BR112015024626B1

BR112015024626B1 - Processo para a preparação de partículas micronizadas de um sal de glicopirrônio farmaceuticamente aceitável

Info

Publication number: BR112015024626B1
Application number: BR112015024626-5A
Authority: BR
Inventors: Irene Pasquali; Andrea Casazza; Mark Saunders; Elena Losi
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S.P.A
Priority date: 2013-04-26
Filing date: 2014-04-24
Publication date: 2022-11-01
Also published as: RU2667636C2; UA120418C2; HRP20230337T1; MX2015014904A; HRP20191882T1; US20140322142A1; PH12015502449A1; AR096087A1; CN105120841A; DK2988728T3; PL2988728T3; PT2988728T; WO2014173987A1; US20160279066A1; JP6449246B2; MX365295B; HUE062002T2; HUE046213T2; BR112015024626A2; CN105120841B

Abstract

REDUÇÃO DE TAMANHO DA PARTÍCULA DE UM COMPOSTO ANTIMUSCARÍNICO. A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um particulado micronizado cristalino de um sal de glicopirrônio. O processo envolve a suspensão do fármaco em um antissolvente imiscível em água em que o fármaco não tem quase nenhuma solubilidade, e a micronização da suspensão. As partículas de fármaco resultantes são fisicamente estáveis no que diz respeito à aglomeração e/ou agregação sob armazenagem.

Description

Campo da Invenção

[001] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de partículas micronizadas de um fármaco antimuscarínico. As ditas partículas são apropriadas para o uso na preparação de formulações far-macêuticas, de preferência formulações em pó secas para a prevenção e/ou o tratamento de doenças respiratórias.

Antecedentes da Invenção

[002] É sabido que os compostos de amônio quaternário solúveis em água com atividade antimuscarínica tendem a aglomerar de maneira irre-versível durante a armazenagem; isso é atribuído à formação de pontes de cristal entre os particulados vizinhos devido à absorção de umidade após a micronização e à recristalização subsequente do teor amorfo de superfície que é gerado pelo processo de micronização de energia elevada. Esse problema afeta a estabilidade física e química do fármaco e o seu desempenho subsequente nas formulações.

[003] O glicopirrônio é um fármaco antimuscarínico comercialmente disponível como sal de brometo há muitos anos.

[004] O brometo de glicopirrônio tem dois centros quirais que correspondem a quatro formas isoméricas que compreendem 2 pares de diastere- oisômeros, ou seja, brometo de (3S, 2'R)-, (3R, 2'S)-, (3R, 2'R)- e (3S, 2'S)- [(ciclopentil-hidroxifenilacetil)óxi]-1,1-dimetil pirrolidínio. O brometo de glicopir- rônio comercialmente disponível consiste no diastereoisômero "treo" (3R, 2'S) e (3S, 2'R) purificado e é indicado em seguida como brometo de rac- glicopirrônio.

[005] No entanto, tal como outros agentes antimuscarínico, os sais de glicopirrônio têm problemas significativos de estabilidade, em especial imediatamente depois do processo convencional de microni- zação por trituração.

[006] De fato, o brometo do glicopirrônio, uma vez micronizado, tem uma forte tendência de agregar e/ou aglomerar de maneira irreversível em particular, o que prejudica bastante o processamento do fármaco aa jusante, em particular a preparação de formulações em pó secas para a administração por inalação que pode aplicar uma boa fração respirável.

[007] Vários processos foram propostos a fim de processar fár- macos a fim de alterar determinadas propriedades físico-químicas do fármaco. No entanto, muitos desses processos envolvem o uso de solventes que têm baixa tolerabilidade farmacológica e, portanto, a sua presença residual precisa ser monitorada de maneira estrita. Além disso, muitos desses solventes são altamente inflamáveis, o que dificulta a manufatura em larga escala comercial. Outros processos de tratamento de solventes conhecidos, incluindo aqueles que usam solventes polares, água, ou vapor d'água, tendem a fazer com que os processos de solvatação local ocorram, o que conduz subsequentemente ao crescimento de partículas ou à agregação e aglomeração irreversíveis durante a secagem ou a armazenagem.

[008] Além disso, é bem sabido que os procedimentos de processamento físico de energia elevada do estado da técnica, tais como a trituração com jatos de ar, a trituração de pó seco com esferas ou a homogeneização a alta pressão, resultam em uma perda parcial da cristalinidade do fármaco. Esses materiais micronizados são sujeitados frequentemente a um condicionamento após a micronização; por exemplo, a armazenagem sob temperatura e/ou umidade relativa elevadas a fim de condicionar qualquer processo induzia desordem estrutural e/ou teor amorfo.

[009] Por exemplo, o documento de patente WO 20091074662 descreve o uso de condicionamento do material pós-micronizado, tal como um sal de glicopirrônio, sob altas temperaturas (> 40°C) e condições secas por períodos de tempo variados a fim de condicio- nar/recristalizar a desordem estrutural e o teor amorfo induzidos pelo processo e impedir que mais aglomeração irreversível ocorra na armazenagem. No entanto, a exposição do material acima mencionado às condições de pós-micronização de elevada umidade relativa resulta na formação rápida das pontes de cristal e na aglomeração de partículas irreversível/crescimento de cristais e, portanto, esse condicionamento a alta temperatura após a micronização é crítico para manter um produto estável.

[0010] Analogamente, o documento de patente WO 2009/074666 descreve um método para a produção de partículas ativas microniza- das de fármacos solúveis em água, tal como um sal do glicopirrônio para o uso em uma composição farmacêutica para a inalação pulmonar que envolve a homogeneização a alta pressão das ditas partículas em um antissolvente polar, por exemplo, acetona, etanol ou propan-1- ol, para obter a redução de tamanho de partícula e o condicionamento subsequente do material micronizado sob temperaturas elevadas secas para obter um pó fisicamente estável com respeito à aglomera- ção/agregação ou ao crescimento de partículas.

[0011] O documento de patente WO 2005/025536 descreve um método para a produção de partículas ativas compósitas para o uso em uma composição farmacêutica para inalação pulmonar que envolve a trituração com jatos de partículas ativas com determinados materiais aditivos para manter a estabilidade e realçar a fração de partículas finas e a dose de partículas finas. O glicopirrônio é citado entre outros ingredientes ativos. É de qualquer maneira difícil e demorada a eliminação dos ditos aditivos se eles não forem necessários.

[0012] Em vista dessas considerações, seria altamente vantajosa a provisão de um processo para a preparação de partícula microniza- das de um sal de glicopirrônio, que sejam fisicamente estáveis e não precisem de tratamentos adicionais para evitar a formação de aglomerados.

