CN105175245A - 一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法 - Google Patents

一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：将酸性分子筛填装在固定床反应器的床层内；取2,4-二氯-5-氟三氯甲苯和水，预混合后，在温度100～180℃下流经所述固定床反应器进行反应，即得。本发明通过利用酸性分子筛催化水解合成2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，可以直接得到合格产品，其收率可达99％以上，反应过程无需蒸馏分离，简化了生产工艺。由于将酸性分子筛填装在固定反应器的床层中，不存在将反应产物和催化剂分离的问题，也就不存在废渣及环境污染问题，成功解决了生产成本、收率及环境污染之间的矛盾。

Description

一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，尤其涉及一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法。
背景技术
环保已经成为当今我国经济可持续发展的一个决定性的基础，随着我国经济发展，环境问题一直是举国上下关注的焦点，面对频发的自然灾害、屡治不禁的污染事故，环保必须引起足够的重视。
2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯是一种高活性抗菌药物中间体，主要是制备抗精神病特效药三氟哌啶醇、三氟哌丁苯、五氟利多、喹诺酮类等药物的主要原材料；同时还用于农药杀虫剂和杀卵剂及塑料、树脂等的鉴定，其中较多用于合成广谱抗生素如第三代喹诺酮类抗菌药物环丙沙星，随着环丙沙星的需求量不断增加，其合成中所需的中间体的需求量也逐渐增加。
现有的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法主要分为以下两步：
现有技术中，第二步反应多采用FeCl3催化水解，收率最高达99.5％，但FeCl3催化反应后即失活，产物需要蒸馏出来，从而产生大量废渣；现有技术中，也有采用第一步反应的催化剂作为第二步反应催化剂直接进行水解，虽然解决了废渣的问题，但其收率低，仅达到91.5％，且其第一步反应所需催化剂制备复杂，价格昂贵，产物仍需要蒸馏分离，生产成本高，不利于工业化生产。此外，上述方法无法连续制备，从而降低了生产效率。
自从20世纪60年代以来，Weisz提出分子筛的“择形催化”概念以来，分子筛催化剂已经取得了长足的进展，被广泛应用于工业化生产和实验室研究。
分子筛具有均匀的孔结构，孔径的大小与通常分子相当；它们具有很大的表面积，而且表面极性很高；平衡骨架负电荷的阳离子，可进行离子交换；一些具有催化活性的金属也可以交换导入晶体，然后以极高的分散度还原为元素状态；同时分子筛骨架结构的稳定性很高。这些结构性质，使分子筛不仅成为优良的吸附剂，而且成为有效的催化剂和催化剂载体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：针对现有技术存在的不足，提供一种工艺简单，环保，可提高收率的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将酸性分子筛填装在固定床反应器的床层内，备用；
(2)取2,4-二氯-5-氟三氯甲苯和水，预混合，得混合溶液；
(3)将所述混合溶液通入所述固定床反应器，使所述混合溶液在温度100～180℃下流经所述固定床反应器进行反应，即得。
作为一种改进，所述2,4-二氯-5-氟三氯甲苯的制备步骤如下：取2,4-二氯氟苯、四氯化碳和催化剂氯化铝，加热回流，即得。
作为一种改进，所述酸性分子筛是改性HZSM-5分子筛。
作为进一步地改进，所述改性HZSM-5分子筛的制备步骤如下：将HZSM-5分子筛置于管式炉中，按10℃/min的升温速率升温至500～700℃，待温度恒定后，通入纯化水反应1h后，干燥，冷却，即得；其中，HZSM-5分子筛是指氢型高硅型沸石分子筛。
作为一种改进，步骤(2)中，所述2,4-二氯-5-氟三氯甲苯和水的摩尔比优选为1:1，上述摩尔比可进一步提高收率，防止水过量时水与产物反应而影响产品的收率。
作为一种改进，步骤(3)中，所述反应的压力优选为0～1.0MPa，上述压力可进一步保证反应的进行，从而进一步提高收率，防止压力过大或过小导致反应温度过高或过低，或是导致反应效率过低。
作为一种改进，步骤(3)中，所述混合溶液流经所述固定床反应器的液时空速优选为0.5～3h-1，上述液时空速可进一步提高收率，避免液时空速过大或过小导致的反应不完全，从而影响收率。
由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
本发明通过利用酸性分子筛催化水解合成2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，可以直接得到合格产品，其收率可达99％以上，反应过程无需蒸馏分离，简化了生产工艺。由于将酸性分子筛填装在固定反应器的床层中，不存在将反应产物和催化剂分离的问题，也就不存在废渣及环境污染问题。所用的酸性分子筛经过再生处理，可实现长期反复使用，经实验验证，酸性分子筛催化剂在重复使用2200h的时候，收率仍然可以达到98％以上，大大降低了催化剂的使用成本。本发明提供的合成方法成功解决了生产成本、收率及环境污染之间的矛盾，是工业化生产的一种非常可行的新途径，具有广阔的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例一
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中，按10℃/min的升温速率升温至600℃，待温度恒定后，用蠕动泵通入纯化水反应1h后，干燥，冷却，得到改性HZSM-5分子筛，置于密封袋中备用；
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中，控制床程的温度为100±0.5℃，通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯，液时空速为0.5h-1，常压反应1h，从固定床反应器底部直接得到49.9g浅黄色液体，所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为98.3％，收率为98.1％。
实施例二
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中，按10℃/min的升温速率升温至600℃，待温度恒定后，用蠕动泵通入纯化水反应1h后，干燥，冷却，得到改性HZSM-5分子筛，置于密封袋中备用；
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中，控制床程的温度为140±0.5℃，通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯，液时空速为1.8h-1，0.35MPa下反应1h，从固定床反应器底部直接得到179.8g浅黄色液体，所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为99.6％，收率为99.5％。
实施例三
