CN105175245B - 一种2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物中间体合成技术领域,尤其涉及一种2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯的合成方法,所述合成方法包括以下步骤:将酸性分子筛填装在固定床反应器的床层内;取2,4‑二氯‑5‑氟三氯甲苯和水,预混合后,在温度100~180℃下流经所述固定床反应器进行反应,即得。本发明通过利用酸性分子筛催化水解合成2,4‑二氯‑5‑氟苯甲酰氯,可以直接得到合格产品,其收率可达99%以上,反应过程无需蒸馏分离,简化了生产工艺。由于将酸性分子筛填装在固定反应器的床层中,不存在将反应产物和催化剂分离的问题,也就不存在废渣及环境污染问题,成功解决了生产成本、收率及环境污染之间的矛盾。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域,尤其涉及一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法。
背景技术
环保已经成为当今我国经济可持续发展的一个决定性的基础,随着我国经济发展,环境问题一直是举国上下关注的焦点,面对频发的自然灾害、屡治不禁的污染事故,环保必须引起足够的重视。
2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯是一种高活性抗菌药物中间体,主要是制备抗精神病特效药三氟哌啶醇、三氟哌丁苯、五氟利多、喹诺酮类等药物的主要原材料;同时还用于农药杀虫剂和杀卵剂及塑料、树脂等的鉴定,其中较多用于合成广谱抗生素如第三代喹诺酮类抗菌药物环丙沙星,随着环丙沙星的需求量不断增加,其合成中所需的中间体的需求量也逐渐增加。
现有的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法主要分为以下两步:
现有技术中,第二步反应多采用FeCl3催化水解,收率最高达99.5%,但FeCl3催化反应后即失活,产物需要蒸馏出来,从而产生大量废渣;现有技术中,也有采用第一步反应的催化剂作为第二步反应催化剂直接进行水解,虽然解决了废渣的问题,但其收率低,仅达到91.5%,且其第一步反应所需催化剂制备复杂,价格昂贵,产物仍需要蒸馏分离,生产成本高,不利于工业化生产。此外,上述方法无法连续制备,从而降低了生产效率。
自从20世纪60年代以来,Weisz提出分子筛的“择形催化”概念以来,分子筛催化剂已经取得了长足的进展,被广泛应用于工业化生产和实验室研究。
分子筛具有均匀的孔结构,孔径的大小与通常分子相当;它们具有很大的表面积,而且表面极性很高;平衡骨架负电荷的阳离子,可进行离子交换;一些具有催化活性的金属也可以交换导入晶体,然后以极高的分散度还原为元素状态;同时分子筛骨架结构的稳定性很高。这些结构性质,使分子筛不仅成为优良的吸附剂,而且成为有效的催化剂和催化剂载体。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:针对现有技术存在的不足,提供一种工艺简单,环保,可提高收率的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法。
为解决上述技术问题,本发明的技术方案是:
一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法,所述合成方法包括以下步骤:
(1)将酸性分子筛填装在固定床反应器的床层内,备用;
(2)取2,4-二氯-5-氟三氯甲苯和水,预混合,得混合溶液;
(3)将所述混合溶液通入所述固定床反应器,使所述混合溶液在温度100~180℃下流经所述固定床反应器进行反应,即得。
作为一种改进,所述2,4-二氯-5-氟三氯甲苯的制备步骤如下:取2,4-二氯氟苯、四氯化碳和催化剂氯化铝,加热回流,即得。
作为一种改进,所述酸性分子筛是改性HZSM-5分子筛。
作为进一步地改进,所述改性HZSM-5分子筛的制备步骤如下:将HZSM-5分子筛置于管式炉中,按10℃/min的升温速率升温至500~700℃,待温度恒定后,通入纯化水反应1h后,干燥,冷却,即得;其中,HZSM-5分子筛是指氢型高硅型沸石分子筛。
作为一种改进,步骤(2)中,所述2,4-二氯-5-氟三氯甲苯和水的摩尔比优选为1:1,上述摩尔比可进一步提高收率,防止水过量时水与产物反应而影响产品的收率。
作为一种改进,步骤(3)中,所述反应的压力优选为0~1.0MPa,上述压力可进一步保证反应的进行,从而进一步提高收率,防止压力过大或过小导致反应温度过高或过低,或是导致反应效率过低。
作为一种改进,步骤(3)中,所述混合溶液流经所述固定床反应器的液时空速优选为0.5~3h-1,上述液时空速可进一步提高收率,避免液时空速过大或过小导致的反应不完全,从而影响收率。
由于采用了上述技术方案,本发明的有益效果是:
本发明通过利用酸性分子筛催化水解合成2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯,可以直接得到合格产品,其收率可达99%以上,反应过程无需蒸馏分离,简化了生产工艺。由于将酸性分子筛填装在固定反应器的床层中,不存在将反应产物和催化剂分离的问题,也就不存在废渣及环境污染问题。所用的酸性分子筛经过再生处理,可实现长期反复使用,经实验验证,酸性分子筛催化剂在重复使用2200h的时候,收率仍然可以达到98%以上,大大降低了催化剂的使用成本。本发明提供的合成方法成功解决了生产成本、收率及环境污染之间的矛盾,是工业化生产的一种非常可行的新途径,具有广阔的应用前景。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
实施例一
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中,按10℃/min的升温速率升温至600℃,待温度恒定后,用蠕动泵通入纯化水反应1h后,干燥,冷却,得到改性HZSM-5分子筛,置于密封袋中备用;
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中,控制床程的温度为100±0.5℃,通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯,液时空速为0.5h-1,常压反应1h,从固定床反应器底部直接得到49.9g浅黄色液体,所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯,2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为98.3%,收率为98.1%。
实施例二
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中,按10℃/min的升温速率升温至600℃,待温度恒定后,用蠕动泵通入纯化水反应1h后,干燥,冷却,得到改性HZSM-5分子筛,置于密封袋中备用;
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中,控制床程的温度为140±0.5℃,通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯,液时空速为1.8h-1,0.35MPa下反应1h,从固定床反应器底部直接得到179.8g浅黄色液体,所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯,2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为99.6%,收率为99.5%。
实施例三
