CN105188684A

CN105188684A - 基于丝的胶囊

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Publication number: CN105188684A
Application number: CN201480014654.8A
Authority: CN
Inventors: T·达科诺夫; D·布什; S·L·格三佳里; C·H·杨; S·马祖鲁; A·法特米
Original assignee: Banner Life Sciences LLC
Current assignee: Pasin Rubber Company
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2015-12-23
Anticipated expiration: 2034-03-14
Also published as: EP2968186A4; MX367597B; MX2015011455A; EP2968186A1; JP6317425B2; US9968561B2; AU2014240170B2; CA2905365C; JP2016513674A; CA2905365A1; WO2014152097A1; US10182991B2; CN105188684B; AU2014240170A1; US20160045443A1; US20180235892A1

Abstract

公开了包含壳和填充材料的硬胶囊或软胶囊，其中所述壳包含含有丝聚合物和成膜天然聚合物的相互渗透网状构造。还公开了制备硬胶囊或软胶囊的方法，包括将丝蛋白溶于溶剂体系以形成增溶的丝蛋白；混合增溶的丝蛋白与成膜天然聚合物以形成均匀壳材料；和用所述均匀壳材料包囊填充材料。

Description

基于丝的胶囊

相关申请的交叉参考

本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请号US61/790,890的优先权，将该文献完整地引入本文参考。

技术领域

公开了包含壳和填充材料的硬胶囊或软胶囊，其中所述壳包含丝聚合物和成膜聚合物。

背景

硬胶囊和软胶囊通常为患者优选的剂型。在硬胶囊和软胶囊中，药物-填充物被包含在胶囊壳中，通常产生无味和无嗅的递送系统。此外。许多患者发现吞咽胶囊比其它口服剂型例如片剂更为容易。

从配制者的观点来看，硬胶囊和软胶囊为剂型设计和配制提供能力和选择。例如，硬胶囊无需设计能够经受住产生压制片所需操作的压紧设计。在一些情况中，能够用另外需要压片复杂制粒操作的活性剂直接填充胶囊。此外，现代的装胶囊机允许用珠、颗粒、片、粉末和可泵送的液体填充硬胶囊。这种能力为配制者提供了设计递送系统的大量选择或便利地分离单一胶囊内的不相容物质。

类似地，软胶囊是富有吸引力的剂型。特别地，软胶囊用于递送许多液体制剂，包括混悬液和糊剂。液体成分难以包括在任意其它固体剂型(例如片剂)中。因此，软胶囊是配制许多液体活性药物成分(APIs)，包括丙戊酸、苯佐那酯和油，例如鱼油的唯一方式。软胶囊还特别地充分适合于配制许多有效的APIs(例如，其中剂量<100μg)。高度可再现的填充方法有助于确保每粒软胶囊包含相同剂量的API。此外，可以在适度条件下制备软胶囊。作为结果，它们对于递送例如温度敏感性活性剂而言是富有吸引力的。

尽管它们存在许多优点，但是现存的硬胶囊和软胶囊不能与所有类型的药物制剂都相容。例如，许多具有低生物利用度的活性药物成分(APIs)(例如在生物药剂学分类系统(BiopharmaceuticalClassificationSystem)(BCS)中被分类为IV类的APIs)需要使用聚乙氧基化表面活性剂的自乳化递药系统(SEDDS)或自微乳化递药系统(SMEDDS)。许多现存的软胶囊壳与高HLB-值表面活性剂不相容。特别地，高-HLB-值表面活性剂可以使软胶囊的接缝脆弱，导致填充物随时间渗漏。

此外，许多控释制剂使用结合API并且提供期望的缓释特性的高熔点蜡。现存软胶囊中的这种制剂的包囊存在问题，因为现存软胶囊的组成需要包囊在窄的温度范围内进行。高于该温度范围，凝胶块的粘度变得过低而难以可靠地形成具有适合的稳定性的软胶囊(例如具有适合的密封接缝)。

此外，肠溶剂型用于防止剂型的内容物接触胃的胃液条件和/或防止胃组织受到包含在剂型中的刺激性材料影响。肠溶包衣的剂型典型地通过薄膜涂敷方法生产，其中将酸不能溶解的(肠溶)聚合物的薄膜层涂布于预先制备的剂型表面上。然而，常规的硬胶囊和软胶囊(hardandcapsules)的肠溶包衣层存在问题。硬胶囊和软胶囊在涂敷过程中可能经历热诱导胶囊壳聚集和变形。此外，胶囊表面的平滑性和弹性使得它在没有改善涂敷胶囊表面涂敷的打底衣步骤的情况下难以形成完整粘附的包衣层。最终，肠溶衣导致许多胶囊壳通常的光泽和澄清外观缺失，而光泽和澄清外观是其普及性和可接受性的主要原因。

概述

提供基于丝的硬胶囊和软胶囊递送载体。所述硬胶囊和软胶囊包含胶囊壳和填充材料。所述胶囊壳可以由增溶的丝聚合物和成膜聚合物形成。所述壳还可以包含增塑剂、肠溶聚合物、胶凝剂、保湿剂、防腐剂、着色剂、遮光剂、矫味剂、糖、pH-调节剂或其组合。

在一些实施方案中，所述成膜聚合物包含天然成膜聚合物。在一些实施方案中，所述天然成膜聚合物包含明胶。所述成膜聚合物可以以20％－70％重量的量存在于胶囊壳中，以干燥的胶囊壳重量为基准。

增溶的丝聚合物可以包含得自天然丝纤维例如家蚕(Bombyxmori)丝纤维的丝心蛋白(SF)。在一些实施方案中，增溶的丝聚合物包含丝心蛋白粉末。增溶的丝聚合物可以具有50kDa－450kDa(例如50kDa－200kDa)的平均分子量。在一些实施方案中，增溶的丝聚合物基本上不含具有6,000Da或以下分子量的肽类(例如增溶的丝聚合物基本上不含具有3,000Da或以下分子量的肽类)。增溶的丝蛋白可以以20％或以下重量的量存在于胶囊壳中，以干燥胶囊壳的重量为基准。例如，增溶的丝蛋白可以以高于0％－10％重量的量存在于胶囊壳中，以干燥胶囊壳的重量为基准。

如上所述，所述胶囊壳由增溶的丝聚合物和成膜聚合物形成。增溶的丝聚合物可以是丝聚合物，例如丝心蛋白(SF)，其已经被加工，使得它主要采用在溶液中的无定形(无规则螺旋)构象。当与成膜聚合物一起固化成软胶囊或硬胶囊壳时，增溶的丝聚合物可以进行从无规则螺旋(可溶形式)到β-片形式(不溶形式)的构象迁移，产生相互渗透的网状构造(IPN)，其包含丝聚合物和成膜聚合物。在一些实施方案中，根据丝聚合物与成膜聚合物之间不存在可观察到的相分离证实存在IPN(例如当使用扫描电子显微镜检查(SEM)进行壳成像时)。

基于丝的硬胶囊和软胶囊与没有增溶的丝聚合物制备的类似胶囊相比可以更稳定、显示更好的接缝并且在储存中具有改善的稳定性。此外，IPN可以起交联胶囊壳的作用，这可以阻止胶囊壳内包囊的填充物释放，这对于延长释放制剂而言是高度期望的(例如用于在结肠中递送活性成分)。

还提供了制备基于丝的硬胶囊和软胶囊的方法。可以通过下列步骤制备基于丝的硬胶囊和软胶囊：将丝蛋白溶于溶剂体系以形成增溶的丝蛋白溶液；混合增溶的丝蛋白溶液与成膜聚合物以形成均匀壳材料；和用该均匀壳材料包囊填充材料。任选地，可以向所述均匀壳材料中加入一种或多种添加剂，例如增塑剂。

