CN105120841B - 抗毒蕈碱化合物的粒度减小 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备格隆铵盐的结晶性微粉化微粒的方法。所述方法包括：将药物悬浮于所述药物在其中几乎不具有或根本不具有溶解度的水不可混溶的反溶剂中，和将所述悬浮液微粉化。就贮存后的附聚和/或聚集而言，得到的药物颗粒是物理上稳定的。

Description

抗毒蕈碱化合物的粒度减小
技术领域
本发明涉及一种用于制备抗毒蕈碱药物的微粉化颗粒的方法。所述颗粒适合用于制备药物制剂、优选干粉制剂，所述制剂用于预防和/或治疗呼吸系统疾病。
背景技术
已知的是，具有抗毒蕈碱活性的水溶性季铵化合物在贮存过程中倾向于不可逆地附聚；这归因于微粉化后由水分的吸收引起的邻近微粒之间的晶体桥的形成以及由高能微粉化过程产生的表面无定形内容物的随后重结晶。该问题影响药物的物理和化学稳定性以及它随后在制剂中的性能。
格隆铵(glycopyrronium)是多年来可作为溴化物盐商业得到的一种抗毒蕈碱药物。
格隆溴铵(Glycopyrronium bromide)具有2个手性中心，其对应于包含2对非对映异构体的4种异构形式，即(3S,2’R)-、(3R,2’S)-、(3R,2’R)-、和(3S,2’S)-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物。商购可得的格隆溴铵由纯化的“苏式”非对映异构体(3R,2’S)和(3S,2’R)组成，且在下文中被称作消旋-格隆溴铵。
但是，与其它抗毒蕈碱药剂一样，格隆铵盐具有显著的稳定性问题，特别是在通过研磨进行的常规微粉化过程以后不久。
实际上，格隆溴铵一旦被微粉化就具有不可逆地聚集和/或附聚的强烈趋势，这严重地阻碍下游药物加工，特别是能够递送良好可吸入分数(respirable fraction)、用于吸入施用的干粉制剂的制备。
已经提出多种方法来加工药物，以便改变药物的某些物理化学性能。但是，那些方法中的许多方法涉及具有低药理学耐受性的溶剂的使用，且因此需要严格地监测它们的残余存在。另外，这些溶剂中的许多溶剂是高度易燃的，从而使得难以大规模商业制备。其它已知的溶剂处理过程(包括使用极性溶剂、水或水蒸气的那些)倾向于造成局部溶剂化过程发生，其随后导致在干燥或贮存过程中的颗粒生长或不可逆聚集和附聚。
另外，众所周知，当前的现有技术高能物理加工方法(诸如空气喷射研磨、干粉球磨或高压均质化)会导致药物结晶度的部分损失。经常对这些微粉化的材料进行微粉化后调理(conditioning)；例如，在升高的温度和/或相对湿度下贮存，以便调理出任何过程诱导的结构无序和/或无定形内容物。
例如，WO 2009/074662公开了为了调理/重结晶过程诱导的结构无序和无定形内容物并防止在贮存过程中发生的其它不可逆附聚而在升高的温度(>40℃)和干燥条件下调理微粉化后的材料(诸如格隆铵盐)不同时间段的用途。但是，在微粉化后将前述材料暴露于升高的相对湿度的条件，会导致晶体桥的快速形成和不可逆的颗粒附聚/晶体生长，因此，该微粉化后升高的温度的调理对于维持稳定的产物而言是关键性的。
类似地，WO 2009/074666公开了一种用于制备水溶性药物(诸如格隆铵盐)的微粉化活性颗粒的方法，所述微粉化活性颗粒用在用于肺吸入的药物组合物中，所述方法包括在极性的反溶剂(anti-solvent)(例如丙酮、乙醇或丙烷-1-醇)中高压均质化所述颗粒以实现粒度减小，并随后在干燥的升高的温度下调理所述微粉化的材料以实现就附聚/聚集或颗粒生长而言物理上稳定的粉末。
WO 2005/025536公开了一种用于制备复合活性颗粒的方法，所述复合活性颗粒用在用于肺吸入的药物组合物中，所述方法包括与某些添加剂材料一起喷射研磨活性颗粒以维持稳定性和增强细颗粒分数(fine particle fraction)和细颗粒剂量。在其它活性成分中引证格隆铵。消除所述添加剂(如果不需要的话)总是困难的和耗时的。
考虑到这些因素，非常有利的是，提供一种用于制备格隆铵盐的微粉化颗粒的方法，所述微粉化颗粒是物理上稳定的且不需要进一步处理来避免附聚物的形成。
本发明的方法解决了该问题。
发明内容
在第一方面，本发明涉及一种用于制备格隆铵的药学上可接受的盐的微粉化颗粒的方法，所述方法包括下述步骤：
