UA120418C2 - Зменшення розміру частинки антимускаринової сполуки - Google Patents
Зменшення розміру частинки антимускаринової сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA120418C2 UA120418C2 UAA201510382A UAA201510382A UA120418C2 UA 120418 C2 UA120418 C2 UA 120418C2 UA A201510382 A UAA201510382 A UA A201510382A UA A201510382 A UAA201510382 A UA A201510382A UA 120418 C2 UA120418 C2 UA 120418C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- particles
- antisolvent
- drug
- glycopyrronium
- micronized
- Prior art date
Links
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 title description 5
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 127
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims abstract description 61
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 50
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 44
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 22
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 20
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 16
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 claims description 7
- RIQRGMUSBYGDBL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,4,5,5,5-decafluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)C(F)(F)C(F)(F)F RIQRGMUSBYGDBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BPHQIXJDBIHMLT-UHFFFAOYSA-N perfluorodecane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F BPHQIXJDBIHMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 abstract description 20
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 abstract description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 15
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 abstract description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 27
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 11
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 9
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 7
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-pyrrolidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 5
- LGUZHRODIJCVOC-UHFFFAOYSA-N perfluoroheptane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F LGUZHRODIJCVOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N Zirconium Chemical compound [Zr] QCWXUUIWCKQGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 4
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 4
- 229910052726 zirconium Inorganic materials 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 239000003684 drug solvent Substances 0.000 description 3
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical group [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 229910002076 stabilized zirconia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229910001928 zirconium oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,9,9,9-icosafluorononane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F UVWPNDVAQBNQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010005052 Bladder irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000511976 Hoya Species 0.000 description 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 229910052581 Si3N4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008630 Sialorrhea Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 206010069351 acute lung injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 229960004692 perflenapent Drugs 0.000 description 1
- 229960004624 perflexane Drugs 0.000 description 1
- ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N perfluorohexane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F ZJIJAJXFLBMLCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVBBRRALBYAZBM-UHFFFAOYSA-N perfluorooctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F YVBBRRALBYAZBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N perfluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F NJCBUSHGCBERSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N silicon nitride Chemical compound N12[Si]34N5[Si]62N3[Si]51N64 HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 1
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N tungsten carbide Chemical compound [W+]#[C-] UONOETXJSWQNOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229910001233 yttria-stabilized zirconia Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується способу приготування кристалічних мікронізованих частинок солі глікопіронію. Спосіб містить суспендування лікарського засобу в незмішуваному із водою антирозчиннику, у якому лікарський засіб має невелику розчинність або не має її зовсім, і мікронізовані суспензії. Кінцеві частинки лікарського засобу є фізично стабільними відносно агломерації і/або агрегації при зберіганні.
Description
Галузь техніки, до якої належить винахід
Даний винахід стосується способу приготування мікронізованих частинок антимускаринового лікарського засобу. Ці частинки є придатними для застосування в приготуванні фармацевтичних складів, переважно складів сухого порошку, для запобігання і/або лікування респіраторних захворювань.
Рівень техніки, до якого належить винахід
Відомо, що водорозчинні сполуки четвертинного амонію із антимускариновою активністю мають тенденцію до необоротного утворення агломератів під час зберігання; це пояснюється утворенням кристалічних містків між сусідніми частинками через абсорбцію вологи після мікронізації і подальшу рекристалізацію аморфного вмісту поверхні, що зумовлено високою енергоємністю способом мікронізації. Ця проблема впливає на фізичну і хімічну стабільність лікарського засобу і його подальші властивості у складах.
Глікопіроній являє собою антимускариновий лікарський засіб, який є в продажу у вигляді солі броміду протягом багатьох років.
Бромід глікопіронію має два хіральні центри, відповідні чотирьом ізомерним формам, включаючи 2 пари діастереоізомерів, а саме: (35,2К)-, (3А,25)-, (ЗН,2'Н)- і (35,2'5)-
Іциклопентилгідроксифенілацетил)окси|-1,1-диметилпіролідинію бромід. Бромід глікопіронію, який є в продажу, складається із очищеного "трео" діастереоізомера (ЗК,2'5) і (35,2'К) і далі тут позначається як гас-глікопіронію бромід.
Проте, як і інші антимускаринові засоби, солі глікопіронію мають значні проблеми із стабільністю, особливо відразу після звичайного способу мікронізації перемелюванням.
Насправді, бромід глікопіронію відразу після мікронізації має серйозну тенденцію до необоротного утворення агрегатів і/або агломератів, що значно сповільнює обробку лікарського засобу на подальших стадіях, зокрема, утворення складів сухого порошку для введення за допомогою інгаляції, здатної доставляти хорошу вдихувану фракцію.
Запропоновані різні способи для обробки лікарських засобів із метою зміни конкретних фізико-хімічних властивостей лікарського засобу. Проте, багато які із вказаних способів включають застосування розчинників, які мають низьку фармакологічну переносимість і, таким чином, їх залишкова присутність вимагає пильного контролю. У доповнення, багато які із
Зо вказаних розчинників є легко займистими, що заважає широкоформатному комерційному виробництву. Інші відомі способи обробки розчинником, включаючи застосування полярних розчинників, води або водяної пари, мають тенденцію викликати локальні процеси сольватації, які далі ведуть до росту частинок або необоротної агрегації і агломерації під час висушування або зберігання.