附图简述

图1显示作为时间(以分钟计)的函数的从明胶软胶囊(正方形轨迹)和基于丝的软胶囊(菱形轨迹)中释放的填充物百分比的示意图。

图2显示作为时间(以分钟计)的函数的从在30℃/65％RH储存1个月的明胶软胶囊(正方形轨迹)、在30℃/65％RH储存1个月的基于丝的软胶囊(菱形轨迹)和在40℃/75％RH储存1个月的基于丝的软胶囊(圆形轨迹)中释放的填充物百分比的示意图。

图3是在3-阶段溶出实验过程中作为时间的函数的从明胶软胶囊(正方形轨迹)和基于丝的软胶囊(圆形轨迹)中释放的填充物百分比的示意图。pH在1.2(前2小时)至4.5(接下来的4小时)至7.2(最后的18小时)之间改变。

详细描述

公开了基于丝的硬胶囊和软胶囊及其制备方法。所述硬胶囊和软胶囊包括由增溶的丝聚合物和成膜聚合物形成的胶囊壳。所述胶囊壳确定了具有预定体积的可以包含填充物的包囊空间。所述填充物可以是液体、半固体或固体制剂，其包含一种或多种活性成分和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。

所述胶囊壳由增溶的丝聚合物和成膜聚合物形成。将所述增溶的丝聚合物加入到所述成膜聚合物中以形成均匀块体。当固化成软胶囊或硬胶囊壳时，增溶的丝聚合物可以进行从无规则螺旋(可溶形式)到β-片形式(不溶形式)的构象迁移，以诱导结晶并且产生相互渗透的网状构造(IPN)。得到的软胶囊或硬胶囊壳可以包含IPN，其包含丝聚合物和成膜聚合物。

得到的胶囊壳与没有增溶的丝聚合物制备的类似胶囊相比可以更稳定、显示更好的接缝并且在储存中具有改善的稳定性。此外，IPN可以起交联胶囊壳的作用，这可以阻止胶囊壳内包囊的填充物释放，这对于延长释放制剂而言是高度期望的(例如用于在结肠中递送活性成分)。

增溶的丝聚合物

所述硬胶囊和软胶囊壳由丝聚合物形成。丝聚合物是天然的生物材料且显示许多有益的特性，包括高强度和柔韧性、生物相容性、血液相容性、透水性和氧渗透性。

生丝线、本文称作“丝纤维”是直接取自天然来源的丝纤维，例如蚕、例如僵蚕(家蚕(Bombyxmori))的幼虫形成的茧。

丝纤维是近纯蛋白纤维，其由纤丝核心蛋白、丝心蛋白(SF)和丝胶蛋白的非丝性蛋白的胶样涂层组成。SF的特征在于重复的疏水性和亲水性肽序列。根据丝纤维来源的不同(例如茧品种)，丝纤维的SF含量可以在约66.5％－73.5％重量，且丝胶蛋白含量可以在约26.5％－33.5％重量，以丝纤维的总重为基准。

SF由分别为～390kDa和～26kDa的通过两个亚单位的C-末端上的二硫键连接的重链和轻链多肽类组成。家蚕SF的主要结构的特征在于存在约3:2:1之比的：甘氨酸(45％)、丙氨酸(30％)和丝氨酸(12％)的3种氨基酸；且序列主要为[Gly-Ala-Gly-Ala-Gly-Ser]_n。SF链还包含带有庞大和极性侧链的氨基酸特别是酪氨酸、缬氨酸和酸性氨基酸。

疏水性残基的重复序列在β-片结构中占主要，形成SF纤维和薄膜中的结晶区。形成这些β-片导致在水中的不溶性。在水溶液中丝心蛋白的疏水区通过疏水相互作用以物理方式组装且最终构造成水凝胶。

在一些实施方案中，所述丝聚合物包含丝心蛋白。在一些实施方案中，丝心蛋白衍生自丝纤维(例如得自家蚕幼虫的茧的丝纤维)，其已经被脱胶以除去丝胶蛋白与其它痕量杂质，包括蜡物质、碳水化合物、无机物(例如无机盐)和色素。

可以使用本领域公知的方法给丝纤维脱胶。参见，例如Lock的美国专利US5,252,285。丝胶蛋白不溶于冷水；然而。它易于被水解以便将丝胶蛋白链分解成低分子量片段，它们易于分散或溶于热水，产生纯化的丝心蛋白。例如，可以通过在酸水、碱水(例如0.02MNa₂CO₃水溶液)或包含一种或多种裂解丝胶蛋白聚合物链的酶(例如蛋白酶)的溶液中加热丝纤维给丝纤维脱胶。

在一些实施方案中，所述丝聚合物包含分离自丝纤维的丝心蛋白，所述丝纤维已经被脱胶以除去丝胶蛋白。例如，在一些实施方案中，所述丝聚合物包含低于5％重量的丝胶蛋白，以增溶的丝聚合物为基准(例如低于4.5％重量的丝胶蛋白、低于4.0％重量的丝胶蛋白、低于3.5％重量的丝胶蛋白、低于3.0％重量的丝胶蛋白、低于2.5％重量的丝胶蛋白、低于2.0％重量的丝胶蛋白、低于1.5％重量的丝胶蛋白或低于1.0％重量的丝胶蛋白)。

在一些实施方案中，所述丝聚合物包含分丝纤维，其已经被脱胶以除去蜡物质、碳水化合物、无机物、色素或其组合。在一些实施方案中，所述丝聚合物可以基本上不含蜡物质、碳水化合物、无机物、色素或其组合(即增溶的丝聚合物包含低于0.01％重量的蜡物质、低于0.01％重量的碳水化合物、低于0.01％重量的无机物、低于0.01％重量的色素或其组合)。

在一些实施方案中，所述丝聚合物包含丝心蛋白粉末。适合的丝心蛋白粉末是商购的且包括，例如丝心蛋白粉末，其购自ArchChemicals,Inc(Atlanta,GA,USA)，在商品名FIBRO-下销售。

其它适合的丝聚合物包括蜘蛛丝，例如，其得自蜘蛛丝(Nephilaclavipes)、遗传改造的丝，例如得自细菌、酵母、哺乳动物细胞、转基因动物或转基因植物的那些。参见，例如WO1997/08315和Lombari等人的美国专利US5,245,012。

在其它实施方案中，所述丝聚合物包含修饰的丝聚合物。本文所用的术语“修饰的丝聚合物”是指例如通过重氮偶联反应以便引入与丝聚合物中的一个或多个酪氨酸残基键合的期望的化学部分共价修饰的丝聚合物。“化学部分”是可以用于改变丝聚合物的物理特性(例如疏水性、亲水性或胶凝行为)的化学侧基。在一些实施方案中，所述修饰的丝聚合物可以被共价修饰以增加其水溶性，例如通过引入亲水性和/或带电荷的部分来进行。化学部分的一些非限制性实例包括磺酸基团、羧酸基团、胺基、酮基、烷基、烷氧基、硫醇基、二硫基、硝基、芳族基团、酯基、酰胺基和/或羟基。修饰的丝聚合物是本领域公知的。参见，例如Kaplan的美国专利US8,206,774，将该文献有关化学修饰的丝聚合物的教导引入本文参考。