给湿磨设备的微粉化腔室输送水不可混溶的烃或其衍生物(反溶剂)，其在室温和常压为液体，也具有低于15的介电常数和1.3-2g/cm3的密度，所述微粉化腔室任选地含有碾磨介质；
将格隆铵盐的颗粒悬浮于所述反溶剂中，
在等于或低于200kPa的压力微粉化所述悬浮的颗粒；
任选地，干燥得到的微粉化颗粒；由此至少90％的所述颗粒具有小于10微米的直径。
在没有任何充当稳定剂的添加剂存在下进行本发明的方法。
在第二方面，本发明涉及一种用于制备吸入制剂的方法，所述方法包括将以上微粉化颗粒与一种或多种推进剂或载体混合的步骤。
在第三方面，本发明涉及可通过前述方法得到的格隆铵的药学上可接受的盐的物理上稳定的微粉化结晶颗粒，其具有0.5-1.5的粘合-粘附平衡(cohesive-adhesivebalance，CAB)值。
在第四方面，本发明涉及包含前述微粉化颗粒的吸入制剂。
在第五方面，本发明涉及用以上制剂填充的吸入器。
定义
术语‘微粉化’表示减小固体材料的颗粒的平均直径的过程。当生产仅几微米直径的颗粒时，经常使用术语微粉化。传统的微粉化技术是基于使用摩擦来减小粒度。这样的方法包括研磨和碾磨。粒度的减小也可以作为碰撞和撞击的结果而发生。
动词“聚集”是指装配或组合在一起。新鲜微粉化的药物倾向于呈细粉末的形式，所述细粉末倾向于随时间自发地结合以形成药物的聚集体。这些聚集体类似于不太细的或甚至粗糙的粉末。
动词“附聚”是指形成团或簇，特别是在有水分存在下。微粉化的药物的附聚物在贮存后(特别是在有水分存在下)倾向于形成药物的粗糙粉末、块或甚至基本上单块。
根据已知方法用配有显微镜的近红外分光光度计可以检测药物的附聚物在制剂中的存在。
术语“物理上稳定的”是指，在贮存后，不存在药物颗粒的颗粒生长或附聚的证据。
根据本领域技术人员已知的方法，可以确定药物颗粒的大小和它们的附聚。
可以使用的一种特定设备是Sympatec干燥分散体尺寸分析仪(Sympatec DryDispersion Size Analyser)。
术语“化学上稳定的”表示这样的药物：其在贮存后满足EMEA指南(EMEAGuideline)CPMP/QWP/122/02关于“现有活性物质和有关成品的稳定性试验(StabilityTesting of Existing Active Substances and Related Finished Products)”的要求。
术语“反溶剂”是指对药物几乎不具有或根本不具有溶剂化能力的液体。根据已知方法确定，药物在反溶剂中的溶解度应当小于约1mg/ml。优选地，药物的溶解度应当小于约100μg/ml。更优选地，药物的溶解度应当小于约10μg/ml。
术语“水不可混溶的”是指，小于100ppm和优选地小于10ppm的水可以溶解在反溶剂中。根据已知方法，诸如Karl-Fischer，可以确定残余水的量。
术语“调理”是指将置于合适的容器中的粉末暴露于温度和相对湿度受控的条件的组合。
术语“稳定剂”表示这样的试剂：其用于稳定化药物以便减小药物或阻止药物附聚或聚集。稳定剂通常会减小颗粒之间的粘结力和阻止细颗粒彼此粘附。稳定剂包括金属硬脂酸盐诸如硬脂酸镁和硬脂酸钙、离子和非离子型表面活性剂、和聚合物诸如纤维素醚、PVP或PVA。
“粒度”是颗粒的直径的高斯分布。
通过使用合适的已知器械(例如，Malvern设备)用激光衍射测量体积直径，可以定量所述粒度。
体积直径(VD)通过颗粒的密度与质量直径(MD)相关联(假定颗粒的尺寸独立于密度)。
以体积直径的方式表达粒度，且以d(v0.5)的方式以及以d(v0.9)和d(v0.1)的方式表达粒度分布，所述d(v0.5)对应于50体积％的颗粒的直径，所述d(v0.9)和d(v0.1)分别表示样品的90％的颗粒和10％的颗粒具有较低体积直径时的值。
在气雾化后，将粒度表示为质量空气动力学直径(mass aerodynamic diameter)(MAD)，并将粒度分布表示为质量中值直径(MMAD)。MAD指示运输的颗粒悬浮于空气流中的能力。MMAD对应于50重量％的颗粒的质量空气动力学直径。
术语“良好流动性”表示这样的制剂：其在制备过程中易于操作，且能够确保治疗有效剂量的准确的和可再现的递送。
通过不同的试验，诸如静止角、卡氏指数、豪斯纳比率或穿过孔的流速，可以评价流动特征。
术语“良好同质性(homogeneity)”表示这样的制剂：其中，在混合后，活性成分的分布的均匀度，表示为变动系数(CV)也被称作相对标准差(RSD)，等于或小于5.0％。