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中,按10℃/min的升温速率升温至600℃,待温度恒定后,用蠕动泵通入纯化水反应1h后,干燥,冷却,得到改性HZSM-5分子筛,置于密封袋中备用;
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中,控制床程的温度为180±0.5℃,通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯,液时空速为3.0h-1,1.0MPa下反应1h,从固定床反应器底部直接得到299.7g浅黄色液体,所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯,2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为98.7%,收率为98.5%。
实施例四
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中,按10℃/min的升温速率升温至500℃,待温度恒定后,用蠕动泵通入纯化水反应1h后,干燥,冷却,得到改性HZSM-5分子筛,置于密封袋中备用;
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中,控制床程的温度为140±0.5℃,通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯,液时空速为1.8h-1,0.35MPa下反应1h,从固定床反应器底部直接得到179.1g浅黄色液体,所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯,2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为99.1%,收率为98.6%。
实施例五
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中,按10℃/min的升温速率升温至700℃,待温度恒定后,用蠕动泵通入纯化水反应1h后干燥,冷却得到改性HZSM-5分子筛,置于密封袋中备用;
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中,控制床程的温度为140±0.5℃,通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯,液时空速为1.8h-1,0.35MPa下反应1h,从固定床反应器底部直接得到178.7g浅黄色液体,所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯,2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为99.2%,收率为98.5%。
实施例六
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中,按10℃/min的升温速率升温至600℃,待温度恒定后,用蠕动泵通入纯化水反应1h后干燥,冷却得到改性HZSM-5分子筛,置于密封袋中备用;
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中,控制床程的温度为140±0.5℃,通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯,液时空速为1.8h-1,0.35MPa下反应2200h,从固定床反应器底部直接得到394.02kg浅黄色液体,所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯,2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为99.4%,收率为98.9%。
实施例七
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中,按10℃/min的升温速率升温至550℃,待温度恒定后,用蠕动泵通入纯化水反应1h后干燥,冷却得到改性HZSM-5分子筛,置于密封袋中备用;
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中,控制床程的温度为120±0.5℃,通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯,液时空速为2.5h-1,0.5MPa下反应1h,从固定床反应器底部直接得到187.6g浅黄色液体,所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯,2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为98.5%,收率为98.2%。
实施例八
(1)将工业级HZSM-5分子筛置于管式炉中,按10℃/min的升温速率升温至650℃,待温度恒定后,用蠕动泵通入纯化水反应1h后干燥,冷却得到改性HZSM-5分子筛,置于密封袋中备用;
(2)将100g上述改性HZSM-5分子筛装入固定床反应器中,控制床程的温度为120±0.5℃,通入等摩尔混合好的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯,液时空速为2.0h-1,0MPa下反应1h,从固定床反应器底部直接得到177.6g浅黄色液体,所述浅黄色液体中含有2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯,2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯含量为99.1%,收率为98.7%。
上述实施例中的2,4-二氯-5-氟三氯甲苯可通过以下方式制得:向反应容器中加入2,4-二氯氟苯、四氯化碳和催化剂氯化铝,加热回流反应,即得。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法,其特征在于,所述合成方法包括以下步骤:
(1)将酸性分子筛填装在固定床反应器的床层内,备用;所述酸性分子筛是改性HZSM-5分子筛,所述改性HZSM-5分子筛的制备步骤如下:将HZSM-5分子筛置于管式炉中,按10℃/min的升温速率升温至500~700℃,待温度恒定后,通入纯化水反应1h后,干燥,冷却,即得;
(2)取2,4-二氯-5-氟三氯甲苯和水,预混合,得混合溶液;
(3)将所述混合溶液通入所述固定床反应器,使所述混合溶液在温度100~180℃下流经所述固定床反应器进行反应,即得。
2.如权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法,其特征在于,所述2,4-二氯-5-氟三氯甲苯的制备步骤如下:取2,4-二氯氟苯、四氯化碳和催化剂氯化铝,加热回流,即得。
3.如权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法,其特征在于,步骤(2)中,所述2,4-二氯-5-氟三氯甲苯和水的摩尔比为1:1。
4.如权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法,其特征在于,步骤(3)中,所述反应的压力为0~1.0MPa。
5.如权利要求1所述的2,4-二氯-5-氟苯甲酰氯的合成方法,其特征在于,步骤(3)中,所述混合溶液流经所述固定床反应器的液时空速为0.5~3h-1。
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