RU2667636C2 - Уменьшение размера частицы антимускаринового соединения - Google Patents
Уменьшение размера частицы антимускаринового соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2667636C2 RU2667636C2 RU2015145521A RU2015145521A RU2667636C2 RU 2667636 C2 RU2667636 C2 RU 2667636C2 RU 2015145521 A RU2015145521 A RU 2015145521A RU 2015145521 A RU2015145521 A RU 2015145521A RU 2667636 C2 RU2667636 C2 RU 2667636C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- particles
- solvent
- drug
- micronization
- particle size
- Prior art date
Links
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 title description 3
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 125
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 74
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 69
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 69
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 35
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 28
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 16
- RIQRGMUSBYGDBL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,4,5,5,5-decafluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)C(F)(F)C(F)(F)F RIQRGMUSBYGDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- BPHQIXJDBIHMLT-UHFFFAOYSA-N perfluorodecane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F BPHQIXJDBIHMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 4
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 abstract description 23
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 22
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 15
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 27
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- LGUZHRODIJCVOC-UHFFFAOYSA-N perfluoroheptane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LGUZHRODIJCVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 4
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002076 stabilized zirconia Inorganic materials 0.000 description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 2
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 2
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-icosafluorononane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061459 Gastrointestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012442 analytical experiment Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical class [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 1
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 1
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVBBRRALBYAZBM-UHFFFAOYSA-N perfluorooctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YVBBRRALBYAZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000005361 soda-lime glass Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N tungsten carbide Chemical compound [W+]#[C-] UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N yttrium atom Chemical compound [Y] VWQVUPCCIRVNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N zirconium(iv) silicate Chemical compound [Zr+4].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, конкретно к способу для приготовления кристаллических микронизированных частиц соли гликопиррония. Способ содержит суспендирование лекарственного средства в несмешивающемся с водой антирастворителе, в котором лекарственное средство имеет небольшую растворимость или не имеет ее совсем, и микронизирование суспензии. Конечные частицы лекарственного средства являются физически стабильными в отношении агломерации и/или агрегации при хранении. 8 з.п. ф-лы, 7 табл., 3 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу приготовления микронизированных частиц антимускаринового лекарственного средства. Эти частицы являются подходящими для применения в приготовлении фармацевтических составов, предпочтительно составов сухого порошка, для предотвращения и/или лечения респираторных заболеваний.
Уровень техники, к которому относится изобретение
Известно, что водорастворимые соединения четвертичного аммония с антимускариновой активностью имеют тенденцию к необратимому образованию агломератов во время хранения; это объясняется образованием кристаллических мостиков между соседними частицами из-за абсорбции влаги после микронизации и последующей рекристаллизации аморфного содержимого поверхности, что обусловлено высокой энергоемкостью способом микронизации. Эта проблема влияет на физическую и химическую стабильность лекарственного средства и его последующие свойства в составах.
Гликопирроний представляет собой антимускариновое лекарственное средство, имеющееся в продаже в виде соли бромида в течение многих лет.
Бромид гликопиррония имеет два хиральных центра, соответствующие четырем изомерным формам, включая 2 пары диастереоизомеров, а именно (3S,2’R)-, (3R,2’S)-, (3R,2’R)- и (3S,2’S)-[(циклопентил-гидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромид. Имеющийся в продаже бромид гликопиррония состоит из очищенного «трео» диастереоизомера (3R,2’S) и (3S,2’R) и далее здесь обозначается как rac-гликопиррония бромид.
Тем не менее, как и другие антимускариновые средства, соли гликопиррония имеют значительные проблемы со стабильностью, особенно сразу после обычного способа микронизации перемалыванием.
На самом деле, бромид гликопиррония сразу после микронизации имеет серьезную тенденцию к необратимому образованию агрегатов и/или агломератов, что значительно замедляет обработку лекарственного средства на последующих стадиях, в частности, образование составов сухого порошка для введения при помощи ингаляции, способной доставлять хорошую вдыхаемую фракцию.
Предложены различные способы для обработки лекарственных средств с целью изменения конкретных физико-химических свойств лекарственного средства. Тем не менее, многие из указанных способов включают применения растворителей, которые имеют низкую фармакологическую переносимость и, таким образом, их остаточное присутствие требует пристального контроля. В дополнение, многие из указанных растворителей являются легко воспламеняемыми, что затрудняет широкоформатное коммерческое производство. Другие известные способы обработки растворителем, включая применение полярных растворителей, воды или водяного пара, имеют тенденцию вызывать локальные процессы сольватации, которые далее ведут к росту частиц или необратимой агрегации и агломерации во время высушивания или хранения.
В дополнение, хорошо известно, что ультрасовременные процедуры высокоэнергетической физической обработки, такие, как воздушное перемалывание, измельчение до сухого порошка в шаровой мельнице или гомогенизация под высоким давлением, приводят к частичной потере кристалличности лекарственного средства. Эти микронизированные материалы всегда подвергают постмикронизационному кондиционированию; например, хранению при повышенной температуре и/или относительной влажности с целью предотвратить любой процесс, вызывающий разупорядочение структуры и/или появление аморфного содержимого.
Например, WO 2009/074662 раскрывает применение кондиционирования постмикронизированного материала, такого, как соль гликопиррония, при повышенных температурах (>40°С) и сухих условиях в течение различных периодов времени, чтобы процесс кондиционирования/рекристаллизации вызывал разрушения структуры и аморфное содержимое, и для предотвращения дальнейшей необратимой агломерации, развивающейся при хранении. Тем не менее, выдерживание вышеупомянутого материала в условиях повышенной относительной влажности после микронизации приводит к быстрому образованию кристаллических мостиков и необратимой агломерации частиц/росту кристалла и, таким образом, это постмикронизационное кондиционирование при повышенной температуре является критичным для поддержания стабильного продукта.
Аналогично, WO 2009/074666 раскрывает способ изготовления микронизированных активных частиц водорастворимых лекарственных средств, таких, как соли гликопиррония, для применения в лекарственной композиции для легочной ингаляции, который включает гомогенизацию указанных частиц под высоким давлением в полярном антирастворителе, например, ацетоне, этаноле или пропан-1-оле, для достижения уменьшения размера частицы, и последующее кондиционирование микронизированного материала в условиях сухих повышенных температур для достижения физически стабильного порошка в отношении агломерации/агрегации или роста частицы.
WO 2005/025536 раскрывает способ изготовления сложных активных частиц для применения в лекарственной композиции для легочной ингаляции, который включает перемалывание на струйной мельнице активных частиц с конкретными добавочными материалами для поддержания стабильности и усиления фракции тонкодисперсных частиц и дозировки тонкодисперсных частиц. Гликопирроний упоминают среди других активных ингредиентов. Так или иначе, избежать использования указанных добавок трудно и времязатратно, если они не являются необходимыми.
В свете указанных аспектов является высоко предпочтительным предоставить способ приготовления микронизированных частиц соли гликопиррония, которые являются физически стабильными и не требуют дальнейших обработок для избегания образования агломератов.
Проблему решают при помощи способа настоящего изобретения.
Сущность изобретения
В первом аспекте настоящее изобретение относится к способу приготовления микронизированных частиц фармацевтически приемлемой соли гликопиррония, где способ включает стадии:
подпитки микронизационной камеры аппарата влажного помола, необязательно содержащей мелющую среду, не смешивающимся с водой углеводородом или его производным, которые являются жидкостями при комнатной температуре и давлении, а также имеют диэлектрическую константу ниже 15 и плотность от 1,3 до 2 г/см3 (антирастворитель);
суспендирования частиц соли гликопиррония в указанном антирастворителе, микронизирования указанных суспендированных частиц при давлении, равном или ниже 200 кПа;
опционально высушивания полученных микронизированных частиц; где по меньшей мере 90% указанных частиц имеет диаметр менее 10 микрон.