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中，按10℃/min的升温速率升温至600℃，待温度恒定后，用蠕动泵通入纯化水反应1h后，干燥，冷却，得到改性HZSM-5分子筛，置于密封袋中备用；
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中，控制床程的温度为180±0.5℃，通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯，液时空速为3.0h-1，1.0MPa下反应1h，从固定床反应器底部直接得到299.7g浅黄色液体，所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为98.7％，收率为98.5％。
实施例四
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中，按10℃/min的升温速率升温至500℃，待温度恒定后，用蠕动泵通入纯化水反应1h后，干燥，冷却，得到改性HZSM-5分子筛，置于密封袋中备用；
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中，控制床程的温度为140±0.5℃，通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯，液时空速为1.8h-1，0.35MPa下反应1h，从固定床反应器底部直接得到179.1g浅黄色液体，所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为99.1％，收率为98.6％。
实施例五
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中，按10℃/min的升温速率升温至700℃，待温度恒定后，用蠕动泵通入纯化水反应1h后干燥，冷却得到改性HZSM-5分子筛，置于密封袋中备用；
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中，控制床程的温度为140±0.5℃，通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯，液时空速为1.8h-1，0.35MPa下反应1h，从固定床反应器底部直接得到178.7g浅黄色液体，所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为99.2％，收率为98.5％。
实施例六
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中，按10℃/min的升温速率升温至600℃，待温度恒定后，用蠕动泵通入纯化水反应1h后干燥，冷却得到改性HZSM-5分子筛，置于密封袋中备用；
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中，控制床程的温度为140±0.5℃，通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯，液时空速为1.8h-1，0.35MPa下反应2200h，从固定床反应器底部直接得到394.02kg浅黄色液体，所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为99.4％，收率为98.9％。
实施例七
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中，按10℃/min的升温速率升温至550℃，待温度恒定后，用蠕动泵通入纯化水反应1h后干燥，冷却得到改性HZSM-5分子筛，置于密封袋中备用；
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中，控制床程的温度为120±0.5℃，通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯，液时空速为2.5h-1，0.5MPa下反应1h，从固定床反应器底部直接得到187.6g浅黄色液体，所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为98.5％，收率为98.2％。
实施例八
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中，按10℃/min的升温速率升温至650℃，待温度恒定后，用蠕动泵通入纯化水反应1h后干燥，冷却得到改性HZSM-5分子筛，置于密封袋中备用；
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中，控制床程的温度为120±0.5℃，通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯，液时空速为2.0h-1，0MPa下反应1h，从固定床反应器底部直接得到177.6g浅黄色液体，所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯，2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为99.1％，收率为98.7％。
上述实施例中的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯可通过以下方式制得：向反应容器中加入2,4-二氯氟苯、四氯化碳和催化剂氯化铝，加热回流反应，即得。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将酸性分子筛填装在固定床反应器的床层内，备用；
(2)取2,4-二氯-5-氟三氯甲苯和水，预混合，得混合溶液；
(3)将所述混合溶液通入所述固定床反应器，使所述混合溶液在温度100～180℃下流经所述固定床反应器进行反应，即得。
2.如权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述2,4-二氯-5-氟三氯甲苯的制备步骤如下：取2,4-二氯氟苯、四氯化碳和催化剂氯化铝，加热回流，即得。
3.如权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述酸性分子筛是改性HZSM-5分子筛。
4.如权利要求3所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，所述改性HZSM-5分子筛的制备步骤如下：将HZSM-5分子筛置于管式炉中，按10℃/min的升温速率升温至500～700℃，待温度恒定后，通入纯化水反应1h后，干燥，冷却，即得。
5.如权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述2,4-二氯-5-氟三氯甲苯和水的摩尔比为1:1。
6.如权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述反应的压力为0～1.0MPa。
7.如权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述混合溶液流经所述固定床反应器的液时空速为0.5～3h-1。
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