术语“可吸入分数”表示将到达患者的深肺的活性颗粒的百分比的指标。
根据在普通药典中报告的方法，使用合适的体外设备诸如Multistage CascadeImpactor、Multi Stage Liquid Impinger(MLSI)或Next Generation Impactor(NGI)，评价可吸入分数(也称作细颗粒分数)。
根据在普通药典中、特别是在欧洲药典(Eur.Ph.)7.3,第7版中报告的方法，使用合适的体外设备诸如Andersen Cascade Impactor(ACI)、Multi Stage Liquid Impinger(MLSI)或Next Generation Impactor(NGI)，优选地通过ACI，评价可吸入分数，也被称作细颗粒分数(FPF)。通过细颗粒质量(以前称作细颗粒剂量)和递送的剂量之间的百分比比率来计算它。
从在设备中的累积沉积计算递送的剂量，而从具有<5.0微米的直径的颗粒的沉积计算细颗粒质量。
以千帕斯卡(kPa)为单位表示压强值，所述千帕斯卡对应于1000帕斯卡(Pa)。承认其它单位诸如巴(105Pa)、mmHg、mmH2O和大气压。
发明详述
本发明涉及用于制备格隆铵药学上可接受的盐的微粉化颗粒的方法。
已经发现，通过根据在下文中公开的条件运行，得到物理上稳定的粉末，其避免了使得常规制剂加工难以进行的所有常见的微粉化后物理化学问题，特别是在用于吸入施用的干粉制剂的生产中。
具体地，已经发现，通过本发明的方法得到的药物颗粒是稳定的，使得它们不会聚集和/或附聚。换而言之，得到的干燥的微粉化的材料在加工后聚集和/或附聚的趋势被最小化或完全避免。
所述药物颗粒也表现出良好流动性能。此外，所述药物颗粒基本上不含有无定形内容物。
更令人惊讶的是，这在以下情况下得到：没有加入其它稳定剂，且没有求助于烦人的和耗时的在升高的温度的微粉化后调理步骤。
甚至更令人惊讶的是，已经发现，通过根据本发明的方法的条件运行，在没有使用任何赋形剂(诸如前述稳定剂)的情况下得到均匀的悬浮液。因此，在没有任何其它赋形剂存在下进行药物的微粉化。
这使得本发明的方法远远更简单地实现。
有利的是，可以使用格隆铵的任何有机的或无机的药学上可接受的盐。有机盐可以包括，例如，甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐和苯甲酸盐，而无机盐可以包括、但不限于氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐。
优选地，使用的无机盐选自氟化物、氯化物、溴化物和碘化物，优选氯化物或溴化物，甚至更优选溴化物。
在实践本发明中，可以以纯对映异构体或非对映异构体或它们的任意组合中的任一种的形式使用格隆铵。优选地，使用(3S,2'R)、(3R,2'S)-3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1,1-二甲基吡咯烷鎓溴化物外消旋混合物，也被称作消旋-格隆溴铵。
优选地，微粉化应当在没有水存在下进行。因此，反溶剂应当是水不可混溶的，且不含有溶解的水。
有利地，水不可混溶的反溶剂可以是在室温和常压(约20℃和约1大气压)为液体的烃或其衍生物，也具有低于15的介电常数和1.3-2g/cm3的密度。在本发明的一个优选实施方案中，所述密度被包含在1.4-2g/cm3之间。根据已知方法，本领域技术人员容易地能够确定反溶剂的介电常数和密度。
实际上，已经令人惊讶地发现，当使用先前通过高压均质化在粒度减小中采用的反溶剂(例如丙酮、乙醇或丙烷-1-醇)不会实现以上特征时，在低温干燥过程中会发生不可逆的颗粒附聚。
在某些实施方案中，所述反溶剂是在室温和常压为液体的正烷烃或卤代烷烃。合适的烷烃范围是正戊烷(C5H12)至n-C17H36，它们都在室温和常压是液体。优选的烷烃包括正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、正壬烷和正癸烷。在某些实施方案中，所述正烷烃可以是正戊烷、正己烷、正庚烷或正辛烷。在一个特定实施方案中，所述烷烃是正庚烷。合适的卤代烷烃是二氯甲烷。
在其它实施方案中，所述反溶剂是氟烷烃或氢氟烷烃。合适的氟烷烃和氢氟烷烃包括全氟戊烷、全氟己烷、全氟庚烷、全氟辛烷、全氟壬烷、全氟癸烷和它们的异构体的任何混合物，以及它们的任何氢取代的衍生物诸如2H,3H-十氟戊烷(decafluoropentane)。