Способ изобретения протекает в отсутствие любой добавки, действующей как стабилизирующее средство.
Во втором аспекте изобретение относится к способу приготовления состава для ингаляции, включающему стадии смешивания микронизированных вышеупомянутых частиц с одним или более пропеллентами или носителями.
В третьем аспекте изобретение относится к физически стабильным микронизированным кристаллическим частицам фармацевтически приемлемой соли гликопиррония, имеющим величину когезивного-адгезивного баланса (CAB), равную 0,5-1,5, получаемым при помощи вышеупомянутого способа.
В четвертом аспекте изобретение относится к составу для ингаляции, включающему вышеупомянутые микронизированные частицы.
В пятом аспекте изобретение касается ингалятора, заполненного вышеупомянутым составом.
Определения
Термин «микронизация» относится к способу уменьшения среднего диаметра частиц твердых материалов. Обычно термин «микронизация» применяют, когда изготавливаемые частицы имеют диаметр всего несколько микрометров. Традиционные техники микронизации основаны на применении трения для уменьшения размера частицы. Такие способы включают перемалывание или измельчение. Уменьшение размера частицы может также происходить в результате столкновения или удара.
Глагол «агрегировать» означает собирание или объединение вместе. Только что микронизированные лекарственные средства имеют тенденцию приобретать форму тонкодисперсного порошка, который имеет тенденцию к спонтанному сцеплению с течением времени с образованием агрегатов лекарственного средства. Эти агрегаты имеют сходство с менее тонкодисперсным или даже крупнодисперсным порошком.
Глагол «агломерировать» означает образование массы или скопления, в частности в присутствии увлажняющего средства. Агломераты микронизированных лекарственных средств имеют тенденцию во время хранения, в частности в присутствии увлажняющего средства, образовывать крупнодисперсный порошок, скопление или даже практически единую массу лекарственного средства.
Присутствие агломератов лекарственного средства в составе можно определить при помощи спектрофотометра ближней ИК области, обеспеченного микроскопом в соответствии с известными способами.
Термин «физически стабильный» означает, что во время хранения отсутствуют признаки роста частицы или агломерации частиц лекарственного средства.
Размер частиц лекарственного средства и их агломерацию можно определить в соответствии со способами, известными специалисту в области техники.
Один конкретный аппарат, который можно применять, представляет собой анализатор размера частиц сухой дисперсии Sympatec.
Термин “химически стабильный” относится к лекарственному средству, которое во время хранения соответствует требованиям EMEA Guideline CPMP/QWP/122/02 в отношении «Тестирования стабильности существующих активных субстанций и относительно завершенных продуктов».
Термин «антирастворитель» обозначает жидкость, имеющую маленькую или не имеющую растворяющую способность для лекарственного средства. Растворимость лекарственного средства в антирастворителе должна составлять менее 1 мг/мл, что определяют при помощи известных способов. Предпочтительно растворимость лекарственного средства должна составлять менее 100 мкг/мл. Более предпочтительно растворимость лекарственного средства должна составлять менее 10 мкг/мл.
Термин «не смешивающийся с водой» означает, что менее 100 м.д. (миллионные доли) и предпочтительно менее 10 м.д. воды может раствориться в антирастворителе. Количество остаточной воды можно определить в соответствии с известными способами, такими, как Карла-Фишера.
Термин «кондиционирование» означает подвергание порошка, размещенного в подходящем контейнере, действию контролируемых условий комбинации температуры и относительной влажности.
Термин «стабилизирующее средство» относится к средствам, применяемым для стабилизации лекарственного средства с целью уменьшения или предотвращения агломерации или агрегации лекарственного средства. Стабилизирующее средство в целом уменьшает связывание между частицами и предотвращает прикрепление тонкодисперсных частиц друг к другу. Стабилизирующие средства включают стеараты металлов, такие, как стеарат магния и стеарат кальция, ионные и неионные сурфактанты и полимеры, такие, как эфиры целлюлозы, PVP (поливинилпирролидон) или PVA (поливиниловый спирт).
“Размер частицы” представляет собой гауссово распределение диаметра частиц.
Этот размер частицы можно подсчитать путем измерения объемного диаметра при помощи лазерной дифракции, используя подходящие известные инструменты, такие, как, например, аппарат Малверна.
Объемный диаметр (VD) относится к массовому диаметру (MD) при помощи плотности частиц (исходя из не зависящей от размера плотности для частиц).
Размер частицы выражают относительно объемного диаметра, а распределение размера частицы выражают относительно d(v0,5), что соответствует диаметру 50 объемных процентов частиц, а также относительно d(v0,9) и d(v0,1), что выражает величины, при которых 90% частиц и 10% частиц образца имеют меньший объемный диаметр, соответственно.
При производстве аэрозолей размер частицы выражают как массовый аэродинамический диаметр (MAD), а распределение размера частицы как масс-медианный аэродинамический диаметр (MMAD). MAD показывает способность частиц быть транспортируемыми, будучи суспендированными в токе воздуха). MMAD соответствует массовому аэродинамическому диаметру 50 процентов по весу частиц.
Термин «хорошая текучесть» относится к составу, с которым легко обращаться во время способа производства, и который способен гарантировать аккуратную и воспроизводимую доставку терапевтически эффективной дозировки.
Характеристики потока можно оценить при помощи различных тестов, таких, как угол естественного откоса, индекс Карра, отношение Хауснера или скорость тока через отверстие.
Термин «хорошая гомогенность» относится к составу, где при смешивании однородность распределения активного ингредиента, выражаемая как коэффициент вариации (CV), также известный как относительное среднеквадратическое отклонение (RSD), равна или составляет меньше 5,0%.
Термин “вдыхаемая фракция” относится к показателю процента активных частиц, которые проникают глубоко в легкие пациента.
Вдыхаемую фракцию, также определяемую как фракцию тонкодисперсных частиц, оценивают при помощи подходящего аппарата in vitro, например, многоступенчатого каскадного импактора, многоступенчатого жидкостного импинджера (MLSI) или импактора следующего поколения (NGI) в соответствии с процедурами, описанными в обычных Фармакопеях.
Вдыхаемую фракцию, также называемую фракцией тонкодисперсных частиц (FPF), оценивают, применяя подходящий аппарат in vitro, такой, как каскадный импактор Андерсена (ACI), многостадийный жидкостной импинджер (MLSI) или импактор следующего поколения (NGI), предпочтительно оценивают при помощи ACI в соответствии с процедурами, описанными в обычных Фармакопеях, в частности в Европейской Фармакопее (Eur. Ph.) 7,3, 7-е Издание. Ее высчитывают как процентное соотношение между массой тонкодисперсных частиц (ранее называвшейся дозировкой тонкодисперсных частиц) и доставляемой дозой.
Доставляемую дозу высчитывают из суммарного отложения в аппарате, в то время, как массу тонкодисперсных частиц высчитывают из отложения частиц, имеющих диаметр <5,0 микрон.
Величины давления выражают в килопаскалях (кПа), что соответствует 1000 паскалей (Па). Другие применяемые единицы включают бар (105 Па), мм рт. ст., мм вод. ст. и атмосферу.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на способ приготовления микронизированных частиц фармацевтически приемлемой соли гликопиррония.