[0013] O problema é resolvido pelo processo da presente invenção.

Sumário da Invenção

[0014] Em um primeiro aspecto, a presente invenção refere-se a um processo para a preparação de partículas micronizadas de um sal de glicopirrônio farmaceuticamente aceitável, em que o processo que compreende as etapas de:

[0015] alimentação da câmara de micronização de um aparelho de trituração a úmido que contém opcionalmente meios de trituração, com um hidrocarboneto imiscível em água ou um derivado do mesmo que é líquido à temperatura e pressão ambientes, e também tem uma constante dielétrica mais baixa do que 15 e uma densidade de 1,3 a 2 g/cm3 (o antissolvente);

[0016] suspensão das partículas do sal de glicopirrônio no dito an- tissolvente;

[0017] micronização das ditas partículas suspensas a uma pressão igual a ou menor do que 200 kPa;

[0018] opcionalmente, secagem das partícula micronizadas obtidas; por meio do que pelo menos 90% das ditas partícula têm um diâmetro de menos de 10 micra.

[0019] O processo da invenção é realizado na ausência de qualquer aditivo que age como agente estabilizante.

[0020] Em um segundo aspecto, a invenção refere-se a um processo para a preparação de uma formulação para a inalação, o qual compreende a etapa de misturação das partículas micronizadas acima com um ou mais propelentes ou veículos.

[0021] Em um terceiro aspecto, a invenção refere-se à estabiliza- ção física de partículas cristalinas micronizadas de um sal de glicopir- rônio farmaceuticamente aceitável que tem um valor de equilíbrio coesivo-adesivo (CAB) de 0,5 a 1,5 que são obtidas pelo processo acima mencionado.

[0022] Em um quarto aspecto, a invenção refere-se a uma formulação para a inalação, a qual compreende as partículas micronizadas acima mencionadas.

[0023] Em um quinto aspecto, a invenção refere-se a um inalador cheio com a formulação acima.

Definições

[0024] O termo 'micronização' refere-se ao processo de reduzir o diâmetro médio das partículas sólidas de um material. Normalmente, o termo micronização é usado quando as partícula que são produzidas têm somente alguns micrômetros de diâmetro. As técnicas de microni- zação tradicionais são baseadas no uso de fricção para reduzir o tamanho da partícula. Tais métodos incluem a moagem e a trituração. A redução no tamanho da partícula também pode ocorrer em consequência de colisão e impacto.

[0025] O verbo "agregar" significa reunir ou combinar em conjunto. Os fármacos recém micronizados tendem a assumir a forma de um pó fino que tende a coalescer espontaneamente com o passar do tempo para formar agregados do fármaco. Esses agregados se assemelham a um pó menos fino ou até mesmo graúdo.

[0026] O verbo "aglomerar" significa ser formado como uma massa ou aglomerado, em particular na presença de umidade. Os aglomerados de fármacos micronizados tendem a formar, na armazenagem, em particular na presença de umidade, um pó graúdo, torrões ou até mesmo uma massa substancialmente única de fármaco.

[0027] A presença dos aglomerados de fármaco na formulação pode ser detectada por um espectrofotômetro próximo do infraverme- lho provido com um microscópio de acordo com métodos conhecidos.

[0028] O termo "fisicamente estável" significa que, em armazenagem, não há nenhuma evidência do crescimento de partícula ou da aglomeração das partículas de fármaco.

[0029] O tamanho das partículas de fármaco e a sua aglomeração podem ser determinados de acordo com os métodos conhecidos por um elemento versado na técnica.

[0030] Um aparelho particular que pode ser usado é o analisador de tamanho de dispersão seca Sympatec.

[0031] O termo "quimicamente estável" refere-se a um fármaco que, com a armazenagem, preenche os requisitos do EMEA Guideline CPMP/QWPI122102 de EMEA que se refere a "Teste da Estabilidade de Substâncias Ativas Existentes e de Produtos Acabados Relacionados".

[0032] O termo "antissolvente" refere-se a um líquido que não tem quase nenhuma capacidade do solvatação para o fármaco. A solubilidade do fármaco no antissolvente deve ser menor do que cerca de 1 mg/ml determinada de acordo com métodos conhecidos. De preferência, a solubilidade do fármaco deve ser menor do que cerca de 100 μg/ml. Com mais preferência, a solubilidade do fármaco deve ser menor do que cerca de 10 μg/ml.

[0033] O termo "imiscível em água" significa que menos de 100 ppm, e de preferência menos de 10 ppm, de água podem ser dissolvidos no antissolvente. A quantidade de água residual pode ser determinada de acordo com métodos conhecidos, tal como de Karl-Fischer.

[0034] O termo "condicionamento" significa a exposição do pó colocado em um recipiente apropriado a uma combinação de condições de temperatura e umidade relativa controladas.

[0035] O termo "agente estabilizante" refere-se aos agentes usados para estabilizar um fármaco a fim de reduzir ou impedir que o fár- maco se aglomere ou agregue. Um agente estabilizante reduz de modo geral a coesão entre as partículas e impede que as partículas finas se unam entre si. Os agentes estabilizantes incluem estearatos de metal tais como o estearato de magnésio e o estearato de cálcio, tensoa- tivos iônicos e não iônicos, e polímeros tais como éteres de celulose, PVP ou PVA.

[0036] O "tamanho de partícula" é a distribuição de Gauss do diâmetro das partículas.

[0037] O dito tamanho de partícula pode ser quantificado ao medir o diâmetro volumétrico por difração lase ao usar instrumentos conhecidos apropriados tais como, por exemplo, o aparelho de Malvern.

[0038] O diâmetro volumétrico (VD) está relacionado ao diâmetro de massa (MD) pela densidade das partículas (supondo uma densidade independente do tamanho para as partículas).

[0039] O tamanho de partícula é expresso em termos do diâmetro volumétrico e a distribuição de tamanho de partícula é expressa em termos de d(v0,5), que corresponde ao diâmetro de 50 por cento em volume das partículas e, também em termos de d(v0,9) e de d(v0,1), que expressam os valores sob os quais 90% das partícula e 10% das partículas de uma amostra têm um diâmetro volumétrico menor, respectivamente.

[0040] Com a aerossolização, o tamanho de partícula é expresso como o diâmetro aerodinâmico de massa (MAD) e a distribuição de tamanho de partícula como o diâmetro aerodinâmico de massa médio (MMAD). MAD indica a capacidade das partículas de serem transportadas suspensas em uma corrente de ar. MMAD corresponde ao diâmetro aerodinâmico de massa de 50 por cento em peso das partículas.