优选地，所述反溶剂选自全氟庚烷或它们的异构体的任何混合物、全氟癸烷和十氟戊烷。
根据步骤(ii)，将格隆铵盐的颗粒悬浮于水不可混溶的反溶剂中以产生悬浮液。
所述颗粒可以呈粗糙的微粒形式，或者可替换地，它们可以具有预减小的粒度。有利地，所述颗粒应当在名义上是结晶的，使得原子或分子以规则的周期方式排列。但是，所述结晶药物可以含有一些无定形区域。如根据已知方法确定的，所述药物优选地应当具有等于或高于90％的结晶度，或更优选高于95％，更优选高于98％。
所述药物可以以1:200w/v至200:1w/v之间的药物/反溶剂比悬浮于选择的反溶剂中。优选地，所述药物/反溶剂比是在1:1w/v至200:1w/v之间，更优选地在50:1w/v至150:1w/v之间。优选地，所述药物/反溶剂比可以是100:1w/v。
然后处理该悬浮液以减小药物的粒度。没有向悬浮液中加入稳定剂或任意其它赋形剂，因为不需要这些就会得到稳定的产物。
因此，在优选的实施方案中，将基本上由悬浮于水不可混溶的反溶剂中的格隆铵盐组成的悬浮液微粉化。这允许生产不含有其它物质的纯药物产品。
微粉化设备是众所周知的，且包括多种碾磨和研磨机器。例如，用在使用反溶剂的湿磨中的合适研磨机器包括冲击式磨机诸如球磨机和行星式磨机。有利地，给微粉化设备提供在合适速度运转的转子或圆盘。
在一个优选的实施方案中，使用行星式磨机PULVERISETTE(Fritsch,德国)或DM100微磨机(Dena Technology Ltd,UK)湿磨格隆铵盐。其它合适的微粉化设备包括：卧式球磨机，例如(Glen Mills Inc,NJ)；转子-定子均质机，例如Polytron(Glen Mills Inc,NJ)，或可得自澳大利亚的Silverson和德国的Heidolph Instruments；可以适当地使用的其它设备是环形间隙球磨机，例如Stirrer BeadMS型(FrymaKoruma,德国)。
优选地，在WO 2007/020407(其通过引用并入本文)所公开的研磨设备中处理格隆铵盐。
所述研磨设备包括：径向对称的套筒，其具有轴向通路，所述轴向通路具有上游入口和下游出口或反之亦然；位于所述套筒内的径向对称的转子，所述转子和套筒之一可相对于另一个旋转，所述转子的直径在每个轴向位置处小于所述套筒的直径以限定所述转子和套筒之间的环形通路，所述转子和套筒中的一个或两个的表面具有形成物，所述形成物能够增加从所述入口至所述出口的流体流中的颗粒所遇到的表面积。
有利地，在所述设备中，将格隆铵盐的颗粒通过减小腔室再循环2-10个处理周期。
在微粉化中，有些技术涉及使用碾磨或研磨介质来帮助减小药物的粒度。在本发明的方法中，使用这样的相同或不同大小的介质，且所述介质在进行微粉化时存在于药物悬浮液中。
所述碾磨介质可以选自由选自以下的材料形成的碾磨或研磨珠子：聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚酰胺、聚碳酸酯、聚氨酯、碱石灰玻璃、皂石、ZirTA-NOR(氧化锆强化的氧化铝)、硅酸氧化锆(zirconia)、氧化锆二氧化硅、高密度氧化锆二氧化硅、强化的氧化锆二氧化硅、镁稳定化的氧化锆氧化物、铈稳定化的氧化锆氧化物、钇稳定化的氧化锆氧化物、碳化钨、氮化硅或碳化硅。在某些实施方案中，所述碾磨介质是氧化锆研磨珠子。为了加工，碾磨介质颗粒的直径应当小于25mm，更优选地小于10mm，理想地小于5mm。
微粉化步骤应当在等于或低于200kPa的压力进行。
为了减小药物颗粒的大小，有些微粉化技术使用高压。例如，在均质机中常用500巴至2000巴之间的压力。已经令人惊奇地发现，在本发明中不一定使用升高的压力。优选地，药物的微粉化在50kPa至约200kPa之间的压力进行。更优选地，使用50kPa至150kPa之间的压力。甚至更优选地，在80kPa至120kPa的压力进行药物的微粉化。
用于将悬浮液微粉化的合适条件将随设备和加工反溶剂而变化。一般而言，当使用具有圆盘/转子的设备时，将悬浮液微粉化时的圆盘/转子的速度可以是在约50至约500rpm之间，优选地在约100至约400rpm之间，更优选地在约150至约300rpm之间。当反溶剂是2H,3H-十氟戊烷时，处理悬浮液时的圆盘/转子速度可以是在100-300rpm之间。用于将悬浮液均质化的合适温度将随有关的药物和反溶剂而变化。一般而言，将悬浮液均质化时的温度低于反溶剂的沸点。有利地，所述微粉化步骤在约0℃至40℃之间的温度进行，更有利地在5℃至约35℃之间进行。优选地在10℃至30℃之间的温度，更优选地在10℃至25℃之间的温度，将悬浮的药物微粉化。
