리 B 가 페닐인 화합물이 바람직하다.
고리 B 는 상기에서 정의된 R2 기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3 개의 R2 로 치환될 수 있다.
하기 화학식의 화합물이 특히 바람직하다:
3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
3-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
3-{3-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
3-[3-(3-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[3-(2-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[3-(2-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[3-(2-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[3-(3-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
3-[3-(2-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
3-[3-(2-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
3-[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
3-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
3-[3-(2-히드록시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드, 톨루엔-4-술폰산 염,
3-[5-(3-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[5-(3-메톡시-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
3-[5-(3-메톡시-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
4-클로로-3-[2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
3-[2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 및
3-{5-[4-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드.
상세한 설명에서 지시되는 경우, 여러 기는 저급 알킬, 저급-알케닐, 저급-알키닐, 디옥소-저급-알킬렌 (예, 벤조디옥실기 형성), 할로겐, 히드록시, CN, CF3, NH2, N(H, 저급-알킬), N(저급-알킬)2, 아미노카르보닐, 카르복시, NO2, 저급-알콕 시, 티오-저급-알콕시, 저급-알킬술포닐, 아미노술포닐, 저급-알킬카르보닐, 저급-알킬카르보닐옥시, 저급-알콕시카르보닐, 저급-알킬-카르보닐-NH, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알콕시-카르보닐-저급-알콕시, 카르복시-저급-알콕시, 카르바모일-저급-알콕시, 히드록시-저급-알콕시, NH2-저급-알콕시, N(H, 저급-알킬)-저급-알콕시, N(저급-알킬)2-저급-알콕시, 벤질옥시-저급-알콕시, 모노- 또는 디-저급 알킬 치환된 아미노-술포닐, 및 할로겐, 히드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2. 로 임의 치환될 수 있는 저급-알킬로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 5, 또는 바람직하게 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다. 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 고리를 위한 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 아미노이다.
용어 “알킬" 이란, 1 내지 약 7 개의 탄소 원자를 갖는 기를 포함하는, 1 내지 약 20 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄- 또는 분지쇄의 포화 탄화수소기를 지칭한다. 특정 구현예에서, 알킬 치환기는 저급 알킬 치환기일 수 있다. 용어“저급 알킬” 이란, 탄소수 1 내지 6 의 알킬기를 지칭하고, 특정 구현예에서는 탄소수 1 내지 4 의 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, 및 s-펜틸이 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알케닐" 이란, 1 개의 이중 결합 및 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는, 불포화, 직쇄 또는 분 지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 "알케닐기" 의 예는 비닐 (에테닐), 알릴, 이소프로페닐, 1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐 및 5-헥세닐이다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "알키닐”이란, 1 개의 삼중 결합 및 2 내지 6, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는, 불포화, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소기를 의미한다. 이러한 "알키닐기"의 예는 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐 및 5-헥시닐이다.
정의에서 사용되는 바와 같은 용어 "할로겐" 이란, 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 플루오르 및 염소이다.
"아릴" 은 1가, 단일시클릭 또는 바이시클릭, 방향족 카르보시클릭 탄화수소 라디칼, 바람직하게 6-10 원 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 바람직한 아릴기에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 페닐, 나프틸, 톨릴 및 자일릴이 포함된다.
"헤테로아릴" 은 2 개 이하의 고리를 갖고 적어도 한 개의 헤테로원자를 갖는 방향족 고리 시스템을 나타낸다. 바람직한 헤테로아릴기에는 5 또는 6 원 헤테로아릴기, 이에 제한되는 것은 아니나, 티에닐, 푸릴, 인돌릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 이미다졸 및 테트라졸릴이 포함된다.
바이시클릭인 아릴 또는 헤테로아릴의 경우 하나의 고리는 아릴인 한편 다른 하나는 헤테로아릴일 수 있고, 둘 다 치환 또는 비치환된 것으로 이해되어야 한다.
"헤테로원자" 란, N, O 및 S 로부터 선택된 원자를 의미한다.
"알콕시, 알콕실 또는 저급 알콕시" 는 산소 원자에 부착된 상기 저급 알킬기 중 임의의 것을 지칭한다. 통상적 저급 알콕시기에는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 또는 프로폭시, 부틸옥시 등이 포함된다 추가적으로 알콕시의 의미에 포함되는 것은 다중 알콕시 측쇄, 예를 들어, 에톡시 에톡시, 메톡시 에톡시, 메톡시 에톡시 에톡시 등, 및 치환된 알콕시 측쇄, 예를 들어 디메틸아미노 에톡시, 디에틸아미노 에톡시, 디메톡시-포스포릴 메톡시 등이다.
“아미드” 란 하기 기를 지칭한다: -(C=O)-NRaRb (식 중, Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임). 아미드기의 예는 카르바모일: -(C=O)-NH2 이다.
“에스테르”란, 하기 기를 지칭한다: -(C=O)-O-C1 -6-알킬.
“술폰아미드”란, 하기 기를 지칭한다: -S(O)2-NRaRb (식 중, Ra 및 Rb 는 독립적으로 수소 또는 저급 알킬임).
“메틸술포닐” 이란, 하기 기를 지칭한다: -S(O)2-CH3.
“술포닐우레아” 란 하기 기를 지칭한다: : -S(O)2-NH(CO)NH2.
“우레아” 란 하기 기를 지칭한다: -NH(CO)NH2.
“카르바모일” 이란 하기 기를 지칭한다: -(CO)NH2.
“카르바메이트” 란 하기 기를 지칭한다: -NH(CO)OCH3.
"약학적으로 허용가능한" 예컨대 약학적으로 허용되는 담체, 부형제, 등은 특정 화합물이 투여되는 대상에게 약물학적으로 허용가능하고 실질적으로 비독성임을 의미한다.
"약학적으로 허용가능한 염" 은, 본 발명의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 적절한 비독성 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는 통상적 산-부가염 또는 염기-부가염을 지칭한다. 샘플 산-부가염은 무기산, 예컨대 염산, 히드로브롬산, 히드로요오드산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산에서 유도되는 것, 유기산, 예컨대 p-톨루엔술폰산, 살리실산, 메탄술폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산, 트리플루오로 아세트산 등에서 유도되는 것을 포함한다. 샘플 염기-부가염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4차 암모늄 히드록시드, 예컨대, 테트라메틸암모늄 히드록시드에서 유도되는 것을 포함한다. 약학적 화합물 (즉 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 가용성을 수득하기 위하여 약제사들에게 익히 공지된 기술이다. 예를 들어, 문헌 [Ansel et al, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995) pp. 196 및 1456-1457] 을 참고한다.