[0041] O termo "boa fluidez" refere-se a uma formulação que é facilmente manipulada durante o processo de manufatura e pode assegurar uma aplicação precisa e reproduzível da dose terapeuticamente eficaz.

[0042] As características do fluxo podem ser avaliadas por testes diferentes tais como o ângulo de repouso, o índice de Carr, a razão de Hausner ou a vazão através de um orifício.

[0043] O termo "boa homogeneidade" refere-se a uma formulação em que, com a misturação, a uniformidade de distribuição do ingrediente ativo, expressa como coeficiente de variação (CV) também conhecido como desvio padrão relativo (RSD), é igual a ou menor do que 5,0%.

[0044] O termo "fração respirável" refere-se a um índice da porcentagem das partículas ativas que devem alcançar os pulmões profundamente em um paciente.

[0045] A fração respirável, também denominada como fração de partículas finas, é avaliada ao usar aparelhos apropriados in vitro tais como Multistage Cascade Impactor, Multi Stage Liquid Impinger (MLSI) ou Next Generation Impactor (NGI) de acordo com os procedimentos relatados em farmacopeias comuns.

[0046] A fração respirável, também indicada como fração de partículas finas (FPF), é avaliada ao usar um aparelho apropriado in vitro tal como Andersen Cascade Impactor (ACI), Multi Stage Liquid Impinger (MLSI) ou Next Generation Impactor (NGI), de preferência o ACI, de acordo com os procedimentos relatados em farmacopeias comuns, em particularmente na farmacopeia europeia (Eur. Ph.) 7.3, 7a edição. Ela é calculada pela razão da porcentagem entre a massa de partículas finas (anteriormente a dose de partículas finas) e a dose aplicada.

[0047] A dose aplicada é calculada a partir da deposição cumulativa no aparelho, ao passo que a massa de partículas finas é calculada a partir da deposição das partículas que têm um diâmetro < 5,0 micra.

[0048] Os valores da pressão são expressos em kiloPascal (kPa) que correspondem a 100 Pascal (Pa). Outras unidades são admitidas, tais como bar (105 Pa), mm Hg de H2O, e atm.

Descrição Detalhada da Invenção

[0049] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de partículas micronizadas de um sal de glicopirrônio farmaceu- ticamente aceitável.

[0050] Foi verificado que, mediante a operação de acordo com as condição divulgadas a seguir, é obtido um pó fisicamente estável que evitasse todos os problemas físico-químicos pós-micronização usuais que tornam o processamento de formulação convencional difícil, especialmente na produção de formulações em pó secas para a administração por inalação.

[0051] Em particular, foi verificado que as partículas de fármaco obtidas pelo processo da invenção são estáveis de modo que elas são resistentes à agregação e/ou aglomeração. Em outras palavras, a tendência de que o material micronizado resultante seja agregado e/ou aglomerado após o processamento é minimizada ou evitada completamente.

[0052] As ditas partículas de fármaco também exibem boas propriedades de fluxo. Além disso, as partículas de fármaco são substancialmente livres de teor amorfo.

[0053] Mais surpreendentemente, isso é conseguido sem a adição de mais agentes estabilizantes e sem recorrer às etapas de condicionamento pós-micronização tediosas e demoradas a altas temperaturas.

[0054] Ainda mais surpreendentemente, foi verificado que, se for operado de acordo com as condições do processo da invenção, uma suspensão uniforme é obtida sem o uso de quaisquer excipientes tais como os agentes estabilizantes acima mencionados. Portanto, a mi- cronização do fármaco é realizada na ausência de quaisquer excipien- tes adicionais.

[0055] Isso torna o processo da invenção muito mais simples de realizar.

[0056] Vantajosamente, o sal de glicopirrônio farmaceuticamente aceitável orgânico ou inorgânico pode ser usado. Os sais orgânicos podem compreender, por exemplo, formato, acetato, trifluoroacetato, propionato, butirato, lactato, citrato, tartrato, malato, maleato, succina- to, sulfonato de metano, sulfonato e benzoato de benzeno, ao passo que o sal inorgânico pode incluir, mas sem ficar a eles limitado, fluore- to, cloreto, brometo, iodeto, fosfato, nitrato e sulfato.

[0057] De preferência, é usado um sal inorgânico selecionado do grupo que consiste em fluoreto, cloreto, brometo e iodeto, de preferência o cloreto ou o brometo, e ainda com mais preferência o brometo.

[0058] O glicopirrônio pode ser usado na forma de qualquer um dos enantiômeros ou diastereoisômeros puros ou qualquer combinação dos mesmos na prática da presente invenção. De preferência, a mistura racêmica de brometo de (3S, 2'R), (3R, 2'S)-[(ciclopentilidroxifenilacetil)óxi]-1,1-dimetil pirrolidínio é usada, também conhecido como o brometo de rac-glicopirrônio.

[0059] De preferência, a micronização deve ocorrer na ausência de água. O antissolvente deve ser desse modo imiscível em água e não deve conter nenhuma água dissolvida.

[0060] Vantajosamente, o antissolvente imiscível em água pode ser um hidrocarboneto ou um derivado do mesmo que seja líquido à temperatura e pressão ambientes (cerca de 20°C e ce rca de 1 atm), também dotado de uma constante dielétrica mais baixa do que 15 e uma densidade de 1,3 a 2 g/cm3. Em uma modalidade preferida da invenção, a densidade fica compreendida entre 1,4 e 2 g/cm3. Um elemento versado na técnica pode determinar de imediato a constante dielétrica e a densidade do antissolvente, de acordo com métodos conhecidos.

[0061] De fato, foi verificado surpreendentemente que, quando são usados os antissolventes empregados previamente na redução de tamanho da partícula pela homogeneização a alta pressão que não satisfaz as características acima, por exemplo, acetona, etanol ou pro- pan-1-ol, ocorre a aglomeração irreversível das partículas durante a secagem a baixa temperatura.

[0062] Em algumas modalidades, o antissolvente é um n-alcano ou um haloalcano que é líquido à temperatura e pressão ambiantes. Os alcanos apropriados variam do n-pentano (C5H12) a n-C17H36 que são todos líquidos à temperatura e pressão ambientes. Os alcanos preferidos incluem o n-pentano, o n-hexano, o n-heptano, o n-octano, o n-nonano e o n-decano. Em algumas modalidades, o n-alcano pode ser o n-pentano, o n-hexano, o n-heptano ou o n-octano. Em uma modalidade particular, o alcano é o n-heptano. Um haloalcano apropriado é o diclorometano.