在一个优选的实施方案中，在环境温度(20±2℃)进行微粉化步骤。
将悬浮的药物颗粒微粉化的合适时间将随有关的反溶剂和碾磨介质而变化。一般而言，将悬浮的药物颗粒处理1-300分钟，优选15-240分钟，更优选15-90分钟。当反溶剂是2H,3H-十氟戊烷且碾磨介质是1mm直径的氧化锆球时，在200rpm的速度处理悬浮液优选30-90分钟，更优选60分钟。
在某些实施方案中，可以在微粉化过程中使用第一反溶剂，且可以任选地使用第二反溶剂来洗涤微粉化的药物颗粒。在这点上，所述过程可以进一步包括洗涤步骤，其中使用第二反溶剂来洗涤微粉化的药物颗粒。优选地，在洗涤步骤中使用的第二反溶剂具有相对较高的蒸气压，使得它可以在相对低温(例如35℃以下)干燥过程中除去。换而言之，第二反溶剂应当是相对挥发性的，使得它可以在相对低温(例如35℃以下)干燥过程中除去。
有利地，所述第二反溶剂的蒸气压高于5kPa。更有利地，所述第二反溶剂的蒸气压高于10kPa。优选地，所述第二反溶剂的蒸气压高于20kPa。更优选地，所述第二反溶剂的蒸气压高于30kPa。甚至更优选地，所述第二反溶剂的蒸气压高于40kPa。在某些实施方案中，所述第二反溶剂的蒸气压可以高于50kPa。在其它实施方案中，所述第二反溶剂的蒸气压可以高于60kPa，优选地高于70kPa。根据已知方法在20℃在1大气压测量这些蒸气压。
在某些实施方案中，所述第二反溶剂具有低于100℃的沸点。有利地，所述第二反溶剂具有低于90℃、更有利地低于80℃的沸点。优选地，所述第二反溶剂具有低于70℃、更优选地低于60℃、最优选地低于50℃的沸点。在某些实施方案中，所述第二反溶剂具有低于40℃、优选地低于35℃、更优选地低于30℃的沸点。根据已知方法确定这些沸点。
具有相对较高的蒸气压和/或低沸点允许在相当低的温度(例如35℃以下)干燥药物颗粒。对于洗涤步骤而言优选的具体反溶剂是十氟戊烷和戊烷。
作为使用第二反溶剂来洗涤微粉化的药物颗粒的替代，在其中将水溶性药物微粉化的第一反溶剂可以具有上面关于第二反溶剂所述的性能。因此，在某些实施方案中，所述第一反溶剂可以具有相对较高的蒸气压，使得它可以在相对低温(例如35℃以下)干燥过程中除去。优选的蒸气压如上面关于第二反溶剂所述。此外，所述第一反溶剂可以具有相当低的沸点，例如，100℃以下。优选的沸点如上面关于第二反溶剂所述。
所述过程优选地包括干燥微粉化的药物颗粒以除去任何残余的反溶剂的步骤。优选地在小于40℃、优选地小于35℃、更优选地小于30℃和甚至更优选地小于25℃的温度干燥药物颗粒，以除去任何残余的反溶剂。这可以使用任何已知的干燥过程(诸如真空干燥、喷雾干燥或超临界流体干燥)实现。优选地，将药物颗粒喷雾干燥或真空干燥。
优选地将干燥的药物颗粒过筛，例如，穿过100μm目筛，以分离任何残余的碾磨介质和收集的得到的细粉末药物材料。
在特定实施方案中，如果反溶剂适合用于药学目的，可以将得到的悬浮液使用或进一步加工，无需干燥。
收集以后，得到的格隆铵盐的颗粒是基本上结晶性的。优选地，所述颗粒应当具有等于或高于90％的结晶度，或更优选地等于或高于95％，最优选地高于98％，如根据已知方法在整个粉末上确定的。
在通过机械摩擦减小活性药物成分的粒度的过程中，大多数产生的机械能被传递至加工的固体并以晶格缺陷的形式储存。以此方式，加工的固体系统获得活化状态，且因此被描述为“机械地活化的”。所述过程可以诱导结构无序，所述结构无序没有均匀地遍布于粉末团，且集中在已经暴露于加工应力的表面，从而导致在颗粒表面上产生无序或无定形区域。结果，它可能在贮存过程中影响材料的物理性能，这又会造成气雾化后流动性能和细药物颗粒递送的变化。测量活性成分颗粒的力平衡和稳定性的一个方案是通过粘合-粘附平衡(CAB)分析。根据在Begat P等人Pharm Res 2004,21(9),1591-1597中公开的方法，所述方案测量活性成分颗粒的相互作用力，所述活性成分颗粒安装在AFM探针上、在载体衬底的充分确定的结晶表面上。从探针的相互作用数目产生的CAB图能够直接定量基于载体的制剂内的活性成分颗粒的特征性粘合/粘附比率。