在一些实施方案中，所述丝聚合物(例如丝心蛋白)具有50kDa－450kDa的平均分子量。在一些实施方案中，所述丝聚合物具有至少50kDa(例如至少60kDa、至少70kDa、至少80kDa、至少90kDa、至少100kDa、至少110kDa、至少120kDa、至少130kDa、至少140kDa、至少150kDa、至少160kDa、至少170kDa、至少180kDa、至少190kDa、至少200kDa、至少210kDa、至少220kDa、至少230kDa、至少240kDa、至少250kDa、至少260kDa、至少270kDa、至少280kDa、至少290kDa、至少300kDa、至少310kDa、至少320kDa、至少330kDa、至少340kDa、至少350kDa、至少360kDa、至少370kDa、至少380kDa、至少390kDa、至少400kDa、至少410kDa、至少420kDa、至少430kDa或至少440kDa)的分子量。在一些实施方案中，所述丝聚合物具有至少450kDa或以下(例如440kDa或以下、430kDa或以下、420kDa或以下、410kDa或以下、400kDa或以下、390kDa或以下、380kDa或以下、370kDa或以下、360kDa或以下、350kDa或以下、340kDa或以下、330kDa或以下、320kDa或以下、310kDa或以下、300kDa或以下、290kDa或以下、280kDa或以下、270kDa或以下、260kDa或以下、250kDa或以下、240kDa或以下、230kDa或以下、220kDa或以下、210kDa或以下、200kDa或以下、190kDa或以下、180kDa或以下、170kDa或以下、160kDa或以下、150kDa或以下、140kDa或以下、130kDa或以下、120kDa或以下、110kDa或以下、100kDa或以下、90kDa或以下、80kDa或以下、70kDa或以下或60kDa或以下)的分子量。

所述丝聚合物的分子量可以在上述任意最小值值到任意最大的范围。例如，所述丝聚合物的平均分子量可以在50kDa－450kDa(例如50kDa－200kDa、50kDa－150kDa、200kDa－400kDa或250kDa－400kDa)的范围。

如上所述，丝聚合物例如SF包含疏水性残基的重复序列。作为结果，丝聚合物具有形成结晶β-片结构的倾向。当在这种主要的β-片构象中时，丝聚合物倾向于不溶。本文所用的“不溶”是指可以通过离心沉淀或37℃或以下不能通过浸入水或用水冲洗溶解的丝聚合物。

在一些实施方案中，用于形成胶囊壳的丝聚合物被增溶。增溶的丝聚合物是已经被加工以增加其水溶性的丝聚合物，然后掺入用于形成硬胶囊和软胶囊壳的凝胶块。可以加工所述增溶的丝聚合物，使得丝聚合物主要采用无定形(不规则螺旋)构象，从而允许丝聚合物溶解于水溶液(即得到的溶液为均匀的且可以通过离心不能被沉淀的增溶的丝聚合物)。

在一些实施方案中，所述增溶的丝聚合物包含主要为无定形(不规则螺旋)构象的SF。SF在溶液中的构象可以通过光谱法分析。例如，丝心蛋白在溶液中的结构可以通过测量与丝心蛋白主链上的酰胺部分相关的特征性光谱信号来评价(例如¹HNMR信号、IR吸收带)。在一些实施方案中，增溶的丝蛋白显示存在不规则螺旋构象的一个或多个光谱信号(例如¹HNMR信号、IR吸收带)特征。

例如，在一些实施方案中，通过将丝聚合物溶于高离子强度的盐水溶液增溶该丝聚合物。所述高离子强度盐水溶液可以是，例如硫氰酸锂水溶液(LiSCN)、硫氰酸钠(NaSCN)、硫氰酸钙(Ca(SCN)₂)、硫氰酸镁(Mg(SCN)₂)、氯化钙(CaCl₂)、氯化锂(LiCl)、溴化锂(LiBr)、氯化锌(ZnCl₂)、氯化镁(MgCl₂)、铜盐例如硝酸铜(Cu(NO₂)₂)、乙二胺铜(Cu(NH₂CH₂CH₂NH₂)₂(OH)₂)和Cu(NH₃)₄(OH)₂、硝酸钙(Ca(NO)₂)或Ajisawa试剂(CaCl₂/乙醇/水)。

然后可以使用透析膜透析所述增溶的丝聚合物以便除去盐和/或低分子量肽杂质。例如，可以对具有低于10kDa最大分子量截留值(MWCO)的纤维素膜透析所述增溶的丝聚合物。例如，可以使用具有6kDa－8kDa或3kDa－5kDa的MWCO的透析膜透析所述增溶的丝聚合物。

在一些实施方案中，得到的增溶的丝聚合物未显示胶体分散体的廷德耳效应特征。当固体颗粒分散于水中、但不溶解时观察到廷德耳效应。胶体是大小为1–1000nm的不溶的固体颗粒且混悬于液相中。当激光束因其通过不溶颗粒的胶体分散体而被散射时，生成廷德耳效应。对于这样的分散体，可观察到通过胶体分散体的可见路径照射。相反，在一些实施方案中，得到的增溶的丝聚合物未显示胶体分散体的廷德耳效应特征。

在一些实施方案中，所述增溶的丝聚合物基本上不含具有10,000Da或以下分子量的肽类(例如基本上不含具有9,000Da或以下分子量的肽类、基本上不含具有8,000Da或以下分子量的肽类、基本上不含具有7,000Da或以下分子量的肽类、基本上不含具有6,000Da或以下分子量的肽类、基本上不含具有5,000Da或以下分子量的肽类、基本上不含具有4,000Da或以下分子量的肽类、基本上不含具有3,000Da或以下分子量的肽类或基本上不含具有2,000Da或以下分子量的肽类)。

在一些实施方案中，所述增溶的丝聚合物基本上不含丝胶蛋白。例如，在一些实施方案中，所述增溶的丝聚合物包含低于0.1％重量的丝胶蛋白(例如低于0.075％重量的丝胶蛋白、低于0.05％重量的丝胶蛋白、低于0.025％重量的丝胶蛋白或低于0.01％重量的丝胶蛋白)。

所述增溶的丝蛋白可以以高于0％－20％重量的量存在于壳中，以干燥胶囊壳的重量为基准。例如，所述增溶的丝蛋白可以以高于0％重量的量存在于壳中，以干燥胶囊壳的重量为基准(例如高于0.1％重量、高于0.25％重量、高于0.50％重量、高于0.75％重量、高于1.0％重量、高于1.5％重量、高于2.0％重量、高于2.5％重量、高于3.0％重量、高于3.5％重量、高于4.0％重量、高于4.5％重量、高于5％重量、高于6％重量、高于7％重量、高于8％重量、高于9％重量、高于10％重量、高于11％重量、高于12％重量、高于13％重量、高于14％重量、高于15％重量、高于16％重量、高于17％重量、高于18％重量或高于19％重量)。

在一些实施方案中，所述增溶的丝蛋白可以以低于20％重量的量存在于壳中，以胶囊壳的总重为基准(例如低于19％重量、低于18％重量、低于17％重量、低于16％重量、低于15％重量、低于14％重量、低于13％重量、低于12％重量、低于11％重量、低于10％重量、低于9％重量、低于8％重量、低于7％重量、低于6％重量、低于5％重量、低于4.5％重量、低于4.0％重量、低于3.5％重量、低于3.0％重量、低于2.5％重量、低于2.0％重量、低于1.5％重量、低于1.0％重量、低于0.75％重量、低于0.50％重量或低于0.25％重量)。

所述增溶的丝蛋白可以以上述任意最小值至任意最大值范围的用量存在于壳中。例如，所述增溶的丝蛋白可以以高于0％－20％重量的量存在于壳中，以干燥胶囊壳的重量为基准(例如高于0％－15％重量、高于0％－10％重量、高于0％－5.0％重量、高于0％－3.0％重量或高于0.25％－5.0％重量或高于0.25％－3.0％重量)。