У доповнення, добре відомо, що ультрасучасні процедури високоенергетичної фізичної обробки, такі, як повітряне перемелювання, подрібнення до сухого порошку в кульовому млині або гомогенізація під високим тиском, приводять до часткової втрати кристалічності лікарського засобу. Ці мікронізовані матеріали завжди піддають постмікронізаційному кондиціонуванню; наприклад, зберіганню при підвищеній температурі і/або відносній вологості з метою запобігти будь-якому процесу, який викликає розупорядкування структури і/або появу аморфного вмісту.
Наприклад, УМО 2009/074662 розкриває застосування кондиціонування постмікронізованого матеріалу, такого, як сіль глікопіронію, при підвищених температурах (240 "С) і сухих умовах протягом різних періодів часу, щоб процес кондиціонування/рекристалізації викликав руйнування структури і аморфний вміст, і для запобігання подальшої необоротної агломерації, яка розвивається при зберіганні. Проте, витримування вищезазначеного матеріалу в умовах підвищеної відносної вологості після мікронізації приводить до швидкого утворення кристалічних містків і необоротної агломерації частинок/росту кристала і, таким чином, це постмікронізаційне кондиціонування при підвищеній температурі є критичним для підтримання стабільного продукту.
Аналогічно, УМО 2009/074666 розкриває спосіб виготовлення мікронізованих активних частинок водорозчинних лікарських засобів, таких, як солі глікопіронію, для застосування в лікарській композиції для легеневої інгаляції, який включає гомогенізацію вказаних частинок під високим тиском в полярному антирозчиннику, наприклад, ацетоні, етанолі або пропан-1-олі, для досягнення зменшення розміру частинки, і подальше кондиціонування мікронізованого матеріалу в умовах сухих підвищених температур для досягнення фізично стабільного порошку відносно агломерації/агрегації або росту частинки.
МО 2005/025536 розкриває спосіб виготовлення складних активних частинок для застосування в лікарській композиції для легеневої інгаляції, який включає перемелювання на струминному млині активних частинок із конкретними додатковими матеріалами для бо підтримання стабільності і посилення фракції тонкодисперсних частинок і дозування тонкодисперсних частинок. Глікопіроній згадують серед інших активних інгредієнтів. Так або інакше, уникнути використання вказаних добавок важко і часозатратно, якщо вони не є необхідними.
У світлі вказаних аспектів є високо переважним надати спосіб приготування мікронізованих частинок солі глікопіронію, які є фізично стабільними і не вимагають подальших обробок для уникнення утворення агломератів.
Проблему вирішують за допомогою способу даного винаходу.
Суть винаходу
У першому аспекті даний винахід стосується способу приготування мікронізованих частинок фармацевтично прийнятної солі глікопіронію, де спосіб включає стадії: підживлення мікронізаційної камери апарата вологого помелу, яка необов'язково містить молольне середовище, вуглеводнем, що не змішується із водою, або його похідним, які є рідинами при кімнатній температурі і тиску, а також мають діелектричну константу нижче, ніж 15 і густину від 1,3 до 2 г/см3 (антирозчинник); суспендування частинок солі глікопіронію у вказаному антирозчиннику, мікронізування вказаних суспендованих частинок при тиску, який дорівнює або нижче 200 кПа; опційно висушування отриманих мікронізованих частинок; де щонайменше 90 95 вказаних частинок має діаметр менше 10 мікронів.
Спосіб винаходу протікає за відсутності будь-якої добавки, яка діє як стабілізуючий засіб.
У другому аспекті винахід стосується способу приготування складу для інгаляції, який включає стадії змішування мікронізованих вищезгаданих частинок із одним або більше пропелентами або носіями.
У третьому аспекті винахід стосується фізично стабільних мікронізованих кристалічних частинок фармацевтично прийнятної солі глікопіронію, які мають величину когезивного- адгезивного балансу (САВ), яка дорівнює 0,5-1,5, яка отримується за допомогою вищезгаданого способу.
У четвертому аспекті винахід стосується складу для інгаляції, який включає вищезгадані мікронізовані частинки.
У п'ятому аспекті винахід стосується інгалятора, заповненого вищезгаданим складом.
Зо Визначення
Термін "мікронізація" стосується способу зменшення середнього діаметра частинок твердих матеріалів. Звичайно термін "мікронізація" застосовують, коли частинки, які виготовляються, мають діаметр всього декілька мікрометрів. Традиційні техніки мікронізації основані на застосуванні тертя для зменшення розміру частинки. Такі способи включають перемелювання або подрібнення. Зменшення розміру частинки може також відбуватися в результаті зіткнення або удару.
Дієслово "агрегувати" означає збирання або об'єднання разом. Щойно мікронізовані лікарські засоби мають тенденцію набувати форми тонкодисперсного порошку, який має тенденцію до спонтанного зчеплення протягом часу із утворенням агрегатів лікарського засобу.
Ці агрегати мають схожість із менш тонкодисперсним або навіть великодисперсним порошком.
Дієслово "агломерувати" означає утворення маси або скупчення, зокрема у присутності зволожуючого засобу. Агломерати мікронізованих лікарських засобів мають тенденцію під час зберігання, зокрема в присутності зволожуючого засобу, утворювати великодисперсний порошок, скупчення або навіть практично єдину масу лікарського засобу.
Присутність агломератів лікарського засобу у складі можна визначити за допомогою спектрофотометра ближньої ІЧ ділянки, забезпеченого мікроскопом відповідно до відомих способів.
Термін "фізично стабільний" означає, що під час зберігання відсутні ознаки росту частинки або агломерації частинок лікарського засобу.