有利地，通过本发明的方法可得到的格隆铵盐的颗粒具有0.5-1.5的粘合-粘附平衡(CAB)值，更有利地是0.7-1.3，优选地是0.8-1.2。
至少90％的得到的格隆铵盐颗粒[d(v0.9)]应当具有小于10微米的直径，有利地小于9微米，优选地小于8微米，更优选地小于7微米。在一个优选的实施方案中，至少90％的得到的颗粒具有等于或低于6微米的直径。优选地，d(v0.5)被包含在1-4.5微米之间，优选地在2-4微米之间。
在该背景下，根据已知方法诸如以使用合适设备(诸如Malvern设备)为基础的激光衍射，将粒度确定为体积直径。
一般而言，该尺寸的药物颗粒适合用于吸入施用。实际上，具有大于约10微米的粒度的颗粒可能撞击喉壁，且通常不会到达肺。
有利地，在干燥和过筛以后得到的颗粒的比表面积被包含在3-8m2/g之间，有利地在3-7m2/g之间，优选地在3-6m2/g之间。根据已知的方法，通过Brunauer-Emmett-Teller(BET)氮吸附方法确定比表面积。
有利地，用本发明的方法可得到的微粉化的药物颗粒可以在环境条件(22±2℃和60％相对湿度)物理上和化学上稳定至少1个月。优选地，所述微粉化颗粒可以在相同环境条件稳定至少6个月。更优选地，所述颗粒可以在40℃和75％相对湿度稳定至少1个月，甚至更优选6个月。
使用Sympatec干燥分散体尺寸分析仪测量物理稳定性，而根据已知方法诸如HPLC确定化学稳定性。
可替换地，根据已知方法，使用通过吸附分析、BET表面测量分析出的药物颗粒的比表面积，可以测量物理稳定性。
在该情况下，在环境条件(22±2℃和60％相对湿度)贮存后，在1个月以后，优选地在6个月以后，药物颗粒的比表面积不存在显著的下降。优选地，在相同环境条件贮存后，在1个月以后，优选地在6个月以后，药物颗粒的比表面积的下降小于1m2/g，更优选地小于0.5m2/g，且甚至更优选地小于0.2m2/g。
根据本发明的方法得到的格隆铵盐的颗粒具有减小的附聚趋势，且因而提供基本上稳定的固体团药物，其会促进进一步加工，即与推进剂或载体颗粒混合，从而提供具有良好同质性的制剂。
因此，本发明也包括可吸入的加压制剂，其呈前述微粉化颗粒在压力液化的推进剂中的悬浮液的形式，所述推进剂优选地是选自以下的氢氟烷烃(HFA)推进剂：1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)、1,1,1,2,3,3,3-七氟-丙烷(HFA227)及其任意混合物。
此外，本发明包括可吸入的干粉制剂，其包含与生理上可接受的药理学惰性固体载体(诸如乳糖，优选α-乳糖一水合物)的颗粒和任选的其它添加剂(诸如硬脂酸镁)的颗粒混合的前述微粉化颗粒。
通过合适的装置诸如加压的定量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)，可以施用所述制剂。
用本发明的方法可得到的微粉化颗粒可以用于多种病症的预防目的或用于多种病症的症状缓解，所述病症包括：呼吸障碍诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)和所有类型的哮喘。本发明的产品可能对其有益的其它呼吸障碍是以由炎症和粘液的存在引起的周围气道的阻塞为特征的那些，诸如慢性阻塞性细支气管炎、慢性支气管炎、肺气肿、急性肺损伤(ALI)、囊性纤维化、鼻炎和成年或呼吸窘迫综合征(ARDS)。
另外，所述颗粒可用于治疗平滑肌障碍诸如尿失禁和应激性肠综合征；皮肤疾病诸如银屑病；多汗和流涎；和胃十二指肠溃疡。
下述实施例进一步详细例证了本发明。
具体实施方式
实施例1.使用湿珠研磨在2H,3H-十氟戊烷中制备消旋-格隆溴铵的微粉化粉末
将粗糙的消旋-格隆溴铵悬浮于作为反溶剂的2H,3H-十氟戊烷中(100:1比率w/v)，向其中加入氧化锆碾磨介质以得到1:40w/w的药物/研磨介质比率。然后将得到的悬浮液加载进在WO 2007/020407中公开的行星式磨机设备中，并使用200rpm的转子速度和60分钟的处理时间在环境温度和1巴(100kPa)的压力下处理样品。处理后，使得到的悬浮液穿过尼龙过滤器以除去粗糙的碾磨介质，并将得到的液体分配在金属盘上以产生细床(finebed)。然后将溶剂在环境温度蒸发4-6小时以剩下细微的可流动粉末，随后使其穿过100μm网目以分散粗糙的聚集体。然后使用下述的分析试验针对物理形式完整性试验得到的材料。