적어도 하나의 비대칭 탄소 원자를 가지는 화학식 I 의 화합물 뿐 아니라 이의 염은 라세믹 혼합물 또는 다른 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 다양한 이성질체는 공지된 분리 방법, 예를 들어 크로마토그래피로 단리될 수 있다.
본원에 개시되고 상기 화학식 I 에 포함되는 화합물은 토토머적 (tautomerism) 또는 구조적 이성질성을 가질 수 있다. 본 발명이 이러한 화합물의 토토머적 또는 구조적 이성질성 형태, 또는 이러한 형태의 혼합물을 포함하는 것을 의도하고, 상기 묘사된 화학식 I 의 토토머적 또는 구조적 이성질체 중 임의의 한가지에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물은 세포 증식성 장애, 특히 종양 장애의 치료 또는 제어에 유용하다. 이들 화합물 및 상기 화합물을 함유하는 제형물은 고형 종양, 예를 들어 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양의 치료 또는 제어에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량이란, 치료되는 대상의 생존을 연기시키거나 질환의 증상을 예방, 경감 또는 완화시키는데 효과적인 화합물의 양을 의미한다. 치료학적 유효량 결정은 당 기술 범위 내에서 한다.
본 발명에 따른 화합물의 치료학적 유효량 또는 투여량은 당해 분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있으며, 넓은 범위 내에서 가변적일 수 있다. 이러한 투여량은 투여되는 특정 화합물(들), 투여 경로, 치료될 상태 뿐 아니라 치료받는 환자를 포함한 특정한 각각의 경우에 개별적인 요구사항에 맞게 조절될 수 있다. 일반적으로, 체중이 약 70 kg 인 성인에게 경구 또는 비경구 투여하는 경우, 1일 투여량은 약 10 mg 내지 약 10,000 mg, 바람직하게 약 200 mg 내지 약 1,000 mg 인 것이 적절할 것이며, 지시시 상한선을 넘을 수도 있다. 1일 투여량은 단일 용량 또는 분할된 용량으로 투여될 수 있고, 또는 비경구 투여의 경우, 연속적 주입으로 주어질 수도 있다.
본 발명의 제형물은 경구, 비강, 국소 (협측 및 설하 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 것을 포함한다. 제형물은 단위 투여량 형태로 간편하게 제공될 수 있으며, 약학 분야에 익히 공지된 임의 방법으로 제조될 수 있다. 단일 투여량 형태를 제조하도록 담체 재료와 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 호스트 및 투여의 특정 방식에 따라 매우 달라질 수 있다. 담체 물질과 조합하여 단일 투여량 형태를 제조할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 낼 수 있는 화학식 I 의 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100 % 중에서, 이 양은 약 1 % 내지 약 99 %, 바람직하게 약 5 % 내지 약 70 %, 가장 바람직하게 약 10 % 내지 약 30 % 의 활성 성분 범위일 것이다.
이러한 제형물 또는 조성물의 제조 방법은 본 발명의 화합물과 담체, 및 임의로는 하나 이상의 보조 성분을 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형물은 본 발명의 화합물을 액체 담체, 또는 미세하게 분쇄된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 완전하게 결합시킨 후, 필요시 생성물을 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형물은 캡슐, 카세제, 향낭, 알약, 정제, 로젠지 (향 베이스를 사용함, 주로, 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스), 분말, 과립 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체 중 용액 또는 현탁액으로, 또는 수 중유 또는 유중수 액체 유화액으로, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로, 또는 향정 (불활성 베이스를 사용함, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아) 및/또는 구강세정액 등일 수 있고, 각각 활성 성분으로서 본 발명의 화합물의 소정량을 함유한다. 본 발명의 화합물은 약덩이, 연약 또는 페이스트로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양을 포함하는 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용한 약제 제조를 위한 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도도 포함한다.
"유효량" 은 치료되는 대상의 생존을 연기시키거나 질환의 증상을 예방, 경감 또는 완화시키는데 효과적인 양을 의미한다.
"IC50" 은 특정한 측정된 활성의 50 % 를 저해하는데 필요한 특정 화합물의 농도를 지칭한다. IC50 은 특히 하기에 기재된 바와 같이 측정될 수 있다.
"약학적으로 허용되는 에스테르" 는 카르복실기 또는 히드록시기를 가지는 통상적으로 화학식 I 의 에스테르화 화합물을 지칭하고, 여기서 에스테르는 화학식 I 의 화합물의 생물학적 효능 및 특성을 보유하고, 생체내 (in vivo; 유기체 내) 에서 해당 활성 카르복실산 또는 알코올로 각각 절단된다.
본 발명의 화합물은 하기의 일반 도식에 따라 합성할 수 있다.
하기 도식에서, 출발 물질은 시판중인 것을 통해 입수가능하다. 아졸 빌딩 블록 제조는 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Li, Z. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 6169] 을 참조한다. 일부 실시예를 하기에 열거하였다.
도식 1
Figure 112009007466714-PCT00005
적절한 산을 에탄올 중에서 또는 기타 상응하는 알코올 중, 촉매로서 황산 또는 염산과 같은 무기산의 존재하에서 가열하는 것과 같은 익히 공지된 절차로 중간 물질 산의 에스테르화를 수행할 수 있다.
상기 적용에서, R’은 본 발명 내의 화합물을 제조하는데 필요한 필수적인 치환기이다. 일부 실시예를 실시예 섹션에서 제시한다.
PG, PG’ 등은 필요한 경우 적절한 보호기이나, 요구되는 것은 아니다. 이러한 보호기의 용도는 유기 합성 기술에서 익히 공지되어 있으며, 이는 익히 공지된 실험 절차로 도입할 수 있다. 이러한 보호기는 이에 제한되는 것은 아니나, t-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴, 2-트리메틸실라닐-에톡시메톡시, 메톡시메톡시, 4-메톡시-벤질일 수 있다. 각종 보호기의 제거 방법도 또한 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Greene, T. W. 및 Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis (3th Ed. 1999)] 을 참고한다.
도식 2
Figure 112009007466714-PCT00006
적절한 에스테르의 상응하는 히드라지드로의 전환은, 에스테르의 혼합물을 무수 히드라진 중에서, 예를 들어 환류 하에 가열함으로써 달성할 수 있다. 상기 히드라지드는 상응하는 옥사디아졸로 전환될 수 있는데, 이는 히드라지드의 혼합물을 적절한 오르토에스테르, 예를 들어 트리에틸 오르토아세테이트 중에 예를 들어 환류 하에 가열함으로써 R2 가 메틸이 되어 전환될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Schlecker, R. et al. Tetrahedron 1988, 44, 3289] 을 참조한다.
도식 3
Figure 112009007466714-PCT00007
다르게는, 적절한 옥사디아졸을 상응하는 히드라지드로부터, 상기 히드라지드를 산 무수물 또는 산 클로라이드로, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필에틸아민 과 같은 염기, 또는 탄산나트륨과 같은 무기 염기의 존재하에서, 용매 없이 (neat) 또는 디클로로메탄 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 우선적으로 아실 화시킴으로써 제조할 수 있다. 이러한 아실화는 -30 ℃ 내지 용매의 가열환류 범위의 반응 온도에서, 통상적으로는 0 ℃ 내지 실온에서 달성할 수 있다. 존재하는 경우, 페놀을 또한 아실화할 수 있으며, 페놀을 수산화나트륨 희석 수용액과 같은 온화한 염기로 처리함으로써 선택적으로 가수분해할 수 있다. 아실 히드라지드는 당업계에 익히 공지된 방법으로 고리화되어 상응하는 옥사디아졸을 형성할 수 있는데, 본원에서 예시된 것들로 제한되지는 않는다. 상기의 한 방법은 아실히드라지드를 트리페닐 포스핀 및 헥사클로로에탄 또는 탄소 테트라브로마이드로 처리하는 것일 수 있다 (예를 들어, 문헌 [James, C. A. et al. Tetrahedron Letters 2006, 47, 511; Rajapakse, H. A. et al. Tetrahedron Letters, 2006, 47, 4827] 를 참조한다). 다른 방법에서는, 아실히드라지드를 포스포러스 옥시클로라이드와 가열하는 것도 이용가능하다 (Balsells, J. et al. Organic Letters 2005, 7, 1039).
도식 4
Figure 112009007466714-PCT00008
아릴 아세틸렌의 제조 방법은 당업계에 익히 공지되어 있다. 이러한 한 방법으로는 트리메틸실릴아세틸렌의 아릴 요오다이드와의 팔라듐 촉매화 커플링이 있다. 상기 아릴 아세틸렌은 적절한 아지드 또는 나트륨 아지드 및 상응하는 알킬 할라이드와의 구리 염 촉매화된 반응을 통해 적절한 트리아졸로 전환될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Appukkuttan, P. et al. Organic Letters, 2004, 6, 4223; Alam, M. S. et al. J. Agricultural and Food Chemistry 2006, 54, 1361; Pagliai, F. et al. J. Med. Chem. 2006, 49, 467] 참조).
도식 5
Figure 112009007466714-PCT00009
1,2,4-트리아졸의 합성은 문헌에 잘 기록되어 있다. 이러한 한 방법으로는 적절한 니트릴의 히드라지드와의 직접 커플링이 있다 (예를 들어, 문헌 [Yeung, K.-S. et al. Tetrahedron Letters 2005, 26, 3429] 를 참조한다).
도식 6
Figure 112009007466714-PCT00010
옥사디아졸이 상응하는 1,2,4-트리아졸로, 적절한 아민과의 가열에 의해 전환될 수 있다는 것도 또한 익히 공지되어 있다. 예를 들어 문헌 [Reitz, D. B. et al. J. Heterocyclic Chem. 1989, 26, 225; Carlsen, P. H. J. et al. J. Heterocyclic Chem. 1994, 31, 805] 을 참조한다.
도식 7
Figure 112009007466714-PCT00011
도식 8
Figure 112009007466714-PCT00012
니트릴의 아지드와의 반응으로 상응하는 테트라졸을 수득하는 것이 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Lukyanov, S. M. et al. Tetrahedron 2006, 62, 1849] 을 참조한다.
도식 9
Figure 112009007466714-PCT00013
1,2,4-옥사디아졸의 형성법도 또한 당업계에 익히 공지되어 있다. 이러한 한 방법은 적절한 아미독심을 아실화한 후 가열에 의한 고리화이다 (예를 들어, 문헌 [Hamze, A. et al. J. Org. Chem. 2003, 68, 7316; Pipik, B. et al. Synthetic Communications 2004, 34, 1863] 및 이에 인용된 참조문헌을 참조한다).
3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 출발 물질을, 도식 10 에서 개괄한 대로 3-메틸티오펜 (시판중임) 로부터 문헌 [Luk, K.; McDermott, L. A.; Rossman, P. L.; Wovkulich, P. M.; Zhang, Z. US Patent 20050256154 A1] 의 절차에 따라 제조하였다.
도식 10
Figure 112009007466714-PCT00014
도식 11
Figure 112009007466714-PCT00015
R” 는 R2-고리 B-[X-Y]- 를 나타내는 기, 또는 추가 화학적 개질로 R2-고리 B-[X-Y]- 로 전환될 수 있는 기이다. 예를 들어, 도식 14 (R” 가 -NO2 인 경 우) 를 참조한다.
도식 11 내지 14 에서 개괄한 바와 같이, 본 발명의 화합물의 제조를 하기와 같이 달성할 수 있다. 적절한 페놀 (예를 들어 상기의 도식 1 내지 9 에 개괄한 방법으로 제조함) 을 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 도식 10 에 따라 제조함) 로, 탄산칼륨, 탄산세슘 또는 디-이소프로필 에틸아민과 같은 염기의 존재하에서, DMF 또는 THF 와 같은 용매 중에서, -30 ℃ 내지 용매의 환류하 가열 온도에서, 통상적으로는 30 ℃ 내지 80 ℃ 에서 커플링하여 페놀계 에테르를 수득한다. 이들을, 예를 들어, 아연 및 암모늄 클로라이드의 디옥산 - DMF 혼합물 중의 혼합물로, -30 ℃ 내지 용매의 환류하 가열 온도, 통상적으로는 실온에서 환원시킨 후, 에틸 에스테르를 적절한 아미드로 전환하는 표준 절차에 의해 본 발명의 화합물을 수득시킬 수 있다.
도식 12
Figure 112009007466714-PCT00016
도식 13
Figure 112009007466714-PCT00017
도식 14:
Figure 112009007466714-PCT00018
도식 1 내지 14 에서, R1, R2, 및 R3 은 화학식 I 에 대해 본원 상기에서 정의한 바와 같고, 기
Figure 112009007466714-PCT00019
R, R' 및 R" 에 대한 예는 후술되는 실시예에서 찾을 수 있다. PG 및 PG' 는 후술되는 실시예에서 예시된 바와 같은 표준 보호기이다.
도식 1 내지 10 의 반응 조건은 후술되는 실시예에 추가로 예시되며 구체화된다.
이러한 도식에서, 출발 물질은 시판 중에서 입수가능하거나 또는 하기 실시예에 기재된 바에 따라 수득할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 구현예를 예시하나, 본 발명의 취지를 제한하는 것으로 의도된 것은 아니다.
실시예 1
3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00020
3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 출발 물질을 문헌 [Luk, K.; McDermott, L. A.; Rossman, P. L.; Wovkulich, P. M.; Zhang, Z. US Patent 20050256154 A1] 의 절차에 따른 3-메틸티오펜으로부터 제조했다.
실시예 2
4-클로로-3-(3-니트로-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00021
3-니트로페놀 (457 mg, 3.29 mmol) (Aldrich) 및 탄산칼륨 분말 (498 mg, 3.60 mmol) 의 건조 THF (10 mL) 및 DMF (5 mL) 중 혼합물을, 50 ℃ 에서, 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 1) (1.00 g, 2.99 mmol) 의 THF (8+2 mL) 중 용액을 첨가하기 이전 15 분 동안에 교반했다. 반응물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 생성 혼합물을 농축시켜 대부분의 용매를 제거했다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 중에 용해시키고, 물 (2 x 25 mL) 및 염수 (25 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고 농축했다. 미정제 (crude) 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH, 98/2 에서 90/10) 로 정제해 4-클로로-3-(3-니트로-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다. (수율 911 mg, 78%).
HRMS (ES+) m/z C17H13ClN2O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 393.0307. 측정치: 393.0308.
실시예 3
3-(3-아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00022
4-클로로-3-(3-니트로-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (398 mg, 1.01 mmol) (상기 실시예 2) 의 1,4-디옥산 (20 mL), THF (10 mL) 및 DMF (10 mL) 중 교반 용액에, 수 중 (6 mL) NH4Cl (810 mg, 15.14 mmol) 을 첨가했다. 이어서, 아연 분말 (783 mg, 12 mmol) 을 수 회 분할하여 첨가하고 반응물을 실온에서 총 4 시간 동안 교반했다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (800 mL) 로 희석하고, 물 (100 mL) 에 이어 염수 (100 mL) 로 세정하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc, 60/40 에서 30/70) 으로 정제해 3-(3-아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다. (수율 339.1 mg, 100%).
HRMS (ES+) m/z C17H16N2O3S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 329.0955. 측정치: 329.0953.
실시예 4
3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실 산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00023
3-(3-아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (52 mg, 0.158 mmol) (상기 실시예 3) 의 THF (3 mL) 중 용액에, 디이소프로필에틸아민 (44 mg, 0.35 mmol) 에 이어 4-클로로벤조일 클로라이드 (30.8 mg, 0.174 mmol) (Aldrich) 를 첨가했다. 반응물을 농축시켜 용매를 제거하기 전 30 분 동안 실온에서 이를 교반했다. 잔류물을 EtOAc (50 mL) 로 희석하고, 수성 1N NaOH (10 mL), 염수 (2 x 10 mL) 로 세정하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH, 99/1 에서 95/5) 로 정제해, 3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다. (수율 41.4 mg, 56%).
HRMS (ES+) m/z C24H19ClN2O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 467.0827. 측정치: 467.0829.
실시예 5
3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00024
3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (30 mg, 0.064 mmol) (상기 실시예 4) 의 메틸 술폭시드 (1 mL) 및 에탄올아민 (3 mL) (Aldrich) 의 현탁액을 135 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열했다. 실온으로 냉각시킨 후, 침전물을 여과해내고, MeOH 로 세정하고 건조시켜 3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)아미드를 백색 고체로서 수득했다. (수율 13.2 mg, 42.6%).
HRMS (ES+) m/z C24H20ClN3O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 482.0936. 측정치: 482.0937.
실시예 6
3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00025
3-(3-아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (25.6 mg, 0.078 mmol) (상기 실시예 3) 의 THF (2 mL) 중 용액에, 디이소프로필에틸-아민 (22 mg, 0.170 mmol) (Aldrich) 에 이어 벤조일 클로라이드 (12.5 mg, 0.085 mmol) (Aldrich) 를 첨가했다. 반응물을 농축시켜 용매를 제거하기 이전 30 분 동안에 실온에서 이를 교반했다. 잔류물을 EtOAc (40 mL) 로 희석하고, 수성 1N NaOH (10 mL), 염수 (2x10 mL) 로 세정하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc, 60/40) 로 정제해 3-(3-벤조일아미노-페녹시-메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다. (수율 26.0 mg, 77%).
HRMS (ES+) m/z C24H20N2O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 433.1217. 측정치: 433.1214.
실시예 7
3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00026
3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (23.9 mg, 0.055 mmol) (상기 실시예 3) 의 메틸 술폭시드 (0.5 mL) 및 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 중 현탁액을 135 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열했다. 용매를 진공하에서 제거하고 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH, 98/2 에서 90/10) 로 정제해 3-(3-벤조일-아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 회백색 고체로서 수득했다. (수율 20.4 mg, 83%).
HRMS (ES+) m/z C24H21N3O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 448.1326. 측정치: 448.1324.
실시예 8
3-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00027
3-(3-아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (25.6 mg, 0.078 mmol) (상기 실시예 3) 의 THF (2 mL) 중 용액에, 디이소프로필에틸-아민 (22 mg, 0.170 mmol) (Aldrich) 에 이어 4-플루오로벤조일 클로라이드 (13.4 mg, 0.085 mmol) (Aldrich) 를 첨가했다. 반응물을 농축시켜 용매를 제거하기 이전 30 분 동안에 실온에서 이를 교반했다. 잔류물을 EtOAc (40 mL) 로 희석하고, 수성 1N NaOH (10 mL), 염수 (2x10 mL) 로 세정하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc, 70/30) 로 정제해 3-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다. (수율 29 mg, 82.5%).
HRMS (ES+) m/z C24H19FN2O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 451.1123. 측정치: 451.1119.
실시예 9A
3-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복 실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00028
3-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르(25.1 mg, 0.056 mmol) (상기 실시예 8) 의 메틸 술폭시드 (0.5 mL) 및 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 중 현탁액을 135 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열했다. 용매를 진공하에서 제거하고 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH, 98/2 에서 80/20) 로 정제해 두 생성물을 수득했다. 더욱 신속하게 용리하는 물질로 3-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다. (수율 7.3 mg, 28%).
HRMS (ES+) m/z C24H20FN3O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 466.1232. 측정치: 466.1228.
실시예 9B
3-{3-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c] 피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00029
더 느리게 용리하는 물질 (상기 실시예 9A) 로 3-{3-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다. (수율 14.1 mg, 50%).
HRMS (ES+) m/z C26H26N4O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 507.1697. 측정치: 507.1697.
실시예 10
3-[3-(3-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00030
3-(3-아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (35.4 mg, 0.108 mmol) (상기 실시예 3) 의 THF (3 mL) 중 용액에, 디이소프로필에틸-아민 (28 mg, 0.216 mmol) (Aldrich) 에 이어 3-클로로벤조일 클로라이드 (28 mg, 0.161 mmol) (Aldrich) 를 첨가했다. 반응물을 농축시켜 용매를 제거하기 이전 20 분 동안 실온에서 이를 교반했다. 잔류물을 EtOAc (40 mL) 로 희석하고, 수성 1N NaOH (10 mL), 염수 (2x10 mL) 로 세정하고, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (헥산 / EtOAc, 75/25 에서 50/50) 로 정제해 3-[3-(3-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다. (수율 38.2 mg, 75.7%).
HRMS (ES+) m/z C24H19ClN2O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 467.0827. 측정치: 467.0826.
실시예 11
3-[3-(2-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00031
3-[3-(2-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실 산 에틸 에스테르를 3-(3-아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 3) 및 2-클로로벤조일 클로라이드 (Aldrich) 로부터, 실시예 10 에 기술한 절차에 따라 회백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C24H19ClN2O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 467.0827. 측정치: 467.0823.
실시예 12
3-[3-(2-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00032
Figure 112009007466714-PCT00033
3-[3-(2-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 3-(3-아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 3) 및 2-플루오로벤조일 클로라이드 (Aldrich) 로부터 실시예 10 에 기술한 절차에 따라 백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C24H19FN2O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 451.1123. 측정 치: 451.1119.
실시예 13
3-[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00034
3-[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 3-(3-아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 3) 및 m-아니소일 클로라이드 (Aldrich) 로부터, 실시예 10 에 기술한 절차에 따라 회백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C25H22N2O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 463.1322. 측정치: 463.1319.
실시예 14
3-[3-(2-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00035
Figure 112009007466714-PCT00036
3-[3-(2-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 3-(3-아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 3) 및 o-아니소일 클로라이드 (Aldrich) 로부터, 실시예 10 에 기술한 절차에 따라, 회백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C25H22N2O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 463.1322. 측정치: 463.1319.
실시예 15
3-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00037
3-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 3-(3-아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 3) 및 p-아니소일 클로라이드 (Aldrich) 로부터, 실시예 10 에 기술한 절차에 따라, 회백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C25H22N2O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 463.1322. 측정치: 463.1325.
실시예 16
3-[3-(3-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00038
Figure 112009007466714-PCT00039
3-[3-(3-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (34.0 mg, 0.073 mmol) (상기 실시예 10) 의 메틸 술폭시드 (1 mL) 및 에탄올아민 (3 mL) (Aldrich) 중 현탁액을 135 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열했다. 용매를 진공 하에서 제거하고 잔류물을 MeOH (2 mL) 로 처리했다. 생성 백색 침전물을 여과하고, 냉 MeOH 로 세정하고, 건조시켜 3-[3-(3-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다. (수율 25.7 mg, 73%).
HRMS (ES+) m/z C24H20ClN3O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 482.0936. 측정치: 482.0936.
실시예 17
3-[3-(2-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00040
3-[3-(2-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 3-[3-(2-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 11) 및 에탄올아민 (Aldrich) 으로부터, 실시예 16 에 기술한 절차에 따라, 담황색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C24H20ClN3O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 482.0936. 측정치: 482.0937.
실시예 18
3-[3-(2-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00041
3-[3-(2-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 3-[3-(2-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 12) 및 에탄올아민 (Aldrich) 으로부터, 실시예 16 에 기술한 절차에 따라, 백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C24H20FN3O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 466.1232. 측정치: 466.1227.
실시예 19
3-[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실 산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00042
3-[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 3-[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 13) 및 에탄올아민 (Aldrich) 으로부터 실시예 16 에 기술한 절차에 따라, 백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C25H23N3O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 478.1431. 측정치: 478.1426.
실시예 20
3-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00043
3-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 3-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 15) 및 에탄올아민 (Aldrich) 으로부터, 실시예 16 에 기술한 절차에 따라, 백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C25H23N3O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 478.1431. 측정치: 478.1427.
실시예 21
3-[3-(2-히드록시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00044
3-[3-(2-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (28.0 mg, 0.061 mmol) (상기 실시예 14) 의 메틸 술폭시드 (1 mL) 및 에탄올아민 (3 mL) (Aldrich) 중 현탁액을 135 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열했다. 용매를 진공하 제거하고 잔류물을 MeOH (2 mL) 로 처리했다. 생성 백색 침전물을 여과하고, 냉 MeOH 로 세정 및 건조해 3-[3-(2-히드록시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다. (수율 7 mg, 25%).