Розмір частинок лікарського засобу і їх аг'ломерацію можна визначити згідно із способами, відомими фахівцеві в галузі техніки.
Один конкретний апарат, який можна застосовувати, являє собою аналізатор розміру частинок сухої дисперсії Зутрагес.
Термін "хімічно стабільний" стосується лікарського засобу, який під час зберігання відповідає вимогам ЕМЕА Спідейпе СРМР/ОМУР/122/02 відносно "Тестування стабільності існуючих активних субстанцій і відносно завершених продуктів".
Термін "антирозчинник" означає рідину, яка має маленьку або яка не має розчинювальної здатності для лікарського засобу. Розчинність лікарського засобу в антирозчиннику повинна становити менше 1 мг/мл, що визначають за допомогою відомих способів. Переважно розчинність лікарського засобу повинна становити менше 100 мкг/мл. Переважніше розчинність лікарського засобу повинна становити менше 10 мкг/мл.
Термін "незмішуваний із водою" означає, що менше 100 м. ч. (мільйонні частки) і переважно менше 10 м. ч. води можуть розчинятися у антирозчиннику. Кількість залишкової води можна визначити відповідно до відомих способів, таких, як Карла-Фішера.
Термін "кондиціонування" означає піддавання порошку, розміщеного у відповідному контейнері, дії контрольованих умов комбінації температури і відносній вологості.
Термін "стабілізуючий засіб" стосується засобів, які застосовуються для стабілізації лікарського засобу з метою зменшення або запобігання агломерації або агрегації лікарського засобу. Стабілізуючий засіб загалом зменшує зв'язування між частинками і запобігає прикріпленню тонкодисперсних частинок одна до одної. Стабілізуючі засоби включають стеарати металів, такі, як стеарат магнію і стеарат кальцію, іонні і неіонні сурфактанти і полімери, такі, як ефіри целюлози, РУР (полівінілпіролідон) або РМА (полівініловий спирт). "Розмір частинки" являє собою гауссовий розподіл діаметра частинок.
Цей розмір частинки можна підрахувати шляхом вимірювання об'ємного діаметра за допомогою лазерної дифракції, використовуючи придатні відомі інструменти, такі, як, наприклад, апарат Малверна.
Об'ємний діаметр (МО) стосується масового діаметра (МО) за допомогою густини частинок (виходячи із густини для частинок, яка не залежить від розміру).
Розмір частинки виражають відносно об'ємного діаметра, а розподіл розміру частинки виражають відносно а(м0,5), що відповідає діаметру 50 об'ємних процентів частинок, а також відносно а(м0О,9) і а(м0О,1), що виражає величини, при яких 90 95 частинок і 10 95 частинок зразка мають менший об'ємний діаметр, відповідно.
При виробництві аерозолів розмір частинки виражають як масовий аеродинамічний діаметр (МАВ), а розподіл розміру частинки як мас-медіанний аеродинамічний діаметр (ММАВБ). МАО показує здатність частинок бути транспортованими, будучи суспендованими в потоці повітря.
ММА відповідає масовому аеродинамічному діаметру 50 процентів за масою частинок.
Термін "хороша текучість" стосується складу, із яким легко поводитися під час способу виробництва, і який здатний гарантувати акуратну і відтворювану доставку терапевтично
Зо ефективного дозування.
Характеристики потоку можна оцінити за допомогою різних тестів, таких, як кут природного укосу, індекс Карра, відношення Хауснера або швидкість потоку через отвір.
Термін "хороша гомогенність" стосується складу, де при змішуванні однорідність розподілу активного інгредієнта, яка виражається як коефіцієнт варіації (СМ), також відомий як відносне середньоквадратичне відхилення (К5О)), дорівнює або становить менше 5,0 95.
Термін "вдихувана фракція" стосується показника процента активних частинок, які проникають глибоко у легені пацієнта.
Вдихувану фракцію, яка також визначається як фракція тонкодисперсних частинок, оцінюють за допомогою придатного апарата іп міго, наприклад, багатоступінчастого каскадного імпактора, багатоступінчастого рідинного імпінджера (МІ 51) або імпактора наступного покоління (МОЇ) відповідно до процедур, описаних в звичайних Фармакопеях.
Вдихувану фракцію, яка також називається фракцією тонкодисперсних частинок (ЕРЕ), оцінюють, застосовуючи придатний апарат іп міго, такий, як каскадний імпактор Андерсена (АСІ), багатостадійний рідинний імпінджер (МІ 5І) або імпактор наступного покоління (МОЇ), переважно оцінюють за допомогою АСІ згідно із процедурами, описаними в звичайних
Фармакопеях, зокрема в Європейської Фармакопеї (Ешиг. РП.) 7,3, 7-е Видання. Її вираховують як процентне співвідношення між масою тонкодисперсних частинок (яка раніше називалася дозуванням тонкодисперсних частинок) і дозою, яка доставляється.
Дозу, яка доставляється, вираховували із сумарного відкладення в апараті, у той час, як масу тонкодисперсних частинок вираховували із відкладення частинок, які мають діаметр «5,0 мікронів.
Величини тиску виражають в кілопаскалях (кПа), що відповідає 1000 паскалів (Па). Інші застосовувані одиниці включають бар (105 Па), мм рт. ст., мм вод. ст. і атмосферу.
Докладний опис винаходу
Даний винахід направлений на спосіб приготування мікронізованих частинок фармацевтично прийнятної солі глікопіронію.