成膜聚合物

所述硬胶囊和软胶囊壳还包括成膜聚合物。

所述成膜聚合物可以是天然成膜聚合物。在一些实施方案中，所述成膜聚合物包含明胶。明胶是通过部分水解胶原蛋白产生的肽类和蛋白质的混合物，所述胶原蛋白提取自动物的皮肤、煮沸的碎骨、结缔组织、器官和一些肠，包括，例如家养的牛、小鸡和猪。在许多方面，明胶的化学组成与胶原蛋白类似。明胶中各个部分水解的胶原蛋白链之间的天然分子键被断裂成可以重排的形式。明胶在加热时可以熔化成液体并且可以在冷却时再固化。明胶可以在热水中形成高粘度溶液，其在冷却时凝固以形成半固体胶体凝胶。

明胶溶液可以显示粘弹性流动和流动双折射。如上所述，明胶在冷水的存在下可以溶胀并且形成半固体材料。然而，明胶易溶于热水。明胶的溶解性根据制备方法确定。可以将明胶分散于相对浓的酸中。这种分散液可以稳定几天(例如至多15天)，几乎没有或无化学改变，且适合于涂敷目的或挤入沉淀浴。

适合的明胶包括来源于猪皮、猪肉和牛骨或分开的牛皮的明胶。明胶可以被分类为A型或B型明胶。A型明胶来源于胶原蛋白的酸水解，而B型明胶来源于胶原蛋白的碱水解。传统上，牛骨和皮肤用作制备A型和B型明胶的原料，而猪皮广泛用于制备A型明胶。一般地，酸处理的明胶形成比相同平均分子量的石灰处理的明胶更强的凝胶。

明胶以不同等级得到，且由此具有不同的平均分子量。在商业上，明胶倾向于根据其凝胶强度(布卢姆值)在标准试验条件下分级，不过，粘度也是用于包囊应用的重要参数。布卢姆强度试验确定了在探头没有刺破凝胶表面但偏折所需的力(例如以克计)。用于本试验的圆柱形探头具有约0.5英寸的直径，且测试的凝胶变形可以约为4mm。结果用布卢姆(克)表示。

在一些实施方案中，明胶具有30－300布卢姆的布卢姆强度(表示为布卢姆(克))。在一些实施方案中，明胶具有至少30布卢姆(例如至少50布卢姆、至少100布卢姆、至少150布卢姆、至少200布卢姆或至少250布卢姆)的布卢姆强度。在一些情况中，明胶具有300布卢姆或以下(例如250布卢姆或以下、200布卢姆或以下、150布卢姆或以下、100布卢姆或以下或50布卢姆或以下)的布卢姆强度。

明胶可以具有上述任意最小值至任意最大值范围的布卢姆强度。例如，明胶可以具有30－300布卢姆(例如50－250布卢姆、100－250布卢姆或150－200布卢姆)的布卢姆强度。

分子量值通常不用于明胶，因为对于明胶存在非普遍可接受的试验方法，且平均分子量值可以根据试验方法和所用操作的不同而改变。然而，基于大小排阻HPLC色谱法，适合的明胶可以具有80,000-200,000道尔顿的重均分子量。低分子量明胶(30kDa–80kDa)也是可得到的，且通过使明胶谨慎地水解成5,000–30,000道尔顿级重均分子量来生产非胶凝明胶。

其它适合的天然成膜聚合物包括多糖类，例如角叉菜胶(例如κ角叉菜胶、ι角叉菜胶、λ角叉菜胶及其组合)、葡甘露聚糖、淀粉(例如非改性淀粉和改性预胶化淀粉)及其组合。例如，在一些实施方案中，所述成膜天然聚合物可以包含角叉菜胶。角叉菜胶是衍生自海藻的天然多糖水胶体。角叉菜胶可以包括重复糖单元的直链碳水化合物聚合物，其不具有明显的取代度或支链。可以基于其硫酸化程度分类角叉菜胶。角叉菜胶分子中的大部分(如果不是全部)的半乳糖单元具有硫酸酯基。κ-角叉菜胶具有一个硫酸酯/二糖。ι-角叉菜胶具有两个硫酸酯/二糖。λ角叉菜胶具有三个硫酸酯/二糖。还可以使用最小形式的角叉菜胶(例如μ角叉菜胶和ν角叉菜胶)。

所述成膜聚合物可以是合成或半合成成膜聚合物。适合的合成和半合成成膜聚合物包括，例如羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、醋酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素和丙烯酸酯类例如聚(甲基)丙烯酸酯。

所述成膜聚合物可以以20％－70％重量的量存在于胶囊壳中，以干燥胶囊壳的总重为基准。在一些实施方案中，所述成膜聚合物可以以高于20％重量(例如高于25％重量、高于30％重量、高于35％重量、高于40％重量、高于45％重量、高于50％重量、高于55％重量、高于60％重量或高于65％重量)的量存在于胶囊壳中，以干燥胶囊壳的总重为基准。在一些实施方案中，在一些实施方案中，所述成膜聚合物可以以低于70％重量(例如低于65％重量、低于60％重量、低于55％重量、低于50％重量、低于45％重量、低于40％重量、低于35％重量、低于30％重量或低于25％重量)的量存在于胶囊壳中，以干燥胶囊壳的总重为基准。

存在于胶囊壳中的成膜聚合物的量可以在上述任意最小值至任意最大值的范围。例如，存在于胶囊壳中的成膜聚合物的量可以为20％－70％重量的量，以干燥胶囊壳的重量为基准(例如30％－70％重量或35％－65％重量)。

壳的另外的成分

所述壳还可以包含一种或多种另外的成分。例如，所述胶囊壳还包含增塑的肠溶聚合物、胶凝剂、保湿剂、防腐剂、着色剂、遮光剂、矫味剂、糖、pH-调节剂或其组合。

在一些实施方案中，所述壳还包含增塑剂，适合的增塑剂的实例包括具有3-6个碳原子的多元醇(例如甘油)、山梨醇、脱水山梨糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇、柠檬酸、柠檬酸酯类、柠檬酸三乙酯及其组合。在一些实施方案中，壳包含有效影响增溶的丝聚合物构象(例如有效地影响β-片形成)的增塑剂。例如，所述壳可以包括具有3-6个碳原子的多元醇，例如甘油。

在一些实施方案中，所述硬胶囊或软胶囊壳包括甘油。甘油(即甘油(glycerine)或甘油(glycerin))是无色、无味、粘性液体，其广泛应用于药物制剂。甘油是包含负责其在水中的溶解度及其吸湿性的多三个羟基的元醇。甘油具有甜味且具有低毒性。对于人消费，U.S.FDA将甘油分类糖醇中的卡大量营养剂。

在一些实施方案中，所述增塑剂是山梨醇。山梨醇是人体缓慢代谢的糖醇。可以通过将葡萄糖的醛基还原成羟基得到。山梨醇天然发现在苹果、梨、桃子和洋李中。特殊等级的山梨醇水溶液可以用于软胶囊壳中作为增塑剂以防止软胶囊变脆。在一些实施方案中，山梨醇包括在包含聚乙二醇作为填充材料成分的胶囊壳中。

在一些实施方案中，一种或多种增塑剂以8％－40％重量的量存在于胶囊壳中，以干燥胶囊壳的重量为基准。在一些实施方案中，一种或多种增塑剂以高于8％重量的量存在于胶囊壳中，以干燥胶囊壳的重量为基准(例如高于10％重量、高于15％重量、高于20％重量、高于25％重量、高于30％重量或高于35％重量)。在一些实施方案中，一种或多种增塑剂以低于40％重量的量存在于胶囊壳中，以干燥胶囊壳的重量为基准(例如低于35％重量、低于30％重量、低于25％重量、低于20％重量、低于15％重量或低于10％重量)。在一些实施方案中，一种或多种增塑剂以10％－40％重量的量存在于胶囊壳中，以干燥胶囊壳的重量为基准。

所述胶囊壳还可以包括一种或多种耐胃液的聚合物以提供对胶囊壳的肠溶特性。耐胃液的聚合物可以是耐胃液的天然聚合物、耐胃液的合成聚合物或其组合。耐胃液的聚合物可以在制备胶囊壳时加入到凝胶块中。胶囊壳可以包括一层或多层由一种组合物形成的层，该组合物包括耐胃液聚合物，或者可以包括多层，该多层包括至少含有耐胃液聚合物的外涂层。

在一些实施方案中，所述胶囊壳还可以由耐胃液的天然聚合物形成，包括多糖，例如果胶和/或藻酸盐。其它适合的耐胃液的聚合物包括丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、藻酸盐例如藻酸钠或藻酸钾或虫胶。在一些实施方案中，基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的聚(甲基丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)阴离子共聚物是特别稳定且优选的。在商品名(EvonikIndustriesAG,Essen,Germany)下得到的聚(甲基)丙烯酸酯类(甲基丙烯酸共聚物)作为粉末或水分散液提供。在一些方面，甲基丙烯酸共聚物可以是L30D-55；L100-55；L100；L12.5；S100；S12.5；FS30D；E100；E12.5；EPO；RL100；RLPO；RL30D；RL12.5；RS100；RSPO；RS30D；RS12.5；NE30D；NE40D；NM30D；或其它聚(甲基)丙烯酸酯聚合物。在一个方面，耐胃液的聚合物是L100，即甲基丙烯酸共聚物A型。酸不能溶解的聚合物规格详细描述在美国药碘(UnitedStatesPharmacopoeia)和不同的段落中。耐胃液的聚合物可以以高于0％重量至10％重量的量包括在胶囊壳中，以干燥胶囊壳的重量为基准。

所述软弹性胶囊的胶囊壳还可以由一种或多种胶凝剂形成。所述胶凝剂可以包括，例如一种或多种二价阳离子。所述二价阳离子可以作为二价阳离子盐提供(例如钙盐和镁盐)。当包括时，胶凝剂的浓度可以高于0％重量和低于约2％重量的干燥胶囊壳(例如低于约1.5％、低于约1.0％或低于约0.5％重量的干燥胶囊壳)。

任选地，所述胶囊壳可以包括一种或多种粘度改进剂。适合的粘度改进剂的实例包括瓜尔胶、豆角胶、黄原胶、琼脂和胶凝糖树胶。所述粘度改进剂可以以高于0％重量和低于10％重量的干燥胶囊壳(例如低于9％、低于8％、低于7％、低于6％、低于5％、低于4％、低于3％、低于2％、低于1％或低于0.5％重量的干燥胶囊壳)的量包括在胶囊壳中。

可以将所述胶囊壳制备成透明或半透明的胶囊壳。在一些实施方案中，所述胶囊壳可以是半透明的、半遮光的或不透明的。任选地，使用可以防止光敏感性活性成分降解的二氧化钛制备不透明的胶囊壳。所述胶囊壳还可以包括着色剂以着色胶囊。适合的着色剂的实例包括FD&C和D&C染料、氧化铁和天然着色剂。任选地，可以给胶囊刻印或其具有装饰的涂层。可以制备具有唯一一个隔室的胶囊壳(即该胶囊壳不含多个隔室)。

填充材料

所述硬胶囊和软胶囊还可以包括包囊在胶囊壳中的填充物。所述填充物可以是液体(例如溶液、混悬液或分散液)、半固体(例如糊剂或凝胶)或固体制剂。所述填充物可以包含一种或多种活性成分和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。

适合的活性成分可以包括，例如药物活性剂(例如治疗剂、预防剂和诊断剂)、营养制品、维生素、矿物及其组合。

可以作为活性成分包括的药物活性剂的实例包括分类为如下的活性剂，例如，肾上腺皮质类固醇、肾上腺皮质抑制剂、醛固酮拮抗剂、氨基酸、促蛋白合成类固醇、雄激素、拮抗剂、驱肠虫药、抗痤疮药、抗肾上腺素药、抗过敏药、抗阿米巴药、抗雄激素药、补血药、抗心绞痛药、抗关节炎药、止喘药、抗动脉粥样硬化药、抗菌药、抗胆石药(anticholelithic)、抗胆结石药、抗胆碱能药、抗凝血药、抗球虫药(anticoccidal)、抗糖尿病药、止泄药、抗利尿药、解毒药、抗雌激素药、抗纤维蛋白溶解药、抗真菌药、抗青光眼药、抗血友病药、抗出血药、抗组织胺药、抗高血脂药、抗高脂蛋白血药、抗高血压药、抗低血压药、抗感染药、抗感染药、抗炎药、抗角质化剂、抗疟药、抗微生物药、抗有丝分裂药、抗霉菌药、抗肿瘤药、抗中性白细胞减少药、抗寄生虫药、抗蠕动药、抗肺囊虫药(antipneumocystic)、抗增殖药、抗前列腺肥大药(antiprostatichypertrophy)、抗原生动物药、止痒药、抗银屑病药、抗风湿药、抗血吸虫药、抗皮脂溢药、抑制分泌的药、解痉药、抗血栓药、镇咳药、抗溃疡药、抗尿石药、抗病毒药、食欲抑制剂、良性前列腺增生症治疗剂、骨再吸收抑制剂、支气管扩张药、碳酸酐酶抑制剂、心脏抑制药、保心药、强心药、心脏血管药物、利胆药、胆碱能药、胆碱能激动剂、胆碱酯酶去活化剂、抗球虫药、造影剂、诊断辅助物、利尿药、杀体外寄生虫药、酶抑制剂、雌激素、溶纤维蛋白药、氧自由基清除剂、糖皮质激素、促性腺物质、毛发生长刺激物质、止血药、激素、降血胆固醇药、降血糖药、降血脂药、降血压药、显像剂、免疫剂、免疫调节剂、免疫调节物、免疫刺激剂、免疫抑制剂、阳痿治疗辅助物、抑制剂、角质分离剂、LHRH激动剂、肝病治疗剂、黄体溶素、粘液溶解药、扩瞳药、鼻血管收缩药、神经肌肉阻断剂、非激素固醇衍生物、催产药、纤溶酶原激活物、血小板活化因子拮抗剂、抗血小板聚集药、增强剂、孕激素、前列腺素、前列腺增生抑制药、促甲状腺素(prothyrotropin)、放射性试剂、调节剂、弛缓药、再分配剂(repartitioningagent)、杀疥螨药、硬化剂、选择性腺苷A1拮抗剂、类固醇、抑制剂、症状性多发性硬化、增效剂、甲状腺激素、甲状腺抑制剂、拟甲状腺素药、肌萎缩侧索硬化用药、佩吉特病用药、不稳定型心绞痛用药、促尿酸尿药、血管收缩药、血管扩张药、疗创药、伤口愈合用药和黄嘌呤氧化酶抑制剂。适合的药物活性剂的另外的实例包括MerckIndex(第13版,Wiley,2001)、美国药典–国家处方集(USP–NF)和FDA橙皮书列出的那些，将这些文献各自有关药物活性剂教导的内容引入本文参考。

营养制品的实例包括、但不限于氨基酸、萜类化合物(例如类胡萝卜素萜类和非类胡萝卜素萜类)、草药补充剂、顺势疗法补充剂、腺体补充剂、多酚类、类黄酮多酚类、酚酸、姜黄素、白藜芦醇、木酚素类、葡糖异硫氰酸盐类、异硫氰酸盐类、吲哚类、硫代磺酸盐、植物甾醇类、蒽醌类、辣椒辣素、胡椒碱、叶绿素、甜菜碱、草酸、乙酰-L-肉碱、尿囊素、雄烯二醇、雄烯二酮、甜菜碱(三甲基甘氨酸)、咖啡因、丙酮酸钙(丙酮酸)、肉碱、肌肽、胡萝卜素、类胡萝卜素、胆碱、绿原酸、胆酸、硫酸软骨素、硫酸软骨素、脱乙酰壳多糖(cholestan)、白杨黄素、辅酶Q10、共轭亚油酸、科罗索酸、肌酸、去氢表雄酮、双氯酚、二吲哚基甲烷(diindolymethane)、二甲基甘氨酸、二巯基琥珀酸、依布硒、鞣花酸、酶、非瑟酮、芒柄花素、葡糖二酸(葡萄糖二酸盐)、葡糖胺(HCl或硫酸盐)、葡糖胺(N-乙酰基)、谷胱甘肽、橙皮碱、羟基-3-甲基丁酸、5-羟基色氨酸、吲哚-3-甲醇、肌醇、异硫氰酸盐类、亚麻酸-γ、硫辛酸(α)、褪黑激素、甲基磺酰基甲烷、矿物、柑桔甙、胰酶、对氨基苯甲酸、对羟苯甲酸酯(甲或丙)、酚类化合物、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂类、植物甾醇类、孕酮、孕烯诺龙、ω3脂肪酸类、槲皮素、白藜芦醇、D-核糖、芦丁、S-腺苷甲硫氨酸、水杨酸、莱菔硫烷、酒石酸、花旗松素、四氢帕马丁、茶碱、可可碱、惕告吉宁、曲克芦丁、色氨酸、生育三烯酸(α、β和λ)、玉米黄质、银杏、姜、猫爪草、金丝桃属(hypericum)、芦荟、月见草、大蒜、辣椒、当归(dongquai)、人参、feverview、胡芦巴、紫锥花属(Echinacea)、绿茶、药蜀锦葵、沙巴棕、茶树油、鱼油、洋车前草(payllium)、卡瓦根、甘草、冬青叶十大功劳(manoniaaquifolium)、霍索恩、hohimbr、姜黄、金缕梅、缬草、槲寄灌木、覆盆子、花粉、薄荷油、β胡萝卜素、染料木黄酮、叶黄素、番茄红素、多酚等。适合的营养制品的另外的实例包括RobertE.C.Wildman编辑的HandbookofNutraceuticals和FunctionalFoodsCRCPress(2001)列出的那些，将该文献有关营养制品的教导引入本文参考。

可以包括作为活性成分的其它有用的药物活性剂包括鱼油、蛋黄油、乌贼油、磷虾油、胡桃油、种子油；大豆油、鳄梨油、沙棘子或果油、鼠尾草种子油、藻油、亚麻子油、美藤果油(sachaichioils)、蓝蓟属(echium)油、大麻油、ω3脂肪酸类、多不饱和ω3脂肪酸类、十六碳三烯酸(HTA)、α亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(SDA)、二十碳三烯酸(ETE)、二十碳四烯酸(icosatetraenoicacid)(ETA)、二十碳五烯酸(EPA,二十碳五烯酸)、二十一烷酸(heneicosapentaenoicacid)(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、鰶鱼酸)、二十二碳六烯酸(DHA,神经酸(cervonicacid))、二十四碳五烯酸、二十四碳六烯酸(鲱酸)及其游离酸、乙烯基(etheyl)酯类或其它酯类或盐。在一些方面，所述药物活性剂是高度纯化的ω3脂肪酸、其酯或盐。

维生素可以包括典型地被视为受试者(例如所述组合物所施用的人或非人的动物患者)正常生长和活动所必需的有机物质。维生素的实例包括、但不限于维生素A(视黄醇)、B1(硫胺)、B2(核黄素)、B复合物、B6(吡多辛)、B12(钴胺)、C(抗坏血酸)、D(胆骨化醇)、E(生育酚)、F(亚油酸)、G、H(生物素)和K和胆碱、叶酸、肌醇、烟酸、泛酸和对氨基苯甲酸。

维生素可以包括天然存在的典型地被视为受试者(例如所述组合物所施用的人或非人的动物患者)正常生长和活动所必需的无机物。矿物的实例包括、但不限于硼、钙、铬、铜、铁、镁、锰、钼、镍、磷、硒、硅、锡、钒和锌。

所述填充物可以任选地包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂的实例包括：缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液和具有其它有机酸的缓冲液；抗氧化剂，包括抗坏血酸；低分子量(少于约10个残基)多肽类；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；鳌合剂，例如EDTA；糖醇类，例如甘露糖醇或山梨醇；成盐的抗衡离子，例如钠；和/或非离子表面活性剂，例如(ICI,Inc.；Bridgewater,NewJersey)、聚乙二醇(PEG)和PLURONICS^TM(BASF；FlorhamPark,NJ)。还可以将本领域常用的稀释剂包囊在壳中，包括水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油、芝麻油、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯类和这些物质的混合物。

在一些实施方案中，所述填充物是液体(例如溶液、混悬液或分散液)或半固体(例如糊剂或凝胶)。在一些情况中，所述活性成分固有地是液体或半固体。在一些情况中，可以将所述活性成分制备成液体或半固体，例如，通过将活性成分和任选的一种或多种药物佐剂溶于载体，否则就是与之混合来进行，所述载体是，例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、二元醇类(例如丙二醇或聚乙二醇)、乙醇、脂肪酸、甘油酯类、油、固醇类、磷脂类等，由此形成溶液。

在一些实施方案中，所述活性成分可以分散于或混悬于液体载体中。在一些实施方案中，可以将所述活性成分制备成自乳化/微乳化递药系统(SEDDS/SMEDDS)。任选地，SEDDS系统可以包括油、表面活性剂、辅助表面活性剂或增溶剂和活性成分。

可以制备包含0.005％－100％的活性成分的液体活性成分，其中余量部分由无毒性载体构成。制备这些组合物的方法是本领域技术人员公知的。参见，例如Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,Pa.,第15版,1975。液体填充物可以包含0.001％－100％、0.1％－95％、1％－90％、5％－70％或10％－50％重量的活性成分。

制备方法

还提供了制备基于丝的硬胶囊和软胶囊的方法。

基于丝的硬胶囊和软胶囊可以通过下列步骤制备：将丝蛋白溶于溶剂体系以形成增溶的丝蛋白溶液；将该增溶的丝蛋白溶液与成膜聚合物混合以形成均匀壳材料；和用该均匀壳材料包囊填充材料。任选地，可以向所述均匀壳材料中加入一种或多种添加剂，例如增塑剂。

在一些实施方案中，增溶的丝蛋白(例如丝心蛋白)在增溶的丝蛋白溶液中的浓度为10％重量或以下，以增溶的丝蛋白溶液总重为基准。例如，增溶的丝蛋白(例如丝心蛋白)在增溶的丝蛋白溶液中的浓度可以为4％－8％重量。在一些实施方案中，所述均匀壳材料可以包含(w/w)高于0％重量－10％增溶的丝聚合物、40–50％成膜聚合物、20–30％增塑剂和30-40％纯水。软胶囊与硬胶囊之间的主要差别在于存在于胶囊壳中的增塑剂的量。大部分水基本上在胶囊干燥中失去。在一些实施方案中，干燥的胶囊壳可以包含低于10％重量的水，以干燥胶囊壳的重量为基准。例如，干燥的胶囊壳可以包含6％－10％重量的水，以干燥胶囊壳的重量为基准(例如6％－8％重量或8％－10％重量的水)。

使用冷熔化或热熔化方法合并所述成分，包括增溶的丝蛋白溶液和成膜聚合物，以形成均匀壳材料(本领域有时称作熔化的凝胶块)。然后可以将制备的均匀壳材料转入预热的、温控的、夹套的保持罐中，其中所述均匀壳材料(例如在50–60℃温度下)用于包囊。在一些实施方案中，所述均匀壳材料在60℃可以具有的粘度为5,000cP－30,000cP。

冷熔化方法可以包括混合增溶的丝蛋白溶液、成膜聚合物、增塑剂和冷水，然后将该混合物转入套加热的罐。将这些成分在环境温度下混合(18–22℃)。然后真空熟化该混合物(例如57–95℃温度)短时间期限(例如15–30分钟)，以形成均匀的、脱气的壳材料。可以在凝胶制备过程中的任意点将另外的壳添加剂加入到该混合物中或可以使用高转矩混合器将它们掺入最终的均匀壳材料。

热熔化方法可以包括在适度搅拌下将增溶的丝蛋白溶液和成膜聚合物加入到预热(例如60–80℃)的增塑剂和水的混合物中，并且将该掺合物搅拌至完全熔化为止。尽管热熔化方法快于冷熔化方法，但是其精确控制性较低且更倾向于起泡和粉化。

硬胶囊和软胶囊可以使用本领域公知的方法由均匀壳混合物形成。例如，可以使用旋转模具包囊方法由均匀壳混合物生产软胶囊。在这种方法中，通过重力或通过正电压排出泵送至双加热的(例如48–65℃)计量装置进料所述均匀壳混合物。所述计量装置控制所述均匀壳混合物流入冷却的(例如10–18℃)旋转浇铸滚筒。在均匀壳混合物接触滚筒表面时形成条状物，为浇铸物。

然后可以通过一系列引导滚筒和注射楔形物与形成胶囊的模具之间进料所述条状物。可以将食品级润滑油涂布于条状物上以降低其粘性并且有利于其转移。适合的润滑油包括矿物油、中链甘油三酯类和大豆油。可以通过重力使填充制剂进料入包囊机。可以在包囊入软明胶胶囊中之前给填充物脱气。在一些实施方案中，软胶囊包含在表面上的印刷物，其任选地鉴定包囊的活性剂和/或剂量。

下列实施例预以进一步示例本文所述的方法和组合物的一些方面，但不预以限定权利要求的范围。本领域技术技术人员显而易见，可以在不脱离其任意实施方案或方面的范围的情况下对本文所述的组合物、方法和应用进行适当的变型和修改。由于目前已经详细描述了本发明的不同实施方案，所以通过参照如下实施例可以更清楚地理解本发明，本文中包括这些实施例的目的仅在于示例，而并非预以起限定作用。本文所述的组合物和方法的范围包括本文所述的实施方案、方面、实施例和优选方案的所有实际或可能的组合。将本文引述的全部专利和出版物有关其具体教导的内容完整地引入本文参考。

实施例

实施例1

丝聚合物储备溶液的制备

用脱胶溶液(在去离子水中0.25％碳酸钠、0.25％十二烷基硫酸钠)给粗丝纤维(得自家蚕)脱胶。将粗丝纤维在80-90℃在脱胶溶液中煮沸2个循环，每个循环1小时。沸腾后，用热自来水和去离子水彻底冲洗脱胶的丝纤维。将脱胶的丝纤维在DI水中在80-90C煮沸1小时。从起始的粗丝纤维中除去约20-30％重量的丝胶蛋白。完全脱胶后，丝纤维是包含低于1％重量的丝胶蛋白的SF纤维。

将SF纤维溶于CaCl₂:EtOH:H₂O(1:2:8摩尔比)溶剂体系。使用纤维素膜(分子量截留值(MWCO)：3,000–5,000Da)透析溶解的SF以形成～5％重量增溶的SF溶液，将其与如下所述的明胶块掺合。

制备丝心蛋白粉末(MW＝100kDa,ArchPersonalCareProducts,L.P.,SouthPlainfield,NJ)在CaCl₂:EtOH:H₂O(1:2:8摩尔比)中的15％重量的溶液。使用纤维素膜(MWCO：3,000–5,000Da)透析溶解的丝心蛋白粉末，以形成～5％增溶的丝心蛋白粉末溶液，将其与如下所述的明胶块掺合。

明胶块的制备

如下制备明胶块。将凝胶块(44％重量明胶、10％重量甘油、34％重量水和12％重量山梨醇)与可变量的丝蛋白溶液掺合，得到如下表1中详细描述的明胶块。

在混合后，将明胶块放置12或24小时，视增塑剂的水平和所用明胶的类型而定。

使用布鲁克菲尔德粘度计测定明胶块的粘度，然后使用基于PEG的填充物选择用于制备胶囊的适合的组合物。所述明胶块具有形成胶囊壳的适合的粘度(例如6,000－13,000cP)。

丝聚合物在溶液中和与明胶块组合的结构分析

丝心蛋白可以采用β-片或不规则螺旋结构，视其浓度和环境而定。可以通过测定与丝心蛋白主链上的酰胺键相关的特征IR吸收带来评价丝心蛋白的结构。

使用增溶的丝聚合物制备的软胶囊

使用增溶的SF溶液制备的软胶囊

基于上述粘度测量值，选择90:10之比的明胶块:增溶的SF溶液用于包囊过程中的应用。将基于PEG的填充物用作包囊用模型填充物。

使用旋转模具方法制备软胶囊，其中使基于明胶的鞘制剂的熔化团块从储器进料至冷却的滚筒，以形成两个分隔的片或半熔化状态的基于明胶的制剂的条状物。用于软胶囊的条状物的厚度为0.035英寸(≈0.89mm)。将这些条状物进料至滚筒周围并且以会聚角度一起进入包括相对的模具腔的滚筒模具对的夹掐部。使被包囊的材料进料入条状物的楔形连接部。使明胶条状物连续地在模具之间传送，其中部分填充物在模具腔内部的板之间被俘获。然后所述片被挤压在一起并且围绕每个模具切断，使得片的相对边缘流动到一起，以便形成围绕俘获的填充物的连续的基于明胶的鞘。采集从形成胶囊的节段中分离的部分基于明胶的鞘并且弃去或再循环。然后干燥软胶囊以增加鞘的完整性。最初用滚筒干燥器将胶囊干燥30分钟，然后在托盘上均匀铺展。然后用Bryant干燥器在25℃和18％相对湿度下进一步干燥。

使用增溶的丝心蛋白粉末溶液制备的软胶囊

基于上述粘度测量值，选择95:5之比的凝胶块:增溶的丝心蛋白粉末溶液用于包囊过程。添加到明胶块前的增溶的丝心蛋白粉末溶液浓度为5.67％。使用上述使用增溶的SF溶液形成的软胶囊的方法制备软胶囊。

随时间变化的软胶囊稳定性

将使用增溶的SF溶液形成的胶囊(计数15)放入60cc瓶并且在三种不同条件下评价储存稳定性：室温；30℃/60％RH；和40℃/75％RH。还在相同条件下评价软明胶胶囊(不包括丝)。使用如下稳定性方案：

室温：1、3、6、12、24个月

30℃/65％RH：1、3、6个月

40℃/75％RH：1、2和3个月

在上述举出的时间点取样并且评价胶囊的物理稳定性和溶出性能。结果详细描述在表4中。

在储存过程中，软明胶胶囊形成凝块且80％以上的填充物从胶囊中渗漏出来，表明接缝极为脆弱。使用增溶的丝聚合物形成的胶囊在应力条件下持续良好，其中凝块最少且从接缝中无渗漏。

截止到3个月时(在40℃/75％RH储存)，软明胶胶囊彼此团簇。大部分填充物从壳中渗漏出来，这归因于脆弱的胶囊接缝。相反，基于丝的胶囊持续良好且在1个月和3个月40℃/75％RH时通过了物理属性规范。

使用增溶的丝聚合物形成的胶囊的溶出性能

将包含填充物和使用增溶的SF溶液形成的壳的软胶囊的溶出性能与无丝的软明胶胶囊在0时在pH7.4下比较。溶出参数为：

仪器：桨式

搅拌速率：50rpm

溶出体积：500mL

无丝的软明胶胶囊在60分钟后完全溶出；将全部填充物分散于和溶于溶出介质(参见图1，正方形轨迹)。增溶的SF溶液胶囊显示最少的接缝破裂征兆。此外，明胶的溶出速率明显降低。增溶的SF溶液胶囊的壳甚至在全部填充物分散后仍然保持漂浮在溶出容器中。这表明在明胶块中掺入0.3％的增溶的SF溶液提供稳定的壳，其显示控释填充内容物。

还分析了在30℃/65％RH和40℃/75％RH储存1个月的增溶的SF溶液胶囊的溶出性能，并且与无丝的软明胶胶囊比较。基于丝的胶囊的填充内容物的释放明显较低。这启示丝聚合物和明胶形成的相互渗透的网状构造有助于维持胶囊的控释特性(参见图2)。可以通过向明胶块中加载少量丝蛋白(<0.3％)调节至控释水平。

3阶段溶出也用于评价基于丝的胶囊与无丝的软明胶胶囊和喷雾干燥的丝微粒的性能。正如图3中所示，基于丝的胶囊的性能与无丝的软明胶胶囊和微粒在pH1.2和pH4.5条件中相同。在pH7.2下，我们观察到从无丝的软明胶胶囊中骤然释放，而从丝胶囊和喷雾干燥颗粒中的溶出遵循控释模式，在截止到18小时时释放100％的药物。在明胶胶囊中掺入0.3％的丝提供与使用载有高丝含量的微粒所达到的释放相同的释放特性。

待批权利要求的胶囊和方法不限于本文所述的具体胶囊和方法的范围，它们预以示例权利要求的几个方面且预期功能等效的胶囊和方法属于权利要求的范围。预期除本文所示和所述的那些外的对胶囊和方法的不同变型属于待批权利要求的范围。此外，尽管仅具体描述了本文公开的一些有代表性的胶囊和方法步骤，但是预期所述胶囊和方法步骤的另外的组合属于待批权利要求的范围，不过，并未具体描述。因此，本文清楚地举出了步骤、要素、成分或组分的组合；然而，尽管没有明确描述，但是包括步骤、要素、成分和组分的另外的组合。

Claims

1.包含壳和填充材料的硬胶囊或软胶囊，其中所述壳包含相互渗透的网状构造，该网状构造包含：

丝聚合物；和

成膜聚合物。

2.权利要求1的胶囊，其中所述丝聚合物包含丝心蛋白。

3.权利要求1或2的胶囊，其中所述丝聚合物包含低于0.1％重量的丝胶，以增溶的丝聚合物总重为基准。

4.权利要求1–3任一项的胶囊，其中所述丝聚合物基本上不含具有3,000Da或以下分子量的肽类。

5.权利要求1–4任一项的胶囊，其中所述丝蛋白基本上不含具有6,000Da或以下分子量的肽类。

6.权利要求1–5任一项的胶囊，其中所述丝聚合物包含具有50kDa－450kDa的平均分子量的丝心蛋白。

7.权利要求1–6任一项的胶囊，其中所述丝聚合物得自丝纤维。

8.权利要求7的胶囊，其中所述丝纤维包含家蚕(Bombyxmori)丝纤维。

9.权利要求1–6任一项的胶囊，其中所述丝聚合物得自丝心蛋白粉末。

10.权利要求9的胶囊，其中丝心蛋白粉末具有的50kDa－200kDa分子量。

11.权利要求1–10任一项的胶囊，其中所述丝蛋白以占干燥胶囊壳40％或以下重量的量存在于所述壳中。

12.权利要求1–11任一项的胶囊，其中所述丝蛋白以占干燥胶囊壳0％－10％重量的量存在于所述壳中。

13.权利要求1–12任一项的胶囊，其中所述成膜聚合物包含明胶。

14.权利要求1–13任一项的胶囊，其中所述成膜聚合物以占所述干燥胶囊壳20％－70％重量的量存在于所述壳中。

15.权利要求任一项的胶囊1–14，其中所述壳还包含增塑剂。

16.权利要求任一项的胶囊1–15，其中所述壳还包含肠溶聚合物、胶凝剂、保湿剂、防腐剂、着色剂、遮光剂、矫味剂、糖、pH调节剂或其组合。

17.权利要求任一项的胶囊1–16，其中所述壳是透明的或半透明的。

18.权利要求任一项的胶囊1–17，其中所述填充材料包括一种或多种活性剂。

19.权利要求1–18任一项的胶囊，其中所述填充材料包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。

20.制备硬胶囊或软胶囊的方法，包含：

(a)将丝蛋白溶于溶剂体系以形成增溶的丝蛋白溶液；

(b)将所述增溶的丝蛋白溶液与成膜聚合物混合以形成均匀壳材料；和

(c)用所述均匀壳材料包囊填充材料。

21.权利要求20的方法，其中所述丝聚合物包含丝心蛋白。

22.权利要求21的方法，其中丝心蛋白在增溶的丝蛋白中的浓度为10％重量或以下，以增溶的丝蛋白溶液的总重为基准。

23.权利要求21或22的方法，其中丝心蛋白在增溶的丝蛋白溶液中的浓度为4％－8％重量，以增溶的丝蛋白溶液的总重为基准。

24.权利要求20–23任一项的方法，其中所述丝蛋白得自丝纤维。

25.权利要求24的方法，其中所述丝纤维包含家蚕丝纤维。

26.权利要求20–23任一项的方法，其中所述丝蛋白得自丝心蛋白粉末。

27.权利要求26的方法，其中丝心蛋白粉末具有50kDa－200kDa的分子量。

28.权利要求26或27的方法，其中丝心蛋白粉末具有100kDa的分子量。

29.权利要求20–28任一项的方法，其中增溶的丝蛋白以占所述均匀壳材料重量20％或以下重量的量存在于所述均匀壳材料中。

30.权利要求20–29任一项的方法，其中增溶的丝蛋白以占所述成膜聚合物约0.1％－约10％重量的量存在于所述均匀壳材料中。

31.权利要求20–30任一项的方法，其中所述溶剂体系包括乙醇、水或其组合。

32.权利要求20–31任一项的方法，其中所述成膜聚合物包含明胶。

33.权利要求20–32任一项的方法，其中所述混合步骤在高温下进行。

34.权利要求的方法33，其中所述高温约为40℃或以上。

35.权利要求33或34的方法，其中所述高温约为60℃。

36.权利要求20–35任一项的方法，其中所述壳是软胶囊壳。

37.权利要求36的方法，其中在包囊步骤前将所述均匀壳材料浇铸成干燥薄膜。

38.权利要求20–37任一项的方法，其中所述壳还包含增塑剂。

39.权利要求20–38任一项的方法，其中所述壳还包含肠溶聚合物、胶凝剂、保湿剂、防腐剂、着色剂、遮光剂、矫味剂、糖、pH调节剂或其组合。

40.权利要求20–39任一项的方法，其中所述壳是透明的或半透明的。

41.权利要求20–40任一项的方法，其中所述填材料包括一种或多种活性剂。

42.权利要求20–41任一项的方法，其中所述填充材料包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。

43.根据权利要求20–42任一项的方法制备的硬胶囊或软胶囊。

44.包含壳和填充材料的硬胶囊或软胶囊，其中所述壳由增溶的丝聚合物和成膜聚合物形成。

43.根据权利要求20–42任一项的方法制备的耐胃液的软胶囊。

44.耐胃液的软胶囊，包含壳和填充材料，其中所述壳由增溶的丝聚合物、成膜聚合物和耐胃液的聚合物形成。