HRMS (ES+) m/z C24H21N3O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 464.1275. 측정치: 464.1274.
실시예 22
4-클로로-3-(2-메틸-5-니트로-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00045
2-메틸-5-니트로페놀 (960 mg, 6.07 mmol) (Avocado) 및 탄산칼륨 분말 (913 mg, 6.61 mmol) 의 건조 THF (20 mL) 및 DMF (10 mL) 중 혼합물을, 3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (1.997 g, 5.969 mmol) (상기 실시예 1) 의 THF (20 mL) 중 용액을 첨가하기 이전 15 분 동안 50 ℃ 에서 교반했다. 반응물을 50 ℃ 에서 10 시간 동안 교반하고, 생성 침전물을 수집했다. 여과물을 농축시켜 침전물을 더 수득했다. 조합한 고체를 수 중 (30 mL) 에서 교반하고, 여과하고 물로 세정 및 하룻밤 건조시켜 4-클로로-3-(2-메틸-5-니트로-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다. (수율 1.647g, 68%).
LRMS (ES+) m/z C18H15ClN2O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 407. 측정치: 407.
실시예 23
3-(5-아미노-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00046
4-클로로-3-(2-메틸-5-니트로-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (815.2 mg, 2.00 mmol) (상기 실시예 22) 의 1,4-디옥산 (40 mL), THF (20 mL) 및 DMF (20 mL) 중 교반 용액에, 수 중 (12 mL) NH4Cl (1.59 mg, 29.6 mmol) 를 첨가했다. 아연 분말 (948 mg, 14.5 mmol) 을 이어서 수 회 분할하여 첨가하고, 반응물을 실온에서 총 4 시간 교반했다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트 (800 mL) 로 희석, 물 (100 mL) 에 이어 염수 (100 mL) 로 세정, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 / MeOH, 98/2 에서 95/5) 로 정제해 3-(5-아미노-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다. (수율 584 mg, 85%).
HRMS (ES+) m/z C18H18N2O3S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 343.1111. 측정치: 343.1109.
실시예 24
3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00047
3-(5-아미노-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (346.7 mg, 1.01 mmol) (상기 실시예 23) 의 THF (20 mL) 중 용액에, 디이소프로필에틸아민 (258 mg, 2.03 mmol) (Aldrich) 에 이은 3-클로로벤조일 클로라이드 (265 mg, 1.51 mmol) (Aldrich) 를 첨가했다. 반응물을 농축시켜 용매를 제거하기 이전 30 분 동안에 실온에서 이를 교반했다. 잔류물을 EtOAc (200 mL) 로 희석, 수성 1N NaOH (15 mL), 염수 (2 x 15 mL) 로 세정, 건조 (Na2SO4) 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 /
MeOH, 99/1 에서 95/5) 로 정제해 3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 고체로서 수득했다. (수율 468 mg, 97%).
HRMS (ES+) m/z C25H21ClN2O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 481.0984. 측정치: 481.0979.
실시예 25
3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00048
3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (315 mg, 0.65 mmol) (상기 실시예 24) 의 메틸 술폭시드 (3 mL) 및 에탄올아민 (9 mL) (Aldrich) 중 혼합물을 135 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 침전물을 여과해 내고, 철저하게 MeOH 로 세정 및 건조하여 3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다. (수율 267 mg, 82.8%).
HRMS (ES+) m/z C25H22ClN3O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 496.1093. 측정치: 496.1088.
실시예 26
3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드, 톨루엔-4-술폰산 염
Figure 112009007466714-PCT00049
3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 (0.01 g, 0.02 mmol) (상기 실시예 25) 의 메탄올 (2 mL) 중 용액을, 톨루엔-4-술폰산 히드레이트 (10.0 mg, 0.05 mmol) (Aldrich) 로 처리하고, 40 ℃ 에서 30 분 동안 가열했다. 상기 용액을 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르로 세정한 다음 수중에서 용해시키고 동결건조시켜 3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드, 톨루엔-4-술폰산 염을 수득했다. (수율: 12.0 mg, 92%).
HRMS (ES+) m/z C25H22ClN3O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 496.1093. 측정치: 496.1090.
실시예 27
3-[5-(3-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00050
3-[5-(3-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 3-(5-아미노-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 23) 및 3-플루오로벤조일 클로라이드 (Aldrich) 로부터, 실시예 10 에 기술한 절차에 따라, 회백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C25H21FN2O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 465.1279. 측정 치: 465.1278.
실시예 28
3-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00051
3-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 3-(5-아미노-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 23) 및 4-플루오로벤조일 클로라이드 (Aldrich) 로부터, 실시예 10 에 기술한 절차에 따라, 회백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C25H21FN2O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 465.1279. 측정치: 465.1275.
실시예 29
3-[5-(3-메톡시-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00052
3-[5-(3-메톡시-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를, 3-(5-아미노-2-메틸-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 23) 및 3-아니소일 클로라이드 (Aldrich) 로부터, 실시예 10 에 기술한 절차에 따라, 회백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C26H24N2O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 477.1479. 측정치: 477.1472.
실시예 30
3-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00053
3-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘- 7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를, 3-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 28) 로부터, 실시예 25 에 기술한 절차에 따라, 회백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C25H22FN3O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 480.1388. 측정치: 480.1385.
실시예 31
3-[5-(3-메톡시-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00054
3-[5-(3-메톡시-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를, 3-[5-(3-메톡시-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (상기 실시예 29) 로부터, 실시예 25 에 기술한 절차에 따라, 회백색 고체로서 제조했다.
HRMS (ES+) m/z C26H25N3O5S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 492.1588. 측정치: 492.1585.
실시예 32
3-히드록시-4-메틸-벤조산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00055
3-히드록시-4-메틸벤조산 (25.42 g, 167 mmol) (TCI US) 및 진한 황산 (3 mL) 의 절대 에탄올 (180 mL) 중 혼합물을 20 시간 동안 가열 환류했다. 냉각 후, 고체인 중탄산나트륨 (10 g) 을 첨가해 상기 산을 중화시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르 (2 X 400 mL) 및 물 (2 X 300 mL) 로 분배시켰다. 유기층을 염수 (300 mL) 로 세정하고, 조합, 건조 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 재결정화시켜, 3-히드록시-4-메틸-벤조산 에틸 에스테르를 백색 결정으로서 두 수득물로 수득했다. (수율 29.14 g, 96.8%).