Виявлено, що при керуванні згідно з умовами, розкритими тут і далі, отримують фізично стабільний порошок, який уникає всіх звичайних постмікронізаційних фізико-хімічних проблем, які ускладнюють подальші способи приготування, особливо приготування складів сухого бо порошку для введення шляхом інгаляції.
Зокрема виявлено, що частинки лікарського засобу, отримані в способі винаходу, є стабільними, так, що вони є стійкими до агрегації і/або агломерації. Іншими словами, тенденція кінцевого сухого мікронізованого матеріалу до агрегації і/або агломерації після обробки мінімізована або повністю зникає.
Ці частинки лікарського засобу також демонструють хороші властивості текучості. Більше того, частинки лікарського засобу практично повністю вільні від аморфного вмісту.
Дивніше те, що це отримують без додавання додаткових стабілізуючих засобів і не вдаючись до трудомістких і часозатратних стадій постмікронізаційного кондиціонування при підвищених температурах.
Ще дивніше те, що виявлено, що при дотриманні умов здійснення способу винаходу, отримують однорідну суспензію без застосування яких-небудь ексципієнтів, таких, як вищезгадані стабілізуючі засоби. Таким чином, мікронізацію лікарського засобу проводять за відсутності будь-яких додаткових ексципієнтів.
Це робить спосіб винаходу набагато простішим для проведення.
Переважно можна застосовувати будь-яку органічну або неорганічну фармацевтично прийнятну сіль глікопіронію. Органічні солі можуть включати, для прикладу, форміат, ацетат, трифторацетат, пропіонат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, метансульфонат, бензенсульфонат і бензоат, у той час, як неорганічні солі можуть включати, але не обмежуватися, фторидом, хлоридом, бромідом, йодидом, фосфатом, нітратом і сульфатом.
Переважно неорганічні солі вибирають із групи, яка складається із фториду, хлориду, броміду і йодиду, переважно хлориду або броміду, ще переважніше броміду.
Глікопіроній можна застосовувати в формі будь-яких чистих енантіомерів або діастереоіїзомерів або будь-якої їх комбінації в здійсненні даного винаходу. Переважно застосовують рацемічну суміш (35,2'К)-, (ЗА,2"5)-3-Кциклопентилгідроксифенілацетил)окси|-1,1- диметилпіролідинію броміду, також відомого як гас-глікопіронію бромід.
Переважно мікронізацію потрібно провести за відсутності води. Антирозчинник повинен бути, таким чином, незмішуваним із водою і не містити розчиненої води.
Переважно незмішуваний із водою антирозчинник може являти собою вуглеводень або його
Зо похідне, які є рідиною при кімнатній температурі і тиску (приблизно 20 "С і приблизно 1 атм.),, і також мають діелектричну константу нижче 15 і густину від 1,3 до 2 г/см3. У переважному варіанті здійснення винаходу густина вміщена між 1,4 і 2 г/см3. Фахівець в даній галузі техніки легко може визначити діелектричну константу і густину антирозчинника відповідно до відомих способів.
Насправді із здивуванням виявлено, що при застосуванні антирозчинників, які раніше застосовувалися для зменшення розміру частинки за допомогою гомогенізації під високим тиском, не відповідних вищеперерахованим характеристикам, наприклад, ацетону, етанолу або пропан-1-олу, розвивається необоротна агломерація частинок під час висушування при низькій температурі.
У деяких варіантах здійснення антирозчинник являє собою п-алкан або галогенований алкан, які є рідиною при кімнатній температурі і тиску. Придатні алкани знаходяться у діапазоні від п-пентану (С5Ніг) до п-С17Нзє, всі вони є рідиною при кімнатній температурі і тиску.
Переважні алкани включають п-пентан, п-гексан, п-гептан, п-октан, п-нонан і п-декан. У деяких варіантах здійснення п-алкан може являти собою п-пентан, п-гексан, п-гептан або п-октан. У конкретному варіанті здійснення алкан являє собою п-гептан. Придатним галоїдованим алканом є дихлорметан.
У інших варіантах здійснення антирозчинник являє собою фторалкан або гідрофторалкан.
Придатні фторалкани і сгідрофторалкани включають перфторпентан, перфторгексан, перфторгептан, перфтороктан, перфторнонан, перфтордекан і будь-яку суміш їх ізомерів, а також як будь-яке похідне із заміщеним воднем, наприклад, 2Н,З3ЗН-декафторпентан.
Переважно антирозчинник вибирають із групи перфторгептану або із будь-якої суміші ізомерів перфтордекану і декафторпентану.
Згідно із стадією (ії), частинки солі глікопіронію суспендують в незмішуваному із водою антирозчиннику для отримання суспензії.
Ці частинки можуть бути у формі великодисперсних частинок або, як варіант, вони можуть мати заздалегідь зменшений розмір частинки. Переважно ці частинки є номінально кристалічними, так, що атоми або молекули розташовані впорядковано із періодичністю. Проте, кристалічний лікарський засіб може містити деякі аморфні ділянки. Переважно лікарський засіб повинен мати кристалічність, яка дорівнює або перевищує 90 95, або переважніше більша 95 95, 60 переважніше більша 98 95, як визначають згідно із відомими способами.
Лікарський засіб можна суспендувати у вибраному антирозчиннику при співвідношенні лікарський засіб/антирозчинник між 1:200 мас./об. і 20011 мас./о0б. Переважно співвідношення лікарський засіб/антирозчинник знаходиться між 1:1 мас./об. і 200:1 мас./0б6., переважніше між 50:11 мас./об. і 150:1 мас./о0б. Переважно співвідношення лікарський засіб/антирозчинник може дорівнювати 100:1 мас./об.