Обнаружено, что при управлении в соответствии с условиями, раскрытыми здесь и далее, получают физически стабильный порошок, который избегает всех обычных постмикронизационных физико-химических проблем, которые затрудняют дальнейшие способы приготовления, особенно приготовления составов сухого порошка для введения путем ингаляции.
В частности обнаружено, что частицы лекарственного средства, полученные в способе изобретения, являются стабильными, так, что они являются устойчивыми к агрегации и/или агломерации. Другими словами, тенденция конечного сухого микронизированного материала к агрегации и/или агломерации после обработки минимизирована или полностью избегается.
Эти частицы лекарственного средства также демонстрируют хорошие свойства текучести. Более того, частицы лекарственного средства практически полностью свободны от аморфного содержимого.
Более удивительно то, что это получают без добавления дополнительных стабилизирующих средств и не прибегая к трудоемким и время затратным стадиям постмикронизационного кондиционирования при повышенных температурах.
Еще более удивительно то, что обнаружено, что при соблюдении условий осуществления способа изобретения, получают однородную суспензию без применения каких-либо эксципиентов, таких, как вышеупомянутые стабилизирующие средства. Таким образом, микронизацию лекарственного средства проводят в отсутствие любых дополнительных эксципиентов.
Это делает способ изобретения намного более простым для проведения.
Предпочтительно можно применять любую органическую или неорганическую фармацевтически приемлемую соль гликопиррония. Органические соли могут включать, для примера, формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, метансульфонат, бензенсульфонат и бензоат, в то время, как неорганические соли могут включать, но не ограничиваться, фторидом, хлоридом, бромидом, йодидом, фосфатом, нитратом и сульфатом.
Предпочтительно неорганические соли выбирают из группы, состоящей из фторида, хлорида, бромида и йодида, предпочтительно хлорида или бромида, еще более предпочтительно бромида.
Гликопирроний можно применять в форме любых чистых энантиомеров или диастереоизомеров или любой их комбинации в осуществлении настоящего изобретения. Предпочтительно применяют рацемическую смесь (3S,2’R)-, (3R,2’S)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромида, также известного как rac-гликопиррония бромид.
Предпочтительно микронизацию следует проводить в отсутствие воды. Антирастворитель должен быть, таким образом, не смешиваемым с водой и не содержать растворенной воды.
Предпочтительно не смешиваемый с водой антирастворитель может представлять собой углеводород или его производное, которые являются жидкостью при комнатной температуре и давлении (приблизительно 20°С и приблизительно 1 атм.), и также имеют диэлектрическую константу ниже 15 и плотность от 1,3 до 2 г/см3. В предпочтительном варианте осуществления изобретения плотность заключена между 1,4 и 2 г/см3. Специалист в данной области техники легко может определить диэлектрическую константу и плотность антирастворителя в соответствии с известными способами.
На самом деле с удивлением обнаружено, что при применении антирастворителей, ранее применявшихся для уменьшения размера частицы при помощи гомогенизации под высоким давлением, не соответствующих вышеперечисленным характеристикам, например, ацетона, этанола или пропан-1-ола, развивается необратимая агломерация частиц во время высушивания при низкой температуре.
В некоторых вариантах осуществления антирастворитель представляет собой n-алкан или галогенированный алкан, которые являются жидкостью при комнатной температуре и давлении. Подходящие алканы находятся в диапазоне от n-пентана (C5H12) до n-C17H36, все они являются жидкостью при комнатной температуре и давлении. Предпочтительные алканы включают n-пентан, n-гексан, n-гептан, n-октан, n-нонан и n-декан. В некоторых вариантах осуществления n-алкан может представлять собой n-пентан, n-гексан, n-гептан или n-октан. В конкретном варианте осуществления алкан представляет собой n-гептан. Подходящим галоидированным алканом является дихлорметан.
В других вариантах осуществления антирастворитель представляет собой фторалкан или гидрофторалкан. Подходящие фторалканы и гидрофторалканы включают перфторпентан, перфторгексан, перфторгептан, перфтороктан, перфторнонан, перфтордекан и любую смесь их изомеров, а также как любое производное с замещенным водородом, например, 2Н,3Н-декафторпентан.
Предпочтительно антирастворитель выбирают из группы перфторгептана или из любой смеси изомеров перфтордекана и декафторпентана.
В соответствии со стадией (ii), частицы соли гликопиррония суспендируют в не смешивающемся с водой антирастворителе для получения суспензии.
Эти частицы могут быть в форме крупнодисперсных частиц или, как вариант, они могут иметь предварительно уменьшенный размер частицы. Предпочтительно эти частицы являются номинально кристаллическими, так, что атомы или молекулы расположены упорядоченно с периодичностью. Тем не менее, кристаллическое лекарственное средство может содержать некоторые аморфные участки. Предпочтительно лекарственное средство должно иметь кристалличность, равную или превышающую 90%, или более предпочтительно больше 95%, более предпочтительно больше 98%, как определяют в соответствии с известными способами.
Лекарственное средство можно суспендировать в выбранном антирастворителе при соотношении лекарственное средство/антирастворитель между 1:200 масс./об. и 200:1 масс./об. Предпочтительно соотношение лекарственное средство/антирастворитель находится между 1:1 масс./об. и 200:1 масс./об., более предпочтительно между 50:1 масс./об. и 150:1 масс./об. Предпочтительно соотношение лекарственное средство/антирастворитель может быть равно 100:1 масс./об.
Суспензию далее обрабатывают для уменьшения размера частиц лекарственного средства. Стабилизирующие средства или любые другие эксципиенты не добавляют в суспензию, поскольку они не требуются для получения стабильного продукта.
Таким образом, в предпочтительных вариантах осуществления микронизируют суспензию, состоящую исходно из соли гликопиррония, суспендированной в не смешивающимся с водой антирастворителе. Это обеспечивает изготовления чистого лекарственного продукта, свободного от других веществ.
Оборудование для микронизации хорошо известно и включает разнообразие измельчающих и перемалывающих машин. Например, подходящие перемалывающие машины для применения во влажном измельчении при использовании антирастворителя, включают ударные мельницы, такие, как шаровые мельницы и планетарные мельницы. Предпочтительно оборудование для микронизации предоставляют с ротором или диском, управляемыми с подходящей скоростью.
В предпочтительном варианте изобретения соль гликопиррония влажно перемалывают шаровой мельницей при помощи Планетарной Мельницы PULVERISETTE (Fritsch, Germany) или микро мельницы DM100 (Dena Technology Ltd, UK). Другие подходящие аппараты для микронизации включают горизонтальную шаровую мельницу, например, DYNO®-MILL (Glen Mills Inc, NJ); роторно-статорные гомогенизаторы, например, Polytron (Glen Mills Inc, NJ) или имеющиеся у Silverson, Australia и Heidolph Instruments, Germany; другие аппараты, которые можно подходящим образом применять, такие, как шаровые мельницы с кольцевым зазором, например, Stirrer Bead CoBall®-Mill, тип MS (FrymaKoruma, Germany).
Предпочтительно соль гликопиррония обрабатывают в перемалывающем аппарате, раскрытом в WO 2007/020407, который включен здесь посредством ссылки.
Этот перемалывающий аппарат включает радиально симметричный барабан, имеющий канал вдоль продольной оси с впуском выше по потоку и выпуском ниже по потоку или наоборот, где радиально симметричный ротор расположен в барабане, ротор или барабан вращаются относительно друг друга, где диаметр ротора меньше диаметра барабана в каждой продольной точке для определения кольцевого канала между ротором и барабаном, где одна или обе поверхности ротора и барабана имеют структуры, адаптированные для увеличения площади поверхности, сталкивающейся с частицами в токе жидкости из входа к выходу.