실시예 33
3-히드록시-4-메틸-벤조산 히드라지드
Figure 112009007466714-PCT00056
에틸 3-히드록시-4-메틸벤조에이트 (14.42 g, 80 mmol) (상기 실시예 32) 의 무수 히드라진 (30 mL, 956 mmol) (Aldrich) 중 현탁액을 2.0 시간 동안 환류 가열 (150 ℃ 조 (bath) 온도) 했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압 (고 진공) 하에서 농축시켜, 미정제 3-히드록시-4-메틸-벤조산 히드라지드를 회백색 고체로서 수득했다. (수율 13.26 g, 100%).
실시예 34
2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페놀
Figure 112009007466714-PCT00057
에틸 3-히드록시-4-메틸벤조에이트 (3.60 g, 20 mmol) (상기 실시예 33) 의 무수 히드라진 (10 mL, 318 mmol) (Aldrich) 중 현탁액을 3 시간 동안 환류 가열 (150 ℃ 조 온도) 했다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축시켜 건조 고체를 수득했다. 이를 자일렌 (50 mL) 중에 현탁시키고, 감압하에서 농축시켰다. 생성 고체를 트리에틸 오르토-아세테이트 (35 mL, 191 mmol) (Aldrich) 중에 현탁시키고, 20 시간 동안 환류 가열 (150 ℃ 조 온도) 하며 에탄올을 제거했다. 냉각 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 고체를 여과로 수집해 2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페놀을 회백색 결정질 물질로서 수득했다. (수율 2.28 g, 60.0%).
상기로부터의 여과물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40L, 디클로로메탄 중 10% 에 이은 40% 에틸 아세테이트를 용매로서 이용) 로 정제해 제 2 의 수득물인 2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페놀을 백색 결정질 물질로서 수득했다. (수율 0.99 g, 26.0%).
실시예 35
4-클로로-3-[2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00058
3-브로모메틸-4-클로로-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.29 g, 0.87 mmol) (상기 실시예 1), 칼륨 요오다이드 (0.14 g, 0.87 mmol), 2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페놀 (0.17 g, 0.9 mmol) (상기 실시예 34), 탄산칼륨 (0.27 g, 1.9 mmol) 및 18-크라운-6 (10 mg, 0.04 mmol) (Aldrich) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중 현탁액을 밀봉관 내 65 ℃ 에서 20 시간 동안 자석 교반하면서 가열했다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 X 100 mL) 및 물 (2 X 100 mL) 로 분배시켰다. 수성층을 디클로로메탄 (2 X 100 mL) 으로 추출했다. [물질은 에틸 아세테이트보다 디클로로메탄 중에서 더욱 가용성이 있다.] 유기층을 염수로 세정한 다음 조합, 건조 (MgSO4), 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (Biotage 40S, 디클로로메탄에 이은 디클로로메탄 중 20% 에틸 아세테이트를 용매로서 이용) 로 정제해 4-클로로-3-[2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르를 백색 분말로서 수득했다. (수율 0.24 g, 62.4%).
실시예 36
3-[2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112009007466714-PCT00059
4-클로로-3-[2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 (0.11g, 0.26 mmol) (상기 실시예 35) 의 메탄올 (10 mL) 중 용액을 아연 가루 (zinc dust) (0.17 g, 2.60 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (23.0 mg, 0.44 mmol) 로 처리했다. 혼합물을 18 시간 동안 가열 환류했다. 고체를 여과해내고 여과물을 농축시켰다. 여과물로부터의 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 3-[2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시-메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 및 3-[2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르의 1:1 혼합물을 수득했다. (수율 80.0 mg, 80%).
실시예 37
3-{5-[4-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드
Figure 112009007466714-PCT00060
3-[2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 및 3-[2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 메틸 에스테르 (0.08 g, 0.20 mmol) (상기 실시예 36) 의 디메틸술폭시드 (0.5 mL) 중 혼합물을 에탄올아민 (1.5 mL) (Aldrich) 로 처리하고, 160 ℃ 에서 2 시간 동안 마이크로웨이브 반응기 내에서 가열했다. 반응 혼합물을 아세토니트릴 / 물로 용리하는 C18 컬럼 크로마토그래피로 정제해 3-{5-[4-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노 [3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드를 백색 고체로서 수득했다. (수율: 37.0 mg, 39%).
HRMS (ES+) m/z C23H25N5O4S + H [(M+H)+] 에 대한 계산치: 468.1700. 측정치: 468.1697.
실시예 38
효소 어세이
PDGFR β IMAP 키나아제 어세이
어세이 원리:
본 어세이는 고정 금속 배위 복합체에 의한 포스페이트의 높은 친화 결합을 바탕으로 하는 IMAP 형광 편광 (FP) 어세이 플랫폼을 이용한다. 상기 어세이에 사용된 기질은 Fitc 표지된 펩티드: FITC-ALTSNQEYLDLSMPL 이다. 기질 펩티드를 인산화할 때, 포스포펩티드 상 포스페이트기와의 IMAP 결합 시약 복합체가 PDGFRβ 반응에서 수득되어, 펩티드의 분자 운동 속도 변화를 일으키고 FP 값은 커진다.
시약 및 기기
효소: 인간 재조합 EE-태깅된 PDGFRβ, Sf9 세포에서 발현됨 (보관 농도 74.5 μM, Protein Biochemistry, RDT); -80 ℃ 에서 보관.
기질: 합성 Fitc 표지된 펩티드: FITC-ALTSNQEYLDLSMPL; -20 ℃ 에서 보관.
포지티브 대조군: 스타우로스포린 (Staurosporine) (DMSO 중 1 mM 원액 (stock) , Calbiochem)
로봇 시스템: Workstation: Tomtec Quadra
판독기: Acquest 384.1356 (Molecular Devices); FP 판독법
어세이 플레이트: BD Falcon 30-μL 384 어세이 플레이트 (Cat # 353972), 및 Costar 384 블랙 플레이트 (Cat # 3710)
어세이 절차:
(1) 어세이 완충액-MOPS 완충액을 준비한다: 20 mM MOPS (Teknova) pH 7.1, 5 mM 나트륨 아세테이트, 6.25 mM MgCl2, 0.5 mM EDTA, 1 mM DTT, 0.04 mM NaVO4, 0.02% BSA.
(2) 어세이 완충액 중 펩티드 (1 μM) 및 ATP (48.6 μM) 를 함유하는 기질 혼합물을 준비한다. 8 μL 의 기질 혼합물을 BD Falcon 어세이 플레이트에 첨가한다.
(3) 어세이 완충액 중 PDGFRβ (0.2 μM) 를 준비한다.
(4) 화합물 및 포지티브 대조군을 DMSO (40 배, 4 포인트 계단 희석) 중에 희석한다. 18 μL/웰의 어세이 완충액을, 각 웰에 2 μL 의 화합물 용액을 함유하고 있는 384 폴리프로필렌 화합물 플레이트에 첨가, 혼합하고, 4 ml/웰의 희석 용액을, 각 웰 당 8 μL 의 기질 혼합물 (단계 2) 를 함유하는 BD Falcon 어세이 플레이트에 옮긴다. 그 다음, 공 (blank) 웰을 제외한 모든 웰에 4 μl/웰의 PDGFRβ 용액 (단계 3) 을 첨가한다. 4 μl/웰 의 어세이 완충액을 공 웰에 첨가한다.
(5) 실온에서 60 분간 인큐베이션한다.
(6) IMAP Bead Binding System Kit (Molecular Devices) 에 주어진 지시에 따라 1:400 IMAP bead mix 를 준비하고, 30 μl/웰의 IMAP bead mix 를 Costar 384 블랙 플레이트에 첨가한다.
(7) 2 μl/웰의 반응 용액 (단계 4-5) 을 30 μl/웰 의 bead mix 을 함유하는 Costar 384 블랙 플레이트 (단계 6) 에 옮긴다.
(8) 실온에서 2 시간 인큐베이션한다.
(9) Acquest 상 485 nm 및 530 nm 에서의 FP 값을 판독한다.
키나아제 효소 억제 어세이 (IC50)
Figure 112009007466714-PCT00061

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009007466714-PCT00062
    [식 중,
    R1 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 시아노, NR4R5, 트리플루오로메틸 및 NO2 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    R2 는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, NR4R5, 메틸 술포닐, 술폰아미드, 트리플루오로메틸, 술포닐 우레아, 아미드, 에스테르, 카르바모일, 카르바메이트 및 우레아로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    R3 은 수소, 히드록시, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 NR4R5 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    R4 및 R5 은 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시 또는 히드록실로 치환된 저급 알킬로부터 선택됨;
    R6 은 히드록실로 치환된 저급 알킬임;
    Q 는 O 또는 NH 임;
    고리 A 및 고리 B 는 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴임;
    연결기 X-Y 는 -OCH2-, -CH2O-, -NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -CF=CH-,-CH=CF-, -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -SCH2-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -S-, -CH=CH- 및 저급 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 X-Y 는 간단한 결합일 수 있음;
    단, X-Y 가 간단한 결합인 경우, 고리 B 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴임:
    Figure 112009007466714-PCT00063
    .
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 시아노, NR4R5, 트리플루오로메틸 및 NO2 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    R2 는 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시아노, 할로겐, 메틸 술포닐, 술폰아미드, 트리플루오로메틸, 술포닐 우레아, 아미드, 에스테르, 카르바모일, 카르바메이트 및 우레아로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    R3 은 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시 및 NR4R5 로 이루어진 군으로부터 선택됨;
    R4 및 R5 는 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알콕시 또는 히드록실로 치환된 저급 알킬로부터 선택됨;
    Q 는 O 또는 NH 임;
    고리 A 및 고리 B 는 아릴, 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴임;
    연결기 X-Y 는 -OCH2-, -CH2O-, -NHCO-, -CONH-, -O-, -OCH2CH2-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -CF=CH-, -CH=CF-, -NH-, -NHCH2-, -CH2NH-, -SCH2-, -CH2S-, -SOCH2-, -CH2SO-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -S-, -CH=CH- 및 저급 알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 X-Y 는 간단한 결합일 수 있음;
    단, X-Y 가 간단한 결합인 경우, 고리 B 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴임:
    .
    인 화학식 I 의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 A 가 페닐 또는 피리디닐인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 2,5-디-치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가 3-히드록시-2,5-디치환된 피리디닐인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 -CH3, -Cl 및 -F 로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 -Cl, -F, -CF3, -CONH2, 저급 알콕시, NR4R5, 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, X-Y 가 간단한 결합인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, R3 은 수소, 히드록시 및 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실 산 에틸 에스테르,
    3-[3-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
    3-(3-벤조일아미노-페녹시메틸)-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    3-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
    3-[3-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    3-{3-[4-(2-히드록시-에틸아미노)-벤조일아미노]-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    3-[3-(3-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
    3-[3-(2-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 및
    3-[3-(2-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
    3-[3-(2-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
    3-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
    3-[3-(3-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    3-[3-(2-클로로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    3-[3-(2-플루오로-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    3-[3-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    3-[3-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    3-[3-(2-히드록시-벤조일아미노)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드 및
    3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    3-[5-(3-클로로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드, 톨루엔-4-술폰산 염,
    3-[5-(3-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
    3-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
    3-[5-(3-메톡시-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
    3-[5-(4-플루오로-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    3-[5-(3-메톡시-벤조일아미노)-2-메틸-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드,
    4-클로로-3-[2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시메틸]-티에 노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르,
    3-[2-메틸-5-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-페녹시메틸]-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 에틸 에스테르 및
    3-{5-[4-(2-히드록시-에틸)-5-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-2-메틸-페녹시메틸}-티에노[3,2-c]피리딘-7-카르복실산 (2-히드록시-에틸)-아미드.
  13. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물을 약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 포함하는 약학적 조성물.
  14. 유방 종양, 결장 종양, 폐 종양 및 전립선 종양을 포함하는 고형 종양의 치료 또는 제어에 유용한 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물의 용도.
  15. 본원 상기에서 기술한 바와 같은 본 발명.
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