Суспензію далі обробляють для зменшення розміру частинок лікарського засобу.
Стабілізуючі засоби або будь-які інші ексципієнти не додають у суспензію, оскільки вони не потрібні для отримання стабільного продукту.
Таким чином, у переважних варіантах здійснення мікронізують суспензію, яка складається початково із солі глікопіронію, суспендованої в незмішуваному із водою антирозчиннику. Це забезпечує виготовлення чистого лікарського продукту, вільного від інших речовин.
Обладнання для мікронізації добре відоме і включає різноманітність подрібнюючих і перемелювальних машин. Наприклад, придатні перемелювальні машини для застосування у вологому подрібненні при використанні антирозчинника, включають ударні млини, такі, як кульові млини і планетарні млини. Переважно обладнання для мікронізації надають із ротором або диском, керованим із придатною швидкістю.
У переважному варіанті винаходу сіль глікопіронію волого перемелюють кульовим млином за допомогою Планетарного Млина РОЇ МЕКІЗЕТТЕ (Егйбсі, Септапу) або мікромлина ОМ100 (Оепа Тесппоїоду ЦЯ, ОК). Інші придатні апарати для мікронізації включають горизонтальний кульовий млин, наприклад, ОММО9-МІСІ. ((сІеп МІій5 Іпс, МУ); роторно-статорні гомогенізатори, наприклад, Роїуїгоп (Сіеп Мій5 Іпс, МУ) або які є у 5імегбоп, А!йвігаїйа і НеїдоїІрп Іпбзігитепів,
Септапу; інші апарати, які можна відповідним чином застосовувати, такі, як кульові млини із кільцевим зазором, наприклад, Зйїтег Веайа СоВаїІе-МіїЇ, тип М5 (ЕгутаКогита, Сегтапу).
Переважно сіль глікопіронію обробляють в перемелювальному апараті, розкритому в УМО 2007/020407, який включений тут за допомогою посилання.
Цей перемелювальний апарат включає радіально симетричний барабан, який має канал вздовж поздовжньої осі із впуском вище по потоку і випуском нижче по потоку або навпаки, де радіально симетричний ротор розташований у барабані, ротор або барабан обертаються відносно один одного, де діаметр ротора менше діаметра барабана у кожній поздовжній точці для визначення кільцевого каналу між ротором і барабаном, де одна або дві поверхні ротора і барабана мають структури, адаптовані для збільшення площі поверхні, яка стикається із частинками у потоці рідини із входу до виходу.
Переважно у вказаному апараті частинки солі глікопіронію рециркулюють через кімнату дроблення протягом 2-10 циклів обробки.
Деякі способи мікронізації передбачають застосування розмелювального і молольного середовища для сприяння зниженню розміру частинки лікарського засобу. У способі даного винаходу застосовують таке середовище такого ж або іншого розміру, і воно присутнє у суспензії лікарського засобу, поки має місце мікронізація.
Молольне середовище можна вибирати із молольних або розмелювальних кульок, утворених із матеріалу, який вибирають із групи, яка складається із полістирену, поліметилметакрилату (РММА), поліаміду, полікарбонату, поліуретану, Бода ііте сСіав5, стеатиту, 2ігТА-МОК (цирконієвий електрокорунд), силікату цирконію, кремнеземного цирконію, кремнеземного цирконію високої густини, посиленого кремнеземного цирконію, стабілізованого магнієм оксиду цирконію, стабілізованого церієм оксиду цирконію, стабілізованого ітрієм оксиду цирконію, карбіду вольфраму, нітриду кремнію або карбіду кремнію. У деяких варіантах здійснення молольне середовище являє собою молольні кульки із оксиду цирконію. Для обробки діаметр частинок молольного середовища повинен бути менше 25 мм, переважніше менше 10 мм, в ідеальному варіанті менше 5 мм.
Стадія мікронізації повинна здійснюватися при тиску, який дорівнює 200 кПа або менше.
Деяка техніка мікронізації застосовує високий тиск для зменшення розміру частинок лікарського засобу. Наприклад, тиск між 500 бар і 2000 бар часто застосовують в гомогенізаторах. На диво виявлено, що не є необхідним застосування підвищеного тиску в даному винаході. Переважно мікронізація лікарського засобу відбувається при тиску між 50 кПа і приблизно 200 кПа. Переважніше застосовують тиск між 50 кПа і 150 кПа. Ще переважніше мікронізацію лікарського засобу проводять при тиску 80 кПа і 120 кПа.
Придатні умови для мікронізації суспензії будуть варіюватися залежно від апарата і антирозчинника для обробки. Загалом, коли застосовують апарат, забезпечений диском/ротором, швидкість диска/ротора, при якій мікронізують суспензію, становить між приблизно 50 і приблизно 500 об./хв., переважно між приблизно 100 і приблизно 400 об./хв., 60 переважніше між приблизно 150 і приблизно 300 об./хв. Коли антирозчинник являє собою
2Н,ЗН-декафторпентан, швидкість диска/ротора, при якій обробляють суспензію, може становити між 100 ї 300 об./хв. Придатні температури для гомогенізації суспензії варіюються залежно від лікарського засобу і застосовуваного антирозчинника. Загалом, температура, при якій суспензія гомогенізується, знаходиться нижче точки кипіння антирозчинника. Переважно стадію мікронізації проводять при температурі, вміщеній між приблизно 0 С і 40 "с, переважніше між 5 "С і приблизно 35 "С. Переважно суспендований лікарський засіб мікронізують при температурі, вміщеній між 10 "С і 30 "С і, переважніше, між 10 "С і 25 76.