实施例2.消旋-格隆溴铵粉末材料的分析
扫描电子显微术(SEM)检查显示粗糙的消旋-格隆溴铵为约30-100μm的不规则晶体。产物质量和粒度在均质化步骤中发生根本变化，格隆溴铵的形态从大的不规则尺寸微晶变为更紧凑的血小板样颗粒，其具有显著低于5μm的平均大小。微粉化和干燥以后，通过激光衍射进行的粒度分析再次揭示，微粉化过程是成功的，具有1.85μm的d(v0.5)，这使用Sympatec干燥分散体尺寸分析仪确定。
通过BET氮吸附方法分析，确定干燥的和过筛的颗粒的比表面积(SSA)为约4.3m2/g。使用X-射线粉末衍射分析(XPRD)和DSC分析终产物，表明结晶度或多晶型形式与最初的粗糙药物相比没有变化。
在环境条件(22±2℃和60％相对湿度)贮存后，以粒度分布(PSD)、XPRD和SSA方式表示的结果报告在表1中(w＝周；m＝月)。
表1
具体地，结果指示，在贮存后，粒度没有显著变化，且差异维持在测定的实验误差内。
实施例3.其中活性成分是消旋-格隆溴铵的干粉制剂的制备
将比率为98:2重量％的α-乳糖一水合物SpheroLac 100(Meggle)和硬脂酸镁在喷射磨机设备中共研磨(在下文中称作预掺合物)。然后将该预掺合物在Turbula混合器中与α-乳糖一水合物CapsuLac(212-355微米)在32rpm混合4小时(在下文中称作载体)。将如在实施例1中得到的微粉化的消旋-格隆溴铵加入载体中，并在Turbula混合器中在32rpm混合2小时，以得到12.5μg活性剂:10mg载体的比率(掺合物A)。
根据相同的方法，使用在22±2℃和60％相对湿度贮存3个月以后的微粉化的消旋-格隆溴铵，制备第二制剂(掺合物B)。
针对令人满意的散装粉末含量均匀度(RSD小于5％)，评估制备的制剂。
将吸入量的粉末装载进多剂量干粉吸入器(Farmaceutici SpA,意大利)。按照在欧洲药典(欧洲药典第7版:278-82)中详述的方法，使用Next Generation Impactor(NGI)得到粒度分布的空气动力学评估。在57L/min的运行流速下收集3个连续剂量。通过调节临界流阀门得到要求的流速，从而确保总是维持临界流条件。在要求的启动以后，使用40:60(v/v)水:甲醇混合物回收沉积在冲击器的不同阶段(stage)的粉末，然后通过高效液相色谱法(HPLC)定量。使用CITDAS(Copley Inhaler DataAnalysis Software)计算空气动力学沉积参数，即细颗粒质量(FPM)、细颗粒分数(FPF)和质量中值直径(MMAD)。
通过将单次启动量收集进剂量单位取样设备中(欧洲药典第7版:3825-3829)和使用与NGI分析所用相同的HPLC方法，确定递送的剂量(DD)。
以气雾剂性能的方式表示的掺合物A和B的结果报告在表2中。
表2.气雾剂性能
掺合物 递送的剂量(μg) 细颗粒质量(μg) 细颗粒分数(％) MMAD(μm)
A 9.9 7.0 61.3 1.84
B 11.6 6.5 55.9 1.59
在22±2℃和60％相对湿度贮存4.5个月以后，在掺合物A上重新评估气雾剂性能。将数据总结在表3中。
表3.在22±2℃和60％相对湿度贮存4.5个月以后掺合物A的气雾剂性能
掺合物 递送的剂量(μg) 细颗粒剂量(μg) 细颗粒分数(％) MMAD((μm)
A 11.6 6.3 54.7 1.61
在微粉化过程3个月以后和在掺合物制备4.5个月以后，如在实施例1中得到的消旋-格隆溴铵制剂同样显示出递送的剂量的一致性和非常好的气雾剂性能，也具有约60％的FPF。
实施例4.使用湿珠研磨在二氯甲烷中制备消旋-格隆溴铵的微粉化粉末
将粗糙的消旋-格隆溴铵悬浮于作为反溶剂的二氯甲烷中(100:1比率w/v)，向其中加入氧化锆碾磨介质以得到1:40w/w的药物/研磨介质比率。然后将得到的悬浮液加载进在WO 2007/020407中公开的行星式磨机设备中，并在环境温度和1巴(100kPa)的压力和60分钟的处理时间下处理样品。处理后，使得到的悬浮液穿过尼龙过滤器以除去粗糙的碾磨介质，并将得到的液体分配在金属盘上以产生细床。然后将溶剂在环境温度下蒸发以剩下细微的可流动粉末，随后使其穿过100μm网目以分散粗糙的聚集体。
微粉化和干燥以后，通过激光衍射进行的粒度分析表明，微粉化过程是成功的，具有2.06μm的d(v0.5)，这使用Sympatec干燥分散体尺寸分析仪确定。
使用DVS分析终产物以后，与最初的粗糙药物相比没有观察到结晶度或多晶型形式的变化。
以粒度分布(PSD)方式表示的结果报告在表4中。
表4
根据在实施例3中描述的相同方法，制备制剂(掺合物C)。在表5中报告的以气雾剂性能的方式表示的结果表明，对于其中将活性成分悬浮于二氯甲烷反溶剂中的制剂，也得到递送的剂量的一致性和非常好的气雾剂性能(FPF 66％)。
表5.气雾剂性能
掺合物 递送的剂量(μg) 细颗粒质量(μg) 细颗粒分数(％) MMAD(μm)
C 9.87 6.5 66.0 1.63
实施例5.使用湿珠研磨在全氟庚烷中制备消旋-格隆溴铵的微粉化粉末
使用在实施例1和4中公开的相同方法，将粗糙的消旋-格隆溴铵悬浮于全氟庚烷的异构体的混合物中。45min的处理时间以后，使用Sympatec干燥分散体尺寸分析仪测量微粉化的材料的粒度。以粒度分布(PSD)的方式表示的结果报告在表6中。
表6
根据在实施例3中报告的相同方法，制备制剂(掺合物D)。气雾剂性能总结在表7中。
表7.气雾剂性能
掺合物 递送的剂量(μg) 细颗粒质量(μg) 细颗粒分数(％) MMAD(μm)
D 9.8 5.7 57.2 1.58
使用全氟庚烷作为反溶剂减小格隆溴铵的粒度，表现出成功的粒度减小，产生的颗粒具有物理稳定性。
对比实施例.使用湿珠研磨在丙酮中制备消旋-格隆溴铵的微粉化粉末
将粗糙的消旋-格隆溴铵悬浮于丙酮中，并向其中加入氧化锆碾磨介质以产生1:40w/w的药物/研磨介质比率。将容器密封，并在环境温度和压力将悬浮液在200rpm的圆盘速度均质化进在WO2007/020407中公开的行星式磨机设备中持续60分钟。60分钟以后，通过穿过尼龙网过滤，将得到的药物悬浮液与研磨介质分离，并将得到的药物悬浮液加载进干燥盘中。然后在25℃在低真空下蒸发溶剂直到干燥，以产生白色至灰白色固体饼，不再在机械搅拌下将其重新分散，且这样(as such)不可进一步加工。
因而，在低温干燥过程中，通过高压均质化在先前用于粒度减小的水可混溶的反溶剂中的加工会产生不可逆的颗粒附聚。

Claims (11)

1.一种用于制备格隆铵药学上可接受的盐的微粉化结晶颗粒的方法，所述方法包括下述步骤：
(a)给湿磨设备的微粉化腔室输送选自全氟庚烷、全氟癸烷和2H,3H-十氟戊烷的水不可混溶的反溶剂，所述微粉化腔室含有碾磨介质；
(b)将格隆铵盐的颗粒悬浮于所述反溶剂中，
(c)在50kPa至200kPa之间的压力和在0℃至40℃之间的温度的条件下微粉化所述悬浮的颗粒；
(d)干燥得到的微粉化颗粒，以除去反溶剂；
由此至少90％的药物颗粒具有由Malvern设备测定的小于10微米的体积直径。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述压力是在80kPa至120kPa之间的压力。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中将格隆铵盐的颗粒通过微粉化腔室再循环2-10个处理周期。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述温度在10℃至30℃之间。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述微粉化步骤(c)在15-90分钟的时间内进行。
6.根据权利要求1或2所述的方法，进一步包含收集所获得的微粉化颗粒的步骤。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是有机盐或无机盐。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述无机盐选自氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、磷酸盐、硝酸盐和硫酸盐。
9.根据权利要求7所述的方法，其中格隆铵呈溴化物盐的形式。
10.根据权利要求1、2、8或9所述的方法，其中格隆铵呈对映异构体(3S,2'R)、(3R,2'S)的外消旋混合物的形式。
11.根据权利要求1、2、8或9所述的方法，其进一步包括洗涤步骤，其中使用第二反溶剂来洗涤所述微粉化的药物颗粒。
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