[0063] Em outras modalidades, o antissolvente é um fluoroalcano ou um hidrofluoroalcano. Os fluoroalcanos e os hidrofluoroalcanos apropriados incluem o perfluoropentano, o perfluoro-hexano, o perfluo- ro-heptano, o perfluorooctano, o perfluorononano, o perfluorodecano e quaqluer mistura de seus isômeros, assim como qualquer seu derivado substituído por hidrogênio, tal como 2H, 3H-decafluoropentano.

[0064] De preferência, o antissolvente é selecionado do grupo de perfluoro-heptano ou qualquer mistura de seus isômeros perfluorodecano e decafluoropentano.

[0065] De acordo com a etapa (ii), as partículas de sal de glicopir- rônio são suspensas em um antissolvente imiscível em água para formar uma suspensão.

[0066] As ditas partículas podem estar em uma forma de particu- lados graúdos ou, alternativamente, podem ter um tamanho de partícula previamente reduzido. Vantajosamente, as ditas partículas serão nominalmente cristalinas de maneira tal que os átomos ou as moléculas são arranjados de uma maneira periódica regular. No entanto, o fármaco cristalino pode conter algumas regiões amorfas. De preferência, o fármaco deve ter uma cristalinidade igual ou maior do que 90% ou, com mais preferência, maior do que de 95%, ainda com mais preferência maior do que 98%, tal como determinado de acordo com métodos conhecidos.

[0067] O fármaco pode ser suspenso no antissolvente escolhido a uma razão de fármaco entre de 1:200 em peso/volume e 200:1 em pe- so/volume. De preferência, a razão de fármaco fica entre 1:1 em pe- so/volume e 200:1 em peso/volume, com mais preferência entre 50:1 em peso/volume e 150:1 em peso/volume. De preferência, a razão de fármaco pode ser de 100:1 em peso/volume.

[0068] Essa suspensão é tratada então para reduzir o tamanho de partícula do fármaco. Agentes estabilizantes ou quaisquer outros exci- pientes não são adicionados à suspensão, uma vez que estes não são requeridos a fim de obter um produto estável.

[0069] Portanto, em modalidades preferidas, uma suspensão que consiste essencialmente em sal de glicopirrônio suspenso no antissol- vente imiscível em água, é micronizada. Isso permite a obtenção de um produto de fármaco puro que é livre de outras substâncias.

[0070] O equipamento de micronização é bem conhecido e inclui uma variedade de maquinarias de trituração e moagem. Por exemplo, a maquinaria de moagem apropriada para o uso na trituração a úmido ao usar um antissolvente inclui trituradores de impacto tais como trituradores de esferas e trituradores planetários. Vantajosamente, o equipamento de micronização é provido com um rotor ou um disco que opera a uma velocidade apropriada.

[0071] Em uma modalidade preferida, o sal de glicopirrônio é triturado com esferas a úmido ao usar um triturador planetário PULVERI- SETTE (Fritsch, Alemanha) ou um micro triturador DM100 (Dena Technology Ltd, Reino Unido). Outros aparelhos de micronização apropriados incluem os trituradores de grânulos horizontais, por exemplo, DYNO®-MILL (Glen Mills, Inc., NJ); homogeneizadores de rotor- estator, por exemplo, Polytron (Glen Mills, Inc., NJ), ou disponíveis junto à Silverson, Australia and Heidolph Instruments, Alemanha; outros aparelhos que podem ser apropriadamente usados são os trituradores de grânulos de abertura anular, por exemplo, o Agitador de Grânulos CoBall®-Mill, tipo MS (FrimaKoruma, Alemanha).

[0072] De preferência, o sal do glicopirrônio é tratado no aparelho de trituração descrito no documento de patente WO 2007/020407 que incorporado a título de referência no presente documento.

[0073] O dito aparelho de trituração compreende uma luva radialmente simétrica que tem uma passagem axial com uma entrada a montante e uma saída a jusante, ou vice versa, um rotor radialmente simétrico posicionado dentro da luva, em que um dentre o rotor e a luva é girável em relação ao outro, o diâmetro do rotor que é menor do que o diâmetro da luva em cada posição axial para definir uma passagem anular entre o rotor e a luva, uma ou ambas as superfícies do rotor e da luva têm formações adaptadas para aumentar a área de superfície encontrada pelas partículas em um fluxo de fluido da entrada à saída.

[0074] Vantajosamente, no dito aparelho, as partículas de sal de glicopirrônio são recirculadas através da câmara de redução por 2 a 10 ciclos de tratamento.

[0075] Na micronização, algumas técnicas envolvem o uso de meios de moagem ou trituração para ajudar a reduzir o tamanho de partícula do fármaco. No processo da presente invenção, tais meios de um mesmo tamanho ou de tamanhos diferentes são usados e ficam presentes na suspensão do fármaco enquanto a micronização está ocorrendo.

[0076] Os meios de trituração podem ser selecionados dos grânulos de moagem ou trituração formados a partir de um material selecionado do grupo que consiste em poliestireno, metacrilato de polimetila (PMMA), poliamida, policarbonato, poliuretano, vidro de cal de soda, esteatita, ZirTA-NOR (Alumina Endurecida com Zircônia), silicato de zircônia, sílica e zircônia, sílica e zircônia de alta densidade, sílica e zircônia endurecida, óxido de magnésio estabilizado com zircônia, óxido de cério estabilizado com zircônia, óxido de zircônia estabilizado com ítrio, carboneto de tungstênio, nitreto de silício ou carboneto de silício. Em algumas modalidades, os meios de trituração são grânulos de trituração de óxido de zircônio. Para o processamento, o diâmetro das partículas dos meios de trituração deve ser menor do que 25 mm, com mais preferência menor do que 10 mm, e idealmente menor do que 5 mm.

[0077] A etapa de micronização deve ocorrer a uma pressão igual a ou menor do que 200 kPa.

[0078] Algumas técnicas de micronização usam uma alta pressão a fim de reduzir o tamanho das partículas de fármaco. Por exemplo, as pressões entre 50000 KPa e 200000 KPa (500 bar e 2.000 bar) são usadas normalmente nos homogeneizadores. Surpreendentemente, foi verificado que não é necessário usar uma alta pressão na presente invenção. De preferência, a micronização do fármaco é realizada a uma pressão entre 50 kPa e cerca de 200 kPa. Com mais preferência, é usada uma pressão entre 50 kPa e 150 kPa. Ainda com mais preferência, a micronização do fármaco é realizada a uma pressão de 80 kPa a 120 kPa.