У переважному варіанті здійснення стадію мікронізації проводять при температурі навколишнього середовища (20:52 С).
Придатний час для мікронізації суспендованого лікарського засобу варіюється залежно від антирозчинника і застосовуваного молольного середовища. Загалом, частинки суспендованого лікарського засобу обробляють протягом 1-300 хвилин, переважно 15-240 хвилин, переважніше 15-90 хвилин. Коли антирозчинник являє собою 2Н,ЗН-декафторпентан, а молольне середовище являє собою кульки оксиду цирконію діаметром 1 мм, суспензію обробляють на швидкості 200 об./хв. переважно протягом 30-90 хвилин, переважніше протягом 60 хвилин.
У деяких варіантах здійснення перший антирозчинник можна застосовувати в способі мікронізації і другий антирозчинник можна опційно застосовувати для промивання мікронізованих частинок лікарського засобу. У вказаному світлі спосіб може додатково включати стадію промивання, у якій застосовують другий антирозчинник для промивання мікронізованих частинок лікарського засобу. Переважно другий антирозчинник, який застосовується в стадії промивання, має відносно високий тиск пари, так, що його можна видалити під час висушування при відносно низькій температурі, наприклад, нижче 35 "С. Іншими словами, другий антирозчинник повинен бути відносно летким для того, щоб його можна було видалити під час висушування при відносно низькій температурі (наприклад, нижче 35 С).
Переважно тиск пари другого антирозчинника перевищує 5 кПа. Переважніше тиск пари другого антирозчинника перевищує 10 кПа. Переважно тиск пари другого антирозчинника перевищує 20 кПа. Переважніше, тиск пари другого антирозчинника перевищує 30 кПа. Ще переважніше тиск пари другого антирозчинника перевищує 40 кПа. У конкретних варіантах здійснення тиск пари другого антирозчинника може бути вищим 50 кПа. У інших варіантах
Зо здійснення тиск пари другого антирозчинника може бути вище 60 кПа, переважно вище 70 кПа.
Цей тиск пари вимірює при 20 "С при 1 атм. відповідно до відомих способів.
У деяких варіантах здійснення другий антирозчинник має точку кипіння нижче 100 "с.
Переважно другий антирозчинник має точку кипіння нижче 90 "С, переважніше нижче 80 "С.
Переважно другий антирозчинник має точку кипіння нижче 70 "С, переважніше нижче 60 "С, 35 найпереважніше нижче 50 "С. У конкретних варіантах здійснення другий антирозчинник має точку кипіння нижче 40 "С, переважно нижче 35 "С, переважніше нижче 30 "С. Ці точки кипіння визначають відповідно до відомих способів.
Наявність відносно високого тиску пари і/або низької точки кипіння дозволяє висушувати частинки лікарського засобу при порівняно низькій температурі (наприклад, нижче 35 "С). 40 Конкретні антирозчинники, які є переважними для стадії промивання, являють собою декафторпентан і пентан.
Замість застосування другого антирозчинника для промивання мікронізованих частинок лікарського засобу, перший антирозчинник, у якому мікронізовано водорозчинний лікарський засіб, може мати властивості, описані вище для другого антирозчинника. Таким чином, у деяких 45 варіантах здійснення перший антирозчинник може мати відносно високий тиск пари так, що його можна видалити під час висушування при відносно низькій температурі (наприклад, нижче 35 "С). Переважний тиск пари являє собою такий ж, як і для першого антирозчинника. Додатково перший антирозчинник може мати порівняно низьку точку кипіння, наприклад, нижче 100 "С.
Переважні точки кипіння являють собою такі ж, як і для другого антирозчинника. 50 Спосіб переважно включає стадію висушування мікронізованих частинок лікарського засобу для видалення будь-якого залишкового антирозчинника. Переважно частинки лікарського засобу висушують при температурі менше 40 "С, переважно менше 35 "С, переважніше менше "С і ще переважніше менше 25 "С для видалення будь-якого залишкового антирозчинника.
Цього можна досягнути за допомогою будь-якого відомого способу висушування, такого, як вакуумне висушування, висушування розпиленням або висушування надкритичною рідиною.
Переважно частинки лікарського засобу висушують розпиленням або вакуумно висушують.
Висушені частинки лікарського засобу переважно фільтрують, наприклад, через 100 мкм сито для відділення будь-якого залишкового молольного середовища, і збирають кінцевий матеріал тонкодисперсного порошку лікарського засобу.
У конкретних варіантах здійснення, якщо антирозчинник є придатним для фармацевтичних цілей, отриману суспензію можна застосовувати або додатково обробляти без необхідності висушування.
Після збирання отримані частинки солі глікопіронію є практично кристалічними. Переважно ці частинки повинні мати кристалічність, яка дорівнює або вище 90 95 або, переважніше, яка дорівнює або вище 95 95, найпереважніше вище 98 95, як визначають на суцільному порошку відповідно до відомих способів.