Предпочтительно в указанном аппарате частицы соли гликопиррония рециркулируют через комнату дробления в течение 2-10 циклов обработки.
Некоторые способы микронизации предусматривают применение размалывающей и мелющей среды для способствования снижению размера частицы лекарственного средства. В способе настоящего изобретения применяют такую среду такого же или другого размера, и она присутствует в суспензии лекарственного средства, пока имеет место микронизация.
Мелющую среду можно выбирать из мелющих или размалывающих шариков, образованных из материала, выбираемого из группы, состоящей из полистирена, полиметилметакрилата (PMMA), полиамида, поликарбоната, полиуретана, Soda Lime Glass, стеатита, ZirTA-NOR (циркониевый электрокорунд), силиката циркония, кремнеземного циркония, кремнеземного циркония высокой плотности, усиленного кремнеземного циркония, стабилизированного магнием оксида циркония, стабилизированного церием оксида циркония, стабилизированного иттрием оксида циркония, карбида вольфрама, нитрида кремния или карбида кремния. В некоторых вариантах осуществления мелющая среда представляет собой мелющие шарики из оксида циркония. Для обработки диаметр частиц мелющей среды должен быть меньше 25 мм, более предпочтительно меньше 10 мм, в идеальном варианте меньше 5 мм.
Стадия микронизации должна осуществляться при давлении, равном 200 кПа или меньше.
Некоторые техники микронизации применяют высокое давление для уменьшения размера частиц лекарственного средства. Например, давление между 500 бар и 2000 бар часто применяют в гомогенизаторах. К удивлению обнаружено, что не является необходимым применение повышенного давление в настоящем изобретении. Предпочтительно микронизация лекарственного средства происходит при давлении между 50 кПа и приблизительно 200 кПа. Более предпочтительно применяют давление между 50 кПа и 150 кПа. Еще более предпочтительно микронизацию лекарственного средства проводят при давлении 80 кПа и 120 кПа.
Подходящие условия для микронизации суспензии будут варьироваться в зависимости от аппарата и антирастворителя для обработки. В целом, когда применяют аппарат, обеспеченный диском/ротором, скорость диска/ротора, при которой микронизируют суспензию, составляет между приблизительно 50 и приблизительно 500 об./мин, предпочтительно между приблизительно 100 и приблизительно 400 об./мин, более предпочтительно между приблизительно 150 и приблизительно 300 об./мин. Когда антирастворитель представляет собой 2Н,3Н-декафторпентан, скорость диска/ротора, при которой обрабатывают суспензию, может составлять между 100 и 300 об./мин. Подходящие температуры для гомогенизации суспензии варьируются в зависимости от лекарственного средства и применяемого антирастворителя. В целом, температура, при которой суспензия гомогенизируется, находится ниже точки кипения антирастворителя. Предпочтительно стадию микронизации проводят при температуре, заключенной между приблизительно 0°С и 40°С, более предпочтительно между 5°С и приблизительно 35°С. Предпочтительно суспендированное лекарственное средство микронизируют при температуре, заключенной между 10°С и 30°С и, более предпочтительно, между 10°С и 25°С.
В предпочтительном варианте осуществления стадию микронизации проводят при температуре окружающей среды (20±2°С).
Подходящее время для микронизации суспендированного лекарственного средства варьируется в зависимости от антирастворителя и применяемой мелющей среды. В целом, частицы суспендированного лекарственного средства обрабатывают в течение 1-300 минут, предпочтительно 15-240 минут, более предпочтительно 15-90 минут. Когда антирастворитель представляет собой 2Н,3Н-декафторпентан, а мелющая среда представляет собой шарики оксида циркония диаметром 1 мм, суспензию обрабатывают на скорости 200 об./мин предпочтительно в течение 30-90 минут, более предпочтительно в течение 60 минут.
В некоторых вариантах осуществления первый антирастворитель можно применять в способе микронизации, и второй антирастворитель можно опционально применять для промывания микронизированных частиц лекарственного средства. В указанном свете способ может дополнительно включать стадию промывания, в которой применяют второй антирастворитель для промывания микронизированных частиц лекарственного средства. Предпочтительно второй антирастворитель, применяемый в стадии промывания, имеет относительно высокое давление пара, так, что его можно удалить во время высушивания при относительно низкой температуре, например, ниже 35°С. Другими словами, второй антирастворитель должен быть относительно летучим, для того чтобы его можно было удалить во время высушивания при относительно низкой температуре (например, ниже 35°С).
Предпочтительно давление пара второго антирастворителя превышает 5 кПа. Более предпочтительно давление пара второго антирастворителя превышает 10 кПа. Предпочтительно давление пара второго антирастворителя превышает 20 кПа. Более предпочтительно, давление пара второго антирастворителя превышает 30 кПа. Еще более предпочтительно давление пара второго антирастворителя превышает 40 кПа. В конкретных вариантах осуществления давление пара второго антирастворителя может быть выше 50 кПа. В других вариантах осуществления давление пара второго антирастворителя может быть выше 60 кПа, предпочтительно выше 70 кПа. Эти давления пара измеряют при 20°С при 1 атм. в соответствии с известными способами.
В некоторых вариантах осуществления второй антирастворитель имеет точку кипения ниже 100°С. Предпочтительно второй антирастворитель имеет точку кипения ниже 90°С, более предпочтительно ниже 80°С. Предпочтительно второй антирастворитель имеет точку кипения ниже 70°С, более предпочтительно ниже 60°С, наиболее предпочтительно ниже 50°С. В конкретных вариантах осуществления второй антирастворитель имеет точку кипения ниже 40°С, предпочтительно ниже 35°С, более предпочтительно ниже 30°С. Эти точки кипения определяют в соответствии с известными способами.
Наличие относительно высокого давления пара и/или низкой точки кипения позволяет высушивать частицы лекарственного средства при сравнительно низкой температуре (например, ниже 35°С). Конкретные антирастворители, которые являются предпочтительными для стадии промывания, представляют собой декафторпентан и пентан.
Вместо применения второго антирастворителя для промывания микронизированных частиц лекарственного средства, первый антирастворитель, в котором микронизировано водорастворимое лекарственное средство, может иметь свойства, описанные выше для второго антирастворителя. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления первый антирастворитель может иметь относительно высокое давление пара так, что его можно удалить во время высушивания при относительно низкой температуре (например, ниже 35°С). Предпочтительное давление пара представляет собой такое же, как и для первого антирастворителя. Дополнительно первый антирастворитель может иметь сравнительно низкую точку кипения, например, ниже 100°С. Предпочтительные точки кипения представляют собой такие же, как и для второго антирастворителя.
Способ предпочтительно включает стадию высушивания микронизированных частиц лекарственного средства для удаления любого остаточного антирастворителя. Предпочтительно частицы лекарственного средства высушивают при температуре меньше 40°С, предпочтительно меньше 35°С, более предпочтительно меньше 30°С и еще более предпочтительно меньше 25°С для удаления любого остаточного антирастворителя. Этого можно достигнуть при помощи любого известного способа высушивания, такого, как вакуумное высушивание, высушивание распылением или высушивание сверхкритической жидкостью. Предпочтительно частицы лекарственного средства высушивают распылением или вакуумно высушивают.
Высушенные частицы лекарственного средства предпочтительно фильтруют, например, через 100 мкм сито для отделения любой остаточной мелющей среды, и собирают конечный материал тонкодисперсного порошка лекарственного средства.
В конкретных вариантах осуществления, если антирастворитель является подходящим для фармацевтических целей, полученную суспензию можно применять или дополнительно обрабатывать без необходимости высушивания.
После сбора полученные частицы соли гликопиррония являются практически кристаллическими. Предпочтительно эти частицы должны иметь кристалличность, равную или выше 90% или, более предпочтительно, равную или выше 95%, наиболее предпочтительно выше 98%, как определяют на цельном порошке в соответствии с известными способами.
Во время уменьшения размера частиц активных фармацевтических ингредиентов при помощи механического трения, большая часть генерируемой механической энергии переносится на обрабатываемое твердое тело и запасается в форме дефектов кристаллической решетки. Таким образом, обработанные твердые системы получают активированное состояние и, таким образом, описываются как «механически активированные». Этот процесс может индуцировать структурное нарушение, которое неоднородно распределяется через массу порошка и фокусируется на поверхностях, которые подвергаются действию давления обработки, что приводит к развитию нарушения или аморфных областей на поверхностях частицы. Следовательно, это может влиять на физические свойства и доставку тонкодисперсных частиц лекарственного средства при производстве аэрозолей. Подход для измерения баланса силы и стабильности частиц активного ингредиента представляет собой анализ когезивно-адгезивного баланса (CAB). Этот подход измеряет силы взаимодействия частиц активного ингредиента, которые устанавливают на AFM пробах, на хорошо определяемых кристаллических поверхностях веществ носителей в соответствии со способом, раскрытым у Begat P с соавт. Pharm Res 2004, 21(9), 1591-1597. График CAB, создаваемый из числа взаимодействия проб, позволяет прямо подсчитывать соотношение характеристик когезивность/адгезивность частиц активного ингредиента в пределах состава на основании носителя.
Преимущественно частицы соли гликопиррония, получаемые при помощи способа изобретения, имеют величину когезивно-адгезивного баланса (CAB), равную 0,5-1,5, более предпочтительно 0,7-1,3, предпочтительно 0,8-1,2.
По меньшей мере 90% полученных частиц соли гликопиррония [d(v0,9)] должны иметь диаметр меньшей 10 микрон, предпочтительно меньше 9 микрон, предпочтительно меньше 8 микрон, более предпочтительно меньше 7 микрон. В предпочтительном варианте осуществления по меньшей мере 90% полученных частиц имеют диаметр, равный или меньше 6 микрон. Предпочтительно d(v0,5) заключен между 1 и 4,5 микрон, предпочтительно между 2 и 4 микрон.
В указанном контексте размер частицы определяют как объемный диаметр в соответствии с известными способами, такими, как лазерная дифракция, на основании применения подходящего аппарата, такого, как аппарат Малверна.
В целом, частицы лекарственного средства этого размера являются подходящими для введения при помощи ингаляции. На самом деле, частицы, имеющие размер частиц больше 10 микрон, склонны к столкновению со стенками глотки и в основном не достигают легкого.
Предпочтительно удельная площадь поверхности полученных частиц при высушивании и фильтрации заключена между 3 и 8 м2/г, предпочтительно между 3 и 7 м2/г, предпочтительно между 3 и 6 м2/г. Удельную Площадь Поверхности определяют при помощи способа абсорбирования азота по Брунауэру-Эмметту-Теллеру (BET) в соответствии с известной процедурой.
Предпочтительно микронизированные частицы лекарственного средства, полученные в способе изобретения, могут быть физически и химически стабильными в течение по меньшей мере месяца в условиях окружающей среды (20±2°С и 60% относительная влажность). Предпочтительно эти микронизированные частицы могут быть стабильными в течение по меньшей мере 6 месяцев при таких же условиях окружающей среды. Более предпочтительно эти частицы могут быть стабильными в течение по меньшей мере 1 месяца при 40°С и 75% относительной влажности, еще более предпочтительно в течение 6 месяцев.
Физическую стабильность измеряют при помощи анализатора частиц сухой дисперсии Sympatec, в то время, как химическую стабильность определяют в соответствии с известным способом, таким, как HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография).
Как вариант, физическую стабильность можно измерить при помощи удельной площади поверхности частиц лекарственного средства, анализируемой при помощи адсорбционного анализа, измерения BET поверхности в соответствии с известным способом.
В указанном случае не должно быть значительного снижения удельной площади поверхности частиц лекарственного средства через 1 месяц, предпочтительно через 6 месяцев хранения в условиях окружающей среды (20±2°С и 60% относительная влажность). Предпочтительно может иметь место снижение меньше, чем на 1 м2/г, более предпочтительно меньше, чем на 0,5 м2/г и даже более предпочтительно меньше, чем на 0,2 м2/г удельной плотности поверхности частиц лекарственного средства через 1 месяц, предпочтительно через 6 месяцев хранения в тех же условиях окружающей среды.
Частицы соли гликопиррония, полученные в соответствии с способом настоящего изобретения, имеют сниженную тенденцию к агломерации и, таким образом, предоставляют практически стабильное твердое нерасфасованное лекарственное средство, что облегчает дальнейшую обработку, т.е., примешивание пропеллентов или частиц носителя, таким образом, предоставляя составы, имеющие хорошую гомогенность.
Таким образом, настоящее изобретение также касается ингалируемых находящихся под давлением составов в форме суспензии вышеупомянутых микронизированных частиц в сжиженном под давлением пропелленте, предпочтительно пропелленте гидрофторалкане (HFA), выбираемом из группы 1,1,1,2-тетрафторэтана (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропана (HFA227) и любых смесей вышеперечисленных веществ.
Более того, настоящее изобретение касается составов ингалируемого сухого порошка, включающих вышеупомянутые микронизированные частицы с примесью частиц физиологически приемлемого фармакологически инертного твердого носителя, такого, как лактоза, предпочтительно моногидрата альфа-лактозы, и опционально из дополнительных добавок, таких, как стеарат магния.
Эти составы можно вводить при помощи подходящих приборов, таких, как дозирующие ингаляторы под давлением (pMDI) или ингаляторы сухого порошка (DPI).
Микронизированные частицы, полученные при помощи способа изобретения, можно применять для профилактических целей или для симптоматического облегчения для широкого диапазона состояний, включая: респираторные нарушения, такие, как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ, COPD) и астмы всех типов. Другие респираторные нарушения, для которых может быть полезным продукт изобретения, представляют собой те, которые характеризуются обструкцией периферических дыхательных путей в результате воспаления и присутствия мокроты, например, хронический обструктивный бронхиолит, хронический бронхит, эмфизема, острое повреждение легкого (ALI), кистозный фиброз, ринит и респираторный дистресс синдром взрослых (ARDS).
В дополнение, эти частицы могут быть полезными для лечения заболеваний гладких мышц, таких, как недержание мочи и синдром раздраженного мочевого пузыря; заболеваний кожи, таких, как псориаз; гипергидроза и сиалореи; и язв желудочно-кишечного тракта.
Изобретение дополнительно в деталях иллюстрируют следующие примеры.
Примеры
Пример 1. Приготовление микронизированного порошка бромида rac-гликопиррония при помощи влажного помола в шаровой мельнице в 2Н,3Н-декафторпентане
Крупнодисперсный бромид rac-гликопиррония суспендируют в 2Н,3Н-декафторпентане в качестве антирастворителя (соотношение масс./об. 100:1), в который добавляют мелющую среду циркония для получения соотношения лекарственное средство/мелющая среда 1:40 масс./об. Конечную суспензию далее загружают в планетарный перемалывающий аппарат, раскрытый в WO 2007/020407, и образец обрабатывают при температуре окружающей среды и давлении 1 бар (100 кПа), применяя скорость ротора 200 об./мин и время обработки 60 минут. В качестве пост-обработки конечную суспензию пропускают через нейлоновый фильтр для удаления крупнодисперсной мелющей среды, и конечную жидкость распределяют в металлический лоток для приготовления тонкого слоя. Растворитель далее оставляют для испарения при температуре окружающей среды в течение 4-6 часов для покидания тонкого, летучего порошка, который далее пропускают через 100 мкм сито для измельчения крупнодисперсных агрегатов. Конечный материал далее тестируют на целостность физической формы при помощи аналитических опытов, описанных выше.
Пример 2. Анализ материала порошка бромида rac-гликопиррония
Исследования при помощи сканирующей электронной микроскопии (SEM) показывает крупнодисперсный бромид rac-гликопиррония в виде кристаллов неправильной формы от приблизительно 30 до 100 мкм. Качество продукта и размер частиц меняются радикально во время стадии гомогенизации, когда морфология гликопиррония меняется от крупных кристаллов нестандартного размера до более компактных пластинкообразных частиц со средним размером значительно меньше 5 мкм. После микронизации и высушивания анализ размера частиц при помощи лазерной дифракции снова выявляет, что способ микронизации прошел успешно, с d(v0,5), равным 1,85 мкм, что определяют при помощи Анализатора Частиц Сухой Дисперсии Sympatec.
Удельную площадь поверхности (SSA) высушенных и отфильтрованных частиц, анализируемую при помощи способа адсорбции азота BET, определяют, как равную приблизительно 4,3 м2/г. Анализ конечного продукта при помощи рентгеноструктурного анализа порошка (XPRD) и DSC не показывает никаких изменений в степени кристалличности или полиморфной форме по сравнению в исходным крупнодисперсным лекарственным средством.
Результаты относительно распределения размера частиц (PSD), XPRD и SSA при хранении в условиях окружающей среды (22±2°С и 60% относительная влажность) представлены в Таблице 1 (w = неделя; m = месяцы).
Таблица 1 | |||||
Время | PSD | XRD | BET SSA (м2/г) | ||
d(v0,1) | d(v0,5) | d(v0,9) | |||
0 | 0,71 | 1,85 | 4,77 | Кристаллический | 4,326 |
1W | 0,72 | 1,92 | 5,03 | --- | 4,198 |
2W | 0,72 | 1,88 | 4,95 | --- | 4,210 |
4W | 0,72 | 1,93 | 4,97 | Кристаллический | 4,086 |
3M | 0,75 | 2,07 | 5,26 | 4,00 |
В частности, результаты показывают, что при хранении размер частиц не изменяется значительно, и вариации сохраняются в пределах экспериментальной ошибки определения.
Пример 3. Приготовления состава сухого порошка, где активный ингредиент представляет собой бромид rac-гликопиррония
Моногидрат альфа-лактозы SpheroLac 100 (Meggle) и стеарат магния в соотношении 98:2% по массе совместно перемалывают в аппарате струйной мельницы (здесь и далее предварительная смесь). Эту предварительную смесь далее смешивают с моногидратом альфа-лактозы CapsuLac (212-355 микрон) в мешалке Turbula в течение 4 часов при 32 об./мин (здесь и далее Носитель). Микронизированный бромид rac-гликопиррония, как получено в Примере 1, добавляют к Носителю и смешивают в мешалке Turbula в течение 2 часов при 32 об./мин для получения соотношения 12,5 мкг активного вещества на 10 мг носителя (смесь А).
Второй состав изготавливают в соответствии с такой же процедурой при помощи микронизированного бромида rac-гликопиррония через 3 месяца хранения при 22±2°С и относительной влажности 60% (смесь В).
Произведенные составы оценивают на удовлетворительную гомогенность содержимого нерасфасованного порошка (RSD менее 5%).
Количество порошков для ингаляции загружают в многоразовый ингалятор сухого порошка (NEXThaler® - Chiesi Farmaceutici SpA, Italy). Аэродинамическую оценку распределения размера частиц получают при помощи импактора следующего поколения (NGI), следуя процедуре, подробно изложенной в Европейской Фармакопее (European Pharmacopoeia 7th Edition: 278-82). Три следующие друг за другом дозы собирают при эксплуатационном расходе 57 л/мин. Требуемую скорость тока получают путем регулирования клапана с критическим сечением, гарантируя постоянное поддержание условий критического тока. После требуемых срабатываний порошок, нанесенный на другой стадии в импакторе, получают при помощи смеси 40:60 (об./об.) вода:метанол и далее подсчитывают при помощи высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Подсчет параметров аэродинамического нанесения, т.е., массы тонкодисперсных частиц (FPM), фракции тонкодисперсных частиц (FPF) и масс-медианного аэродинамического диаметра (MMAD) проводят при помощи CITDAS (Copley Inhaler Data Analysis Software).
Определение доставляемой дозы (DD) получают путем сбора первых срабатываний в прибор для взятия проб единиц дозы (European Pharmacopoeia 7th Edition: 3825-3829) и применяя такой же метод HPLC, который применяют для NGI анализа.
Результаты смеси А и В в свете характеристик аэрозоля представлены в Таблице 2.
Таблица 2 | ||||
Характеристики Аэрозоля | ||||
Смесь | Доставляемая доза (мкг) | Масса тонкодисперсных частиц (мкг) | Фракция тонкодисперсных частиц (%) | MMAD (мкм) |
А | 9,9 | 7,0 | 61,3 | 1,84 |
В | 11,6 | 6,5 | 55,9 | 1,59 |
Характеристики аэрозоля повторно оценивают для смеси А после хранения при 22±2°С и относительной влажности 60% в течение 4,5 месяцев. Данные приведены в Таблице 3.
Таблица 3 | ||||
Характеристики Аэрозоля смеси А после хранения при 22±2°С и относительной влажности 60% в течение 4,5 месяцев | ||||
Смесь | Доставляемая доза (мкг) | Масса тонкодисперсных частиц (мкг) | Фракция тонкодисперсных частиц (%) | MMAD (мкм) |
А | 11,6 | 6,3 | 54,7 | 1,61 |
Составы, полученные при помощи бромида rac-гликопиррония, как получено в Примере 1, показывают постоянство доставляемых доз и очень хорошие характеристики аэрозоля, а также приблизительно 60% FPF также через 3 месяца после способа микронизации и через 4,5 месяца после приготовления смеси.
Пример 4. Приготовление микронизированного порошка бромида rac-гликопиррония при помощи влажного помола в шаровой мельнице в дихлорметане
Крупнодисперсный бромид rac-гликопиррония суспендируют в дихлорметане в качестве антирастворителя (соотношение масс./об. 100:1), в который добавляют мелющую среду циркония для получения соотношения лекарственное средство/мелющая среда 1:40 масс./об. Конечную суспензию далее загружают в планетарный перемалывающий аппарат, раскрытый в WO 2007/020407, и образец обрабатывают при температуре окружающей среды и давлении 1 бар (100 кПа) и времени обработки 60 минут. В качестве пост-обработки конечную суспензию пропускают через нейлоновый фильтр для удаления крупнодисперсной мелющей среды, и конечную жидкость распределяют в металлический лоток для приготовления тонкого слоя. Растворитель далее оставляют для испарения при температуре окружающей среды для покидания тонкого, летучего порошка, который далее пропускают через 100 мкм сито для измельчения крупнодисперсных агрегатов.
После микронизации и высушивания анализ размера частиц при помощи дифракции лазерным излучением снова выявляет, что способ микронизации прошел успешно, с d(v0,5), равным 2,06 мкм, что определяют при помощи анализатора частиц сухой дисперсии Sympatec.
При анализе конечного продукта при помощи DVS не наблюдаются изменения степени кристалличности или полиморфной форме по сравнению в исходным крупнодисперсным лекарственным средством.
Результаты относительно распределения размера частиц (PSD) представлены в Таблице 4.
Таблица 4 | |||
Время | PSD | ||
d(v0,1) | d(v0,5) | d(v0,9) | |
0 | 0,80 | 2,06 | 6,46 |
Состав (смесь С) изготавливают в соответствии с такой же процедурой, которая описана в примере 3. Эти результаты относительно характеристик аэрозоля, представленные в Таблице 5, показывают, что постоянство доставляемой дозы и очень хорошие характеристики аэрозоля (FPF 66%) получены также для состава, где активный ингредиент суспендирован в дихлорметане в качестве антирастворителя.
Таблица 5 | ||||
Характеристики Аэрозоля | ||||
Смесь | Доставляемая доза (мкг) | Масса тонкодисперсных частиц (мкг) | Фракция тонкодисперсных частиц (%) | MMAD (мкм) |
С | 9,87 | 6,5 | 66,0 | 1,63 |
Пример 5. Приготовление микронизированного порошка бромида rac-гликопиррония при помощи влажного помола в шаровой мельнице в перфторгептане
Крупнодисперсный бромид гликопиррония суспендируют в смеси изомеров перфторгептана при помощи такой же процедуры, которая раскрыта в Примерах 1 и 4. После 45 минут обработки размер частиц микронизированного материала измеряют при помощи анализатора частиц сухой дисперсии Sympatec. Результаты относительно распределения размера частиц (PSD) представлены в Таблице 6.
Таблица 6 | |||
Время | PSD | ||
d(v0,1) | d(v0,5) | d(v0,9) | |
0 | 0,66 | 1,70 | 4,31 |
Состав (смесь D) изготавливают в соответствии с такой же процедурой, которая представлена в Примере 3. Характеристики аэрозоля показаны в Таблице 7.
Таблица 7 | ||||
Характеристики Аэрозоля | ||||
Смесь | Доставляемая доза (мкг) | Масса тонкодисперсных частиц (мкг) | Фракция тонкодисперсных частиц (%) | MMAD (мкм) |
D | 9,8 | 5,7 | 57,2 | 1,58 |
Уменьшение размера частиц бромида гликопиррония при помощи перфторгептана в качестве антирастворителя демонстрирует успешное уменьшение размера частиц с приготовлением физически стабильных частиц.
Сравнительный Пример. Приготовление микронизированного порошка бромида rac-гликопиррония при помощи влажного помола в шаровой мельнице в ацетоне
Крупнодисперсный бромид rac-гликопиррония суспендируют в ацетоне, в который добавляют мелющую среду циркония для получения соотношения лекарственное средство/мелющая среда 1:40 масс./об. Сосуд закрывают и суспензию гомогенизируют в планетарном перемалывающем аппарате, раскрытом в WO 2007/020407, при скорости диска 200 об./мин в течение 60 минут при температуре и давлении окружающей среды. Через 60 минут конечную суспензию лекарственного средства отделяют от мелющей среды путем фильтрования через нейлоновый фильтр, и конечную суспензию лекарственного средства загружают в лоток для сушки. Растворитель далее выпаривают при 25°С при низком вакууме до получением белого-беловатого сухого твердого осадка, который нельзя повторно измельчить при помощи механического перемешивания и, таким образом, нельзя дополнительно обработать.
Таким образом, обработка в не смешиваемых с водой антирастворителях, ранее применяемая для уменьшения размера частиц, при помощи гомогенизации под высоким давлением, приводит к необратимой агломерации частиц во время высушивания при низкой температуре.
Claims (13)
1. Способ изготовления микронизированных частиц гликопиррония бромида, включающий следующие стадии:
(a) загрузку микронизационной камеры аппарата влажного помола, содержащей мелющую среду с несмешивающимся с водой растворителем, выбранным из группы, состоящей из антирастворителя перфтордекана, декафторпентана и 2Н,3Н-декафторпентана;
(b) суспендирование частиц гликопиррония бромида в указанном антирастворителе;
(с) микронизирование указанных суспендированных частиц при давлении от 50 до 200 кПа и при температуре от 0 до 40оС,
где по меньшей мере 90% указанных частиц имеют диаметр менее 10 мкм.
2. Способ по п. 1, где давление составляет от 80 до 120 кПа.
3. Способ по п. 1, где частицы гликопиррония бромида рециркулируют через камеру дробления в течение 2-10 циклов обработки.
4. Способ по п. 1, где температура составляет от 10 до 30°С.
5. Способ по п. 1, где стадия микронизации (с) проводится в течение от 15 до 90 мин.
6. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию сбора полученных микронизированных частиц.
7. Способ по п. 1, где гликопиррония бромид находится в форме рацемической смеси энантиомеров (3S,2'R), (3R,2'S).
8. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию промывания, в которой второй антирастворитель применяют для промывания микронизированных частиц лекарственного средства.
9. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию высушивания полученных микронизированных частиц для удаления антирастворителя.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13165483.2 | 2013-04-26 | ||
EP13165483 | 2013-04-26 | ||
PCT/EP2014/058295 WO2014173987A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-04-24 | Particle size reduction of an antimuscarinic compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015145521A RU2015145521A (ru) | 2017-05-16 |
RU2667636C2 true RU2667636C2 (ru) | 2018-09-21 |
Family
ID=48190260
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015145521A RU2667636C2 (ru) | 2013-04-26 | 2014-04-24 | Уменьшение размера частицы антимускаринового соединения |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9393202B2 (ru) |
EP (2) | EP3574895B1 (ru) |
JP (1) | JP6449246B2 (ru) |
KR (1) | KR102198354B1 (ru) |
CN (1) | CN105120841B (ru) |
AR (1) | AR096087A1 (ru) |
AU (1) | AU2014259443B2 (ru) |
BR (1) | BR112015024626B1 (ru) |
CA (1) | CA2910314C (ru) |
DK (2) | DK2988728T3 (ru) |
ES (2) | ES2754255T3 (ru) |
FI (1) | FI3574895T3 (ru) |
HK (1) | HK1216302A1 (ru) |
HR (2) | HRP20230337T1 (ru) |
HU (2) | HUE046213T2 (ru) |
IL (1) | IL242209A (ru) |
MX (1) | MX365295B (ru) |
MY (1) | MY169127A (ru) |
PH (1) | PH12015502449A1 (ru) |
PL (2) | PL2988728T3 (ru) |
PT (2) | PT2988728T (ru) |
RU (1) | RU2667636C2 (ru) |
SG (1) | SG11201508760VA (ru) |
SI (2) | SI3574895T1 (ru) |
TW (1) | TWI630926B (ru) |
UA (1) | UA120418C2 (ru) |
WO (1) | WO2014173987A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201507916B (ru) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9393202B2 (en) * | 2013-04-26 | 2016-07-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Particle size reduction of an antimuscarinic compound |
ES2867552T3 (es) | 2013-07-11 | 2021-10-20 | Chiesi Farm Spa | Formulación en polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticosteroide y un betaadrenérgico para administración por inhalación |
EA201790832A1 (ru) | 2014-10-16 | 2017-09-29 | Тева Брэндид Фармасьютикал Продактс Ар Энд Ди, Инк. | Ингалируемый состав |
JP6500522B2 (ja) * | 2015-03-16 | 2019-04-17 | セイコーエプソン株式会社 | 回路装置、物理量検出装置、電子機器及び移動体 |
ES2789365T3 (es) | 2015-11-16 | 2020-10-26 | Chiesi Farm Spa | Un procedimiento para la preparación de una formulación de polvo seco que comprende un anticolinérgico, un corticoesteroide y un beta-adrenérgico |
TWI731891B (zh) | 2015-11-16 | 2021-07-01 | 義大利商吉斯藥品公司 | 含有抗膽鹼劑、皮質類固醇及β-腎上腺素之乾粉配方之製備方法 |
US9925168B2 (en) * | 2016-01-22 | 2018-03-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Preparation of micronized particles of an antimuscarinic compound by hydrodynamic cavitation |
JP6323846B2 (ja) * | 2016-04-07 | 2018-05-16 | 塩野義製薬株式会社 | オピオイドを含有する乱用防止製剤 |
PT109445B (pt) * | 2016-06-08 | 2018-11-06 | Hovione Farm Sa | Co-cristais farmacêuticos cristalinos de brometo de glicopirrónio com lactose |
ES2805434T3 (es) * | 2016-07-29 | 2021-02-12 | Inke Sa | Procedimiento de estabilización de tamaño de partícula |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005025536A2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Ltd | Dry powder composition comprising co-jet milled particles for pulmonary inhalation |
WO2009074662A2 (en) * | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2009074666A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
HUT70952A (en) * | 1992-06-10 | 1995-11-28 | Eastman Kodak Co | Surface modified nanoparticles based on nosteroidal inflammatory drugs, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them |
GB0008660D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
EP1562551A1 (en) * | 2002-11-18 | 2005-08-17 | E.I. du Pont de Nemours and Company | Media milling using nonspherical grinding media |
GB0409703D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0516549D0 (en) | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Sulaiman Brian | Milling system |
GB0613161D0 (en) | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
DE102008000482A1 (de) | 2008-03-03 | 2009-09-10 | Zf Friedrichshafen Ag | Ölgekühltes Reibschaltelement |
EP3090792A1 (en) * | 2008-07-18 | 2016-11-09 | Prosonix Limited | Process for improving crystallinity |
AU2010253776B2 (en) * | 2009-05-29 | 2015-01-22 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions for pulmonary delivery of long-acting muscarinic antagonists and long-acting B2 adrenergic receptor agonists and associated methods and systems |
JP2014504260A (ja) * | 2010-10-15 | 2014-02-20 | グラクソ グループ リミテッド | 集合ナノ粒子状薬物製剤、その製造及び使用 |
US9393202B2 (en) * | 2013-04-26 | 2016-07-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Particle size reduction of an antimuscarinic compound |
-
2014
- 2014-04-22 US US14/258,147 patent/US9393202B2/en active Active
- 2014-04-24 EP EP19182996.9A patent/EP3574895B1/en active Active
- 2014-04-24 HU HUE14724332A patent/HUE046213T2/hu unknown
- 2014-04-24 CN CN201480022369.0A patent/CN105120841B/zh active Active
- 2014-04-24 HR HRP20230337TT patent/HRP20230337T1/hr unknown
- 2014-04-24 ES ES14724332T patent/ES2754255T3/es active Active
- 2014-04-24 WO PCT/EP2014/058295 patent/WO2014173987A1/en active Application Filing
- 2014-04-24 SI SI201432023T patent/SI3574895T1/sl unknown
- 2014-04-24 PT PT147243323T patent/PT2988728T/pt unknown
- 2014-04-24 AR ARP140101710A patent/AR096087A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-04-24 FI FIEP19182996.9T patent/FI3574895T3/fi active
- 2014-04-24 PT PT191829969T patent/PT3574895T/pt unknown
- 2014-04-24 SG SG11201508760VA patent/SG11201508760VA/en unknown
- 2014-04-24 SI SI201431365T patent/SI2988728T1/sl unknown
- 2014-04-24 KR KR1020157026634A patent/KR102198354B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-24 DK DK14724332T patent/DK2988728T3/da active
- 2014-04-24 RU RU2015145521A patent/RU2667636C2/ru active
- 2014-04-24 PL PL14724332T patent/PL2988728T3/pl unknown
- 2014-04-24 PL PL19182996.9T patent/PL3574895T3/pl unknown
- 2014-04-24 BR BR112015024626-5A patent/BR112015024626B1/pt active IP Right Grant
- 2014-04-24 TW TW103114823A patent/TWI630926B/zh active
- 2014-04-24 MY MYPI2015002624A patent/MY169127A/en unknown
- 2014-04-24 UA UAA201510382A patent/UA120418C2/uk unknown
- 2014-04-24 HU HUE19182996A patent/HUE062002T2/hu unknown
- 2014-04-24 ES ES19182996T patent/ES2943109T3/es active Active
- 2014-04-24 AU AU2014259443A patent/AU2014259443B2/en active Active
- 2014-04-24 JP JP2016509457A patent/JP6449246B2/ja active Active
- 2014-04-24 EP EP14724332.3A patent/EP2988728B1/en active Active
- 2014-04-24 MX MX2015014904A patent/MX365295B/es active IP Right Grant
- 2014-04-24 DK DK19182996.9T patent/DK3574895T3/da active
- 2014-04-24 CA CA2910314A patent/CA2910314C/en active Active
-
2015
- 2015-10-22 IL IL242209A patent/IL242209A/en active IP Right Grant
- 2015-10-23 PH PH12015502449A patent/PH12015502449A1/en unknown
- 2015-10-23 ZA ZA2015/07916A patent/ZA201507916B/en unknown
-
2016
- 2016-06-08 HK HK16104300.9A patent/HK1216302A1/zh unknown
- 2016-06-10 US US15/179,048 patent/US9889094B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-17 HR HRP20191882TT patent/HRP20191882T1/hr unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005025536A2 (en) * | 2003-09-15 | 2005-03-24 | Vectura Ltd | Dry powder composition comprising co-jet milled particles for pulmonary inhalation |
WO2009074662A2 (en) * | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2009074666A1 (en) * | 2007-12-13 | 2009-06-18 | Novartis Ag | Organic compounds |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2667636C2 (ru) | Уменьшение размера частицы антимускаринового соединения | |
RU2629333C2 (ru) | Сухие порошковые композиции в виде частиц, которые содержат два или более активных ингредиента, для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей | |
JP7110303B2 (ja) | ピリミド[6,1-a]イソキノリン-4-オン化合物の塩 | |
DK2435024T3 (en) | Compositions for the respiratory delivery of active agents and related methods and systems | |
RU2496479C2 (ru) | Органические соединения | |
RU2697867C2 (ru) | Частицы для ингаляции, содержащие комбинацию антихолинергического, кортикостероидного и бета-адренергического средств | |
AU2020210160B2 (en) | Compositions, methods & systems for respiratory delivery of two or more active agents | |
EP3405173B1 (en) | Preparation of micronized particles of an antimuscarinic compound by hydrodynamic cavitation | |
RU2742376C1 (ru) | Способ получения состава сухого порошка, содержащего антихолинергическое средство, кортикостероид и бета-адренергетик | |
WO2014174233A1 (en) | Preparation of drug particles by micronisation |