[0079] As condições apropriadas para micronizar a suspensão irão variar com o aparelho e o antissolvente do processamento. De modo geral, quando um aparelho provido com um disco/rotor é usado, a ve- locidade do disco/rotor em que a suspensão é micronizada pode ficar entre cerca de 50 e cerca de 500 rpm, de preferência entre cerca de 100 e cerca de 400 rpm, com mais preferência entre cerca de 150 e cerca de 300 rpm. Quando o antissolvente é 2H, 3H- decafluoropentano, a velocidade do disco/rotor em que a suspensão é tratada pode ficar entre 100 e 300 rpm. As temperaturas apropriadas para homogeneizar a suspensão irão variar com o fármaco e o antis- solvente concernidos. De modo geral, a temperatura em que a suspensão é homogeneizada fica abaixo do ponto de ebulição do antisso- lvente. Vantajosamente, a etapa de micronização é executada a uma temperatura compreendida entre cerca de 0°C e 40°C, mais vantajosamente entre 5°C e cerca de 35°C. De preferência, o fármaco suspenso é micronizado a uma temperatura compreendida entre 10°C e 30°C, e com mais preferência entre 10°C e 25°C.

[0080] Em uma modalidade preferida, a etapa de micronização é realizada à temperatura ambiente (20 ± 2°C).

[0081] Os tempos apropriados para micronizar as partículas suspensas do fármaco irão variar dependendo do antissolvente e dos meios de trituração concernidos. De modo geral, as partículas suspensas do fármaco são tratadas por 1 a 300 minutos, de preferência por 15 a 240 minutos, com mais preferência por 15 a 90 minutos. Quando o antissolvente é o 2H,3H-decafluoropentano e os meios de trituração são esferas de óxido de zircônio de um diâmetro de 1 mm, a suspensão é tratada a uma velocidade de 200 rpm de preferência por 30 a 90 minutos, e com mais preferência por 60 minutos.

[0082] Em algumas modalidades, um primeiro antissolvente pode ser usado no processo do micronização e um segundo antissolvente pode ser opcionalmente usado para lavar as partículas de fármaco mi- cronizadas. A este respeito, o processo também pode compreender uma etapa de lavagem em que um segundo antissolvente é usado pa ra lavar as partículas de fármaco micronizadas. De preferência, o segundo antissolvente usado na etapa de lavagem tem uma pressão de vapor relativamente elevada de maneira tal que pode ser removido durante a secagem a uma temperatura relativamente baixa, por exemplo, abaixo de 35°C. Em outras palavras, o segundo antis solvente deve ser relativamente volátil de maneira tal que pode ser removido durante a secagem a uma temperatura relativamente baixa (por exemplo, abaixo de 35°C).

[0083] Vantajosamente, a pressão de vapor do segundo antissol- vente é mais elevada do que 5 kPa. Mais vantajosamente, a pressão de vapor do segundo antissolvente é mais elevada do que 10 kPa. De preferência, a pressão de vapor do segundo antissolvente é mais elevada do que 20 kPa. Com mais preferência, a pressão de vapor do segundo antissolvente é mais elevada do que 30 kPa. Ainda com mais preferência, a pressão de vapor do segundo antissolvente é mais elevada do que 40 kPa. Em determinadas modalidades, a pressão de vapor do segundo antissolvente pode ser mais elevada do que 50 kPa. Em outras modalidades, a pressão de vapor do segundo antissolvente pode ser mais elevada do que 60 kPa, de preferência mais elevada do que 70 kPa. Essas pressões de vapor são medidas a 20°C a 1 atm de acordo com métodos conhecidos.

[0084] Em algumas modalidades, o segundo antissolvente tem um ponto de ebulição mais baixo do que 100°C.Vantajosa mente, o segundo antissolvente tem um ponto de ebulição mais baixo do que 90°C, e mais vantajosamente mais baixo do que 80°C. De preferência, o segundo antissolvente tem um ponto de ebulição mais baixo do que 70°C, com mais preferência mais baixo do que 60°C, e ainda com mais preferência mais baixo do que 50°C. Em determi nadas modalidades, o segundo antissolvente tem um ponto de ebulição mais baixo do que 40°C, de preferência mais baixo do que 35°C, e com mais prefe- rência mais baixo do que 30°C. Esses pontos de ebul ição são determinados de acordo com métodos conhecidos.

[0085] O emprego de uma pressão de vapor e/ou um ponto de ebulição relativamente elevados permite que as partículas do fármaco sejam secadas a uma temperatura comparativamente baixa (por exemplo, abaixo de 35°C). Os antissolventes particu lares que são preferidos para a etapa de lavagem são o decafluoropentano e o pentano.

[0086] Em vez de usar um segundo antissolvente para lavar as partícula de fármaco micronizadas, o primeiro antissolvente em que o fármaco solúvel em água é micronizado pode ter as propriedades descritas acima para o segundo antissolvente. Portanto, em algumas modalidades, o primeiro antissolvente pode ter uma pressão de vapor relativamente elevada de maneira tal que pode ser removido durante a secagem a uma temperatura relativamente baixa (por exemplo, abaixo de 35°C). As pressões de vapor preferidas são tal como acima para o segundo antissolvente. Além disso, o primeiro antissolvente pode ter um ponto de ebulição comparativamente baixo, por exemplo, abaixo de 100°C. Os pontos de ebulição preferidos são tal como acima para o segundo antissolvente.

[0087] O processo envolve de preferência uma etapa de secagem das partículas de fármaco micronizadas para remover qualquer antis- solvente residual. De preferência, as partículas de fármaco são secadas sob uma temperatura menor do que 40°C, de prefe rência menor do que 35°C, com mais preferência menor do que 30°C , e ainda com mais preferência menor do que 25°C, para remover qu alquer antissol- vente residual. Isso pode ser conseguido ao usar qualquer processo de secagem conhecido, tal como a secagem a vácuo, a secagem por aspersão ou a secagem com fluido supercrítica. De preferência as partículas de fármaco são secadas por aspersão ou secadas com vácuo.

[0088] As partículas de fármaco secas são de preferência peneri- dadas, por exemplo, através de um crivo de malha de 100 m, para separar todos os meios de trituração residuais e o material fino do fár- maco em pó resultante coletado.

[0089] Em modalidades particulares, se o antissolvente for apropriado para finalidades farmacêuticas, a suspensão obtida pode ser usadas ou então processada sem a necessidade de secagem.

[0090] Após a coleta, as partículas de sal de glicopirrônio obtidas são substancialmente cristalinas. De preferência, as ditas partículas devem ter uma cristalinidade igual a ou maior do que 90% ou, com mais preferência, igual a ou maior do que 95%, e ainda com mais preferência maior do que 98%, tal como determinado em todo o pó de acordo com métodos conhecidos.

[0091] Durante a redução do tamanho da partícula de ingredientes farmacêuticos ativos pelo atrito mecânico, grande parte da energia mecânica gerada é transferida ao sólido processado e armazenada na forma de defeitos de retícula. Desta maneira, o sistema de sólido processado ganha um estado ativado e, portanto, é descritos como sendo "mecanicamente ativado". O dito processo pode induzir uma desordem estrutural que não é distribuída uniformemente por toda a massa do pó, e é focalizado nas superfícies que foram expostas à tensão de processamento que resulta na geração da desordem ou regiões amorfas nas superfícies das partículas. Consequentemente, pode afetar as propriedades físicas dos materiais durante a armazenagem, e por sua vez causar mudanças nas propriedades do fluxo e na aplicação das partículas finas de fármaco com a aerossolização. Uma abordagem para medir o equilíbrio da resistência e da estabilidade das partículas do ingrediente ativo é através da análise do equilíbrio coesivo-adesivo (CAB). A dita abordagem mede as forças de interação das partículas de ingrediente ativo, que são montadas em sondas AFM, nas superfícies cristalinas bem definidas de substratos do veículo, de acordo com o método descrito em Begat P et al., Farm Res 2004, 21(9), 15911597. Uma curva de CAB gerada a partir do número de interação das sondas permite a quantificação direta da razão coesiva/adesiva característica das partículas de ingrediente ativo dentro de uma formulação à base de veículo.

[0092] Vantajosamente, as partículas de sal do glicopirrônio que podem ser obtidas pelo processo da invenção têm um valor de equilíbrio coesivo-adesivo (CAB) de 0,5 a 1,5, mais vantajosamente de 0,7 a 1,3, e de preferência de 0,8 a 1,2.

[0093] Pelo menos 90% das partículas de sal de glicopirrônio obtidas [d(v0,9)] devem ter um diâmetro de menos de 10 micra, vantajosamente de menos de 9 micra, de preferência de menos de 8 micra, e com mais preferência de menos de 7 micra. Em uma modalidade preferida, pelo menos 90% das partículas obtidas têm um diâmetro igual a ou menor do que 6 micra. De preferência, d(v0,5) fica compreendido entre 1 e 4,5 micra, e de preferência entre 2 e 4 micra.

[0094] Neste contexto, o tamanho de partícula é determinado como o diâmetro volumétrico de acordo com métodos conhecidos, tal como a difração laser baseada no uso do aparelho apropriado tal como o aparelho de Malvern.

[0095] De modo geral, as partículas de fármaco desse tamanho são apropriadas para a administração por inalação. De fato, as partículas que têm um tamanho de partícula de mais do que cerca de 10 micra irão provavelmente causar impacto nas paredes da garganta e em geral não irão alcançar o pulmão.

[0096] Vantajosamente, a área de superfície específica das partículas obtidas com a secagem e a peneiragem fica compreendida entre 3 e 8 m2/g, vantajosamente entre 3 e 7 m2/g, e de preferência entre 3 e 6 m2/g. A área de superfície específica é determinada pelo método de adsorção de nitrogênio de Brunauer-Emmett-Teller (BET) de acordo com um procedimento conhecido.

[0097] Vantajosamente, as partículas de fármaco micronizadas que podem ser obtidas com o processo da invenção podem ser física e quimicamente estáveis por pelo menos um mês em condições ambientes (22 ± 2°C e umidade relativa de 60%). De preferência, as ditas partícula micronizadas podiam ser estáveis por pelo menos 6 meses às mesmas condição ambientes. Com mais preferência, as ditas partículas podem ser estáveis por pelo menos 1 mês a 45°C e uma umidade relativa de 75%, e ainda com mais preferência por 6 meses.

[0098] A estabilidade física será medida ao usar um Analisador de Tamanho de Dispersão Seca Sympatec, ao passo que a estabilidade química será determinada de acordo com um método conhecido tal como HPLC.

[0099] Alternativamente, a estabilidade física pode ser medida ao usar a área de superfície específica das partículas de fármaco analisadas pela análise de adsorção, medição de superfície BET, de acordo com um método conhecido.

[00100] Neste caso, não deve haver uma diminuição significativa na área de superfície específica das partículas de fármaco depois de 1 mês, de preferência depois de 6 meses, com a armazenagem em condições ambientes (22 ± 2°C e umidade relativa de 60 %). De preferência, pode haver uma diminuição de menos de 1 m2/g, com mais preferência de menos de 0,5 m2/g e ainda com mais preferência de menos de 0,2 m2/g na área de superfície específica das partículas de fármaco depois de 1 mês, de preferência depois de 6 meses com a armazenagem às mesmas condição ambientes.

[00101] As partículas de sais de glicopirrônio obtidos de acordo com o processo da presente invenção têm uma tendência reduzida de aglomerar e, desse modo, resultam em um fármaco bruto sólido substancialmente estável que facilita o processamento adicional, isto é, a mistura com propelentes ou partículas de veículo, provendo desse modo formulações que têm uma boa homogeneidade.

[00102] Portanto, a presente invenção também engloba formulações pressurizadas inaláveis na forma de suspensão das partículas micronizadas acima mencionadas em um propelente liquefeito a pressão, de preferência um propelente de hidrofluoroalcano (HFA) selecionado do grupo de 1,1,1,2-tetrafluoro etano (HFA134a), 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoro propano (HF A227) e algumas misturas dos mesmos.

[00103] Além disso, a presente invenção engloba formulações em pó secas inaláveis que compreendem as partículas micronizadas acima mencionadas misturadas com partículas de um veículo sólido far- macologicamente inerte fisiologicamente aceitável, tal como a lactose, de preferência o monoidrato de alfa-lactose e opcionalmente outros aditivos tais como o estearato de magnésio.

[00104] As ditas formulações podem ser administradas por dispositivos apropriados tais como inaladores de dose medida pressurizados (pMDls) ou inaladores de pós secos (DPls).

[00105] As partículas micronizadas que podem ser obtidas com o processo da invenção podem ser usadas para finalidades profiláticas ou para o alívio sintomático para uma ampla gama de condições que incluem: distúrbios respiratórios tais como a doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) e a asma de todos os tipos.Outros distúrbios respiratórios para os quais o produto da invenção pode ser benéfico são aqueles caracterizados pela obstrução das vias aéreas periféricas em consequência de inflamação e presença de muco, tais como a bron- quiolite obstrutiva crônica, a bronquite crônica, o enfisema, ferimento agudo do pulmão (ALI), a fibrose cística, a rinite e a síndrome de aflição respiratória de adulto (ARDS).

[00106] Além disso, as ditas partículas podem ser úteis no tratamento de distúrbios de músculo liso, tais como a incontinência urinária e a síndrome de intestino irritável; doenças da pele tais como a psoría- se; hiperhidrose e sialorreia; e úlceras gastrointestinais.

[00107] A invenção também é ilustrada em detalhes pelos exemplos a seguir.

Exemplos Exemplo 1. Preparação de um pó micronizado de brometo de rac- glicopirrônio ao usar trituração de grânulo a úmido em 2H,3H- decafluoropentano

[00108] Brometo de rac-glicopirrônio graúdo foi suspenso em 2H,3H-decafluoropentano como antissolvente (100:1 razão em pe- so/volume) em que um meio de trituração de zircônia foi adicionado para obter uma razão de fármaco/meio de 1:40 em peso/peso. A suspensão resultante foi carregada então no aparelho triturador planetário descrito no documento de patente WO 2007/020407 e a amostra foi processada sob temperatura ambiente e pressões de 1 bar (100 kPa), ao usar uma velocidade do rotor de 200 rpm e um tempo de processamento de 60 minutos. Como pós-processamento, a suspensão resultante foi passada através de um filtro de nylon para remover o meio de trituração graúdo e o líquido resultante foi despejado em uma bandeja de metal para produzir um leito fino. O solvente foi deixado então evaporar sob a temperatura ambiente por 4 a 6 horas para restar um pó fino fluível, o qual foi passado subsequentemente através de uma malha de 100 m para dispersar os agregados graúdos. O material resultante foi testado então quanto à integridade da forma física ao usar os testes analíticos descritos a seguir.

Exemplo 2. Análise do material do pó de brometo do rac-glicopirrônio

[00109] O exame através de microscopia eletrônica de varredura (SEM) mostrou o brometo de rac-glicopirrônio graúdo como cristais irregulares de cerca de 30 a 100 m. A qualidade do produto e o tamanho da partícula mudam radicalmente durante a etapa de homoge- neização com a morfologia do glicopirrolato mudando de cristalitos grandes de tamanho irregular para partículas do tipo plaqueta mais compactas com um tamanho médio marcadamente abaixo de 5 m. Após a micronização e a secagem, a análise de tamanho de partícula pelo difração de luz laser revela outra vez que o processo de microni- zação foi bem sucedido, com um d(v0,5) de 1,85 m, determinado ao usar o analisador de tamanho de dispersão seca Sympatec.

[00110] A área de superfície específica (SSA) das partículas secadas e peneiradas, analisada pelo método de adsorção de nitrogênio BET, foi determinada como igual a cerca de 4,3 m2/g. A análise do produto final ao usar a análise de difração de pó com raios X (XPRD) e DSC não mostrou nenhuma mudança no grau de cristalinidade ou na forma polimórfica em comparação ao fármaco graúdo inicial.

[00111] Os resultados em termos da distribuição de tamanho de partícula (PSD), XPRD e SSA, com a armazenagem em condições ambientes (22 ± 2°C e umidade relativa de de 60%) s ão relatados na Tabela 1 (w = semanas; m = meses).Tabela 1

[00112] Em particular, os resultados indicam que, com a armazenagem, o tamanho da partícula não muda de maneira significativa e as variações são mantidas dentro do erro experimental da determinação.

Exemplo 3. Preparação de uma formulação em pó seca em que o ingrediente ativo é o brometo de rac-glicopirrônio.

[00113] Monoiidrato de alfa-lactose SpheroLac 100 (Meggle) e es- tearato de magnésio na razão de 98:2% em peso foram cotriturados em um aparelho triturador com jato (daqui por diante, a pré-mistura). Essa pré-mistura foi misturada então com o monoidrato de alfa-lactose CapsuLac (212 a 355 micra) em um misturador Turbula por 4 horas a 32 rpm (daqui por diante, o veículo). O brometo de rac-glicopirrônio micronizado tal como obtido no Exemplo 1 foi adicionado ao veículo e misturados em um misturador Turbula por 2 horas a 32 rpm para obter uma razão de 12,5 g de ingrediente ativo para 10 mg de veículo (mistura A).

[00114] Uma segunda formulação foi preparada de acordo com o mesmo procedimento ao usar brometo de rac-glicopirrônio microniza- do depois de 3 meses de armazenagem a 22 ± 2°C e um idade relativa de 60% (mistura B).

[00115] As formulações manufaturadas foram avaliadas quanto à uniformidade satisfatória do teor do pó bruto (RSD menor do que 5%).

[00116] Uma quantidade de pós para inalação foi carregada no inalador de pó seco de múltiplas doses (NEXTaler®-Chiesi Farmaceutici SpA, Itália). A avaliação aerodinâmica da distribuição de tamanho de partícula foi obtida ao usar um Next Generation Impactor (NGI) seguindo o procedimento detalhado na farmacopeia europeia (European Pharmacopoeia 7a edição: 278-82). Três doses consecutivas foram coletadas sob uma vazão operacional de 57 l/min. A vazão requerida foi obtida ao ajustar a válvula de fluxo crítica, assegurando que as condições críticas do fluxo fossem mantidas sempre. Depois das atua-ções requeridas, o pó depositado no estágio diferente do impactador foi recuperado ao usar uma mistura 40:60 (v/v) de água:metanol e então quantificado por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). O cálculo dos parâmetros da deposição aerodinâmica, isto é, a massa de partículas finas (FPM), a fração de partículas finas (FPF) e o diâmetro aerodinâmico médio da massa (MMAD) foi executado ao usar o software CITDAS (Copley Inhaler Data Analysis Software).

[00117] A determinação da dose aplicada (DD) foi obtida pela coleta de atuações simples no aparelho de amostragem de dose unitária (European Pharmacopoeia 7a edição: 3825-3829) e ao usar o mesmo método de HPLC usado para a análise NGI.

[00118] Os resultados da mistura de A e B em termos de desempenhos de aerossol são relatados na Tabela 2.Tabela 2. Desempenhos de Aerossol

[00119] Os desempenhos de aerossol foram reavaliados na mistura A após a armazenagem a 22 ± 2°C e umidade relativa de 60% por 4,5 meses. Os dados são resumidos na Tabela 3.Tabela 3. Desempenhos de aerossol da mistura A após a armazenagem a 22 ± 2°C e umidade relativa de 60% por 4,5 me ses

[00120] As formulação obtidas com o brometo de rac-glicopirrônio tal como obtido no Exemplo 1 mostram a consistência da dose aplicada e um desempenho de aerossol muito bom também com cerca de 60% de FPF também após 3 meses do processo de micronização e após 4,5 meses da preparação da mistura.

Exemplo 4. Preparação de um pó micronizado de brometo de rac- glicopirrônio ao usar trituração de gránulo a úmido em diclorometano

[00121] Brometo de rac-glicopirrônio graúdo foi suspenso em diclo- rometano como antissolvente (100:1 razão em peso/volume) em que um meio de trituração de zircônia foi adicionado para obter uma razão de fármaco/meio de 1:40 em peso/peso. A suspensão resultante foi carregada então no aparelho triturador planetário descrito no documento de patente WO 2007/020407 e a amostra foi processada sob a temperatura ambiente e pressões de 1 bar (100 kPa) e um tempo de processamento de 60 minutos. Como pós-processamento, a suspensão resultante foi passado através de um filtro de nylon para remover o meio de trituração graúdo e o líquido resultante foi despejado em uma bandeja de metal para produzir um leito fino. O solvente foi deixado então para evaporar sob a temperatura ambiente para restar um pó fino fluível que foi passado subsequentemente através de uma malha de 100 m para dispersar os agregados graúdos.

[00122] Após a micronização e a secagem, a análise do tamanho de partícula pela difração de luz de laser mostra que o processo de micronização foi bem sucedido, com um d(v0,5) de 2,06 m, determinado ao usar o analisador de tamanho de dispersão seca Sympatec.

[00123] Com a análise do produto final ao usar DVS, nenhuma mudança no grau de cristalinidade ou na forma polimórfica foram observadas na comparação ao fármaco graúdo inicial.

[00124] Os resultados em termos da distribuição de tamanho de partícula (PSD) são relatados na Tabela 4.Tabela 4

[00125] Uma formulação (a mistura C) foi preparada de acordo com o mesmo procedimento descrito no Exemplo 3. Os resultados em termos de desempenhos de aerossol relatados na Tabela 5 mostram que a consistência da dose aplicada e um desempenho de aerossol muito bom (FPF 66%) são obtidos também para a formulação em que o ingrediente ativo foi suspenso em diclorometano como antissolvente.Tabela 5. Desempenhos de Aerossol

Exemplo 5. Preparação de um pó micronizado de brometo de rac- glicopirrônio ao usar trituração de grànulo a úmido em perfluoroheptano

[00126] Brometo de rac-glicopirrônio graúdo foi suspenso em uma mistura de isômeros de perfluoro-heptano ao usar o mesmo procedimento descrito nos Exemplos 1 e 4. Após 45 minutos do tempo de processamento, o tamanho de partícula do material micronizado foi medido ao usar o analisador de tamanho de dispersão seca Sympatec. Os resultados em termos da distribuição de tamanho de partícula (PSD) são relatados na Tabela 6.Tabela 6

[00127] Uma formulação (a mistura D) foi preparada de acordo com o mesmo procedimento relatado no Exemplo 3. Os desempenhos de aerossol são resumidos na Tabela 7.Tabela 7. Desempenhos de Aerossol

[00128] A redução de tamanho de partícula de glicopirrolal to ao usar o perfluoro-heptano como antissolvente demonstrou a redução de tamanho de partícula bem sucedida com partículas produzidas fisicamente estáveis.

Exemplo Comparativo. Preparação de um pó micronizado de brometo de rac-glicopirrônio ao usar trituração de grânulo a úmido em acetona

[00129] Brometo de rac-glicopirrônio graúdo foi suspenso em acetona e um meio de trituração de zircônia foi adicionado para obter uma razão de fármaco/meio de 1:40 em peso/peso. O vaso foi lacrado e a suspensão foi homogeneizada no aparelho triturador planetário descrito no documento de patente WP 2007/020407 a uma velocidade de disco de 200 rpm por 60 minutos à temperatura e pressão ambientes. Depois de 60 minutos, a suspensão de fármaco resultante é separada do meio de trituração por meio de filtração através de uma malha de nylon e a suspensão de fármaco resultante foi carregada em uma bandeja de secagem. O solvente foi evaporado então a 25°C sob vácuo baixo até ficar seco, resultando um bolo sólido desbotado que não pôde ser redisperso sob agitação mecânica e, dessa maneira, não pôde mais ser processado.

[00130] Desse modo, o processamento nos antissolventes miscí- veis em água empregados previamente na redução de tamanho de partícula pela homogeneização a alta pressão resulta na aglomeração irreversível das partículas durante a secagem a baixa temperatura.

Claims

1. Processo para a preparação de partículas micronizadas de um sal de glicopirrônio farmaceuticamente aceitável, em que o processo é caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (a) alimentação da câmara de micronização de um aparelho de trituração a úmido que contém meios de trituração, com um antisso- lvente, que é um hidrocarboneto imiscível em água selecionado do grupo que consiste em perfluorodecano, decafluoropentano e 2H, 3H- decafluoropentano; (b) suspensão das partículas do sal de glicopirrônio no dito antissolvente; (c) micronização das ditas partículas suspensas a uma pressão compreendendo entre 50 a 200 kPa e a uma temperatura compreendendo entre 0 a 40°C (d) secagem das partículas micronizadas obtidas para remover o antissolvente; por meio do que pelo menos 90% das ditas partícula têm um diâmetro de volume de menos de 10 micra conforme determinado pelo aparelho de Malvern e em que a metodologia de análise de tamanho de partícula é difração de raios laser.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a pressão é compreendida entre 80 a 120 kPa.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que as partículas de glicopirrônio são recirculadas através da câmara de micronização por 2 a 10 ciclos de tratamento.

4. Processo de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a temperatura é compreendida entre 10 e 30°C.

5. Processo de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a etapa de micronização (c) é realizada por um período compreendido entre 15 e 90 minutos.

6. Processo de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de coleta das partículas micronizadas obtidas.

7. Processo de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é orgânico ou inorgânico.

8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o sal inorgânico é selecionado do grupo que consiste em fluoreto, cloreto, brometo, iodeto, fosfato, nitrato e sulfato.

9. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que glicopirrônio está na forma de sal de brometo.

10. Processo de acordo com quaisquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o glicopirrônio está na forma de uma mistura racêmica dos enantiômeros (3S, 2'R), (3R, 2'S).

11. Processo de acordo quaisquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente uma etapa de lavagem em que um segundo antissolvente é usado para lavar as partículas de fármaco micronizadas.