Під час зменшення розміру частинок активних фармацевтичних інгредієнтів за допомогою механічного тертя, більша частина генерованої механічної енергії переноситься на оброблюване тверде тіло і запасається у формі дефектів кристалічної решітки. Таким чином, оброблені тверді системи отримують активований стан і, таким чином, описуються як "механічно активовані". Цей процес може індукувати структурне порушення, яке неоднорідно розподіляється через масу порошку і фокусується на поверхнях, які зазнають дії тиску обробки, що приводить до розвитку порушення або аморфних ділянок на поверхнях частинки. Отже, це може впливати на фізичні властивості і доставку тонкодисперсних частинок лікарського засобу при виробництві аерозолів. Підхід для вимірювання балансу сили і стабільності частинок активного інгредієнта являє собою аналіз когезивно-адгезивного балансу (САВ). Цей підхід вимірює сили взаємодії частинок активного інгредієнта, які встановлюють на АЕМ пробах, на кристалічних поверхнях речовин носіїв, які добре визначаються, згідно із способом, розкритим у
Ведаї Р із співавт. Рпапт Кез 2004, 21 (9), 1591-1597. Графік САВ, який створюється із числа взаємодії проб, дозволяє прямо підраховувати співвідношення характеристик когезивність/адгезивність частинок активного інгредієнта в межах складу на основі носія.
Переважно частинки солі глікопіронію, які отримуються за допомогою способу винаходу, мають величину когезивно-адгезивного балансу (САВ), яка дорівнює 0,5-1,5, переважніше 0,7- 1,3, переважно 0,8-1,2.
Щонайменше 90 95 отриманих частинок солі глікопіронію |4(м0,9)| повинні мати діаметр менше 10 мікронів, переважно менше 9 мікронів, переважно менше 8 мікронів, переважніше менше 7 мікронів. У переважному варіанті здійснення щонайменше 90 95 отриманих частинок мають діаметр, який дорівнює або менше 6 мікронів. Переважно 4(м0,5) вміщений між 1 і 4,5
Зо мікронів, переважно між 2 і 4 мікронів.
У вказаному контексті розмір частинки визначають як об'ємний діаметр згідно із відомими способами, такими, як лазерна дифракція, на основі застосування відповідного апарата, такого, як апарат Малверна.
Загалом, частинки лікарського засобу цього розміру є придатними для введення за допомогою інгаляції. Насправді, частинки, які мають розмір частинок більше 10 мікронів, схильні до зіткнення із стінками глотки і в основному не досягають легені.
Переважно питома площа поверхні отриманих частинок при висушуванні і фільтрації вміщена між З і 8 ме/г, переважно між З і 7 мг/г, переважно між З і б м"/м. Питому Площу
Поверхні визначають за допомогою способу абсорбування азоту по Брунауеру-Емметту-
Теллеру (ВЕТ) згідно із відомою процедурою.
Переважно мікронізовані частинки лікарського засобу, отримані у способі винаходу, можуть бути фізично і хімічно стабільними протягом щонайменше місяця в умовах навколишнього середовища (20:22 "С і 60 95 відносна вологість). Переважно ці мікронізовані частинки можуть бути стабільними протягом щонайменше б місяців за таких же умов навколишнього середовища. Переважніше ці частинки можуть бути стабільними протягом щонайменше 1 місяця при 40 "С і 75 95 відносної вологості, ще переважніше протягом 6 місяців.
Фізичну стабільність вимірюють за допомогою аналізатора частинок сухої дисперсії
Зутраїгес, у той час, як хімічну стабільність визначають згідно із відомим способом, таким, як
НРГІС (високоефективна рідинна хроматографія).
Як варіант, фізичну стабільність можна виміряти за допомогою питомої площі поверхні частинок лікарського засобу, яка аналізується за допомогою адсорбційного аналізу, вимірювання ВЕТ поверхні згідно із відомим способом.
У вказаному випадку не повинно бути значного зниження питомої площі поверхні частинок лікарського засобу через 1 місяць, переважно через б місяців зберігання в умовах навколишнього середовища (20:22 "С ії 60 95 відносна вологість). Переважно може мати місце зниження менше, ніж на 1 м-/г, переважніше менше, ніж на 0,5 м3/г і навіть переважніше менше, ніж на 0,2 м-/г питомої густини поверхні частинок лікарського засобу через 1 місяць, переважно через 6 місяців зберігання в тих же умовах навколишнього середовища.
Частинки солі глікопіронію, отримані згідно із способом даного винаходу, мають знижену 60 тенденцію до агломерації і таким чином, надають практично стабільний твердий нерозфасований лікарський засіб, який полегшує подальшу обробку, тобто, домішування пропелентів або частинок носія, таким чином, надаючи склади, які мають хорошу гомогенність.
Таким чином, даний винахід також торкається інгальованих складів, які знаходяться під тиском, у формі суспензії вищезгаданих мікронізованих частинок у зрідженому під тиском пропеленті, переважно пропеленті гідрофторалкані (НЕА), який вибирають із групи 1,1,1,2- тетрафторетану (НЕА134а), 1,1,1,2,3,3,3-гептгафторпропану (НЕА227) і будь-яких сумішей вищеперерахованих речовин.
Більше того, даний винахід торкається складів інгальованого сухого порошку, які включають вищезгадані мікронізовані частинки із домішкою частинок фізіологічно прийнятного фармакологічно інертного твердого носія, такого, як лактоза, переважно моногідрату альфа- лактози, і опційно із додаткових добавок, таких, як стеарат магнію.
Ці склади можна вводити за допомогою відповідних приладів, таких, як дозуючі інгалятори під тиском (рМОЇ) або інгалятори сухого порошку (ОРІ).
Мікронізовані частинки, отримані за допомогою способу винаходу, можна застосовувати для профілактичних цілей або для симптоматичного полегшення для широкого діапазону станів, включаючи: респіраторні порушення, такі, як хронічна обструктивна хвороба легенів (ХОБЛ,
СОРРБ) і астма всіх типів. Інші респіраторні порушення, для яких може бути корисним продукт винаходу, являють собою ті, які характеризуються обструкцією периферичних дихальних шляхів в результаті запалення і присутності мокроти, наприклад, хронічний обструкційний бронхіоліт, хронічний бронхіт, емфізема, гостре пошкодження легені (АГ), кістозний фіброз, риніт і респіраторний дистрес синдром дорослих (АКО5).
На додаток, ці частинки можуть бути корисними для лікування захворювань гладких м'язів, таких, як нетримання сечі і синдром подразненого сечового міхура; захворювань шкіри, таких, як псоріаз; гіпергідрозу і сіалореї; і виразок шлунково-кишкового тракту.
Винахід додатково в деталях ілюструють наступні приклади.
Приклади
Приклад 1. Приготування мікронізованого порошку броміду гас-глікопіронію за допомогою вологого помелу в кульовому млині в 2Н, ЗН-декафторпентані
Великодисперсний бромід гас-глікопіронію суспендують в 2Н,ЗН-декафторпентані як
Зо антирозчиннику (співвідношення мас./об. 1001), у який додають молольне середовище цирконію для отримання співвідношення лікарський засіб/молольне середовище 1:40 мас./об.
Кінцеву суспензію далі завантажують в планетарний перемелювальний апарат, розкритий в УМО 2007/020407, і зразок обробляють при температурі навколишнього середовища і тиску 1 бар (100 кПа), застосовуючи швидкість ротора 200 об./хв. і час обробки 60 хвилин. Як пост-обробку кінцеву суспензію пропускають через нейлоновий фільтр для видалення великодисперсного молольного середовища, і кінцеву рідину розподіляють в металевий лоток для приготування тонкого шару. Розчинник далі залишають для випаровування при температурі навколишнього середовища протягом 4-6 годин для покидання тонкого, леткого порошку, який далі пропускають через 100 мкм сито для подрібнення великодисперсних агрегатів. Кінцевий матеріал далі тестують на цілісність фізичної форми за допомогою аналітичних дослідів, описаних вище.
Приклад 2. Аналіз матеріалу порошку броміду гас-глікопіронію
Дослідження за допомогою скануючої електронної мікроскопії (ЗЕМ) показує великодисперсний бромід гас-глікопіронію у вигляді кристалів неправильної форми від приблизно 30 до 100 мкм. Якість продукту і розмір частинок змінюються радикально під час стадії гомогенізації коли морфологія глікопіронію змінюється від великих кристалів нестандартного розміру до більш компактних пластинкоподібних частинок із середнім розміром значно менше 5 мкм. Після мікронізації і висушування аналіз розміру частинок за допомогою лазерної дифракції знову виявляє, що спосіб мікронізації пройшов успішно, із 4(м0О,5), який дорівнює 1,85 мкм, що визначають за допомогою Аналізатора Частинок Сухої Дисперсії Бутраїес.
Питому площу поверхні (55А) висушених і відфільтрованих частинок, яка аналізується за допомогою способу адсорбції азоту ВЕТ, визначають, як таку, що дорівнює приблизно 4,3 ме/г.
Аналіз кінцевого продукту за допомогою рентгеноструктурного аналізу порошку (ХРКО) і О5С не показує ніяких змін в ступені кристалічності або поліморфній формі порівняно з вихідним великодисперсним лікарським засобом.
Результати відносно розподілу розміру частинок (РБО), ХРКО і 55А при зберіганні в умовах навколишнього середовища (2222 "С і 60 95 відносна вологість) представлені в Таблиці 1 (м'-тиждень; т- місяці).
Таблиця 1 (ме/г) 7770. 071 | 7.85 | 477 | Кристалчний | 4326 ( мМ 1711072. | 7.92 | 503 | щ- Б щ щ | 4198 72м | 072. | 7.88 | 495 | щ - 5 щ щЦ | 420 і 93м | 1075 | 207 | 526 | ( | 400
Зокрема, результати показують, що при зберіганні розмір частинок не змінюється значно, і варіації зберігаються в межах експериментальної помилки визначення.
Приклад 3. Приготування складу сухого порошку, де активний інгредієнт являє собою бромід гас-глікопіронію
Моногідрат альфа-лактози 5рпегої ас 100 (Меоддіє) і стеарат магнію у співвідношенні 98:2 Фо за масою спільно перемелюють в апараті струминного млина (тут і далі - попередня суміш). Цю попередню суміш далі змішують із моногідратом альфа-лактози Сарзиї! ас (212-355 мікронів) у мішалці Тигбшіа протягом 4 годин при 32 об./хв. (тут і далі - Носій). Мікронізований бромід гас- глікопіронію, як отримано в Прикладі 1, додають до Носія і змішують у мішалці Тигоша протягом 2 годин при 32 об./хв. для отримання співвідношення 12,5 мкг активної речовини на 10 мг носія (суміш А).
Другий склад виготовляють відповідно до такої ж процедури за допомогою мікронізованого броміду гас-глікопіронію через З місяці зберігання при 22:52 "С і відносній вологості 60 95 (суміш
В).
Вироблені склади оцінюють на задовільну гомогенність вмісту нерозфасованого порошку (К5О менше 5 95).
Кількість порошків для інгаляції завантажують в багаторазовий інгалятор сухого порошку (МЕХТаїег - Спіезі Раппасещшісі 5рА, Нау). Аеродинамічну оцінку розподілу розміру частинок отримують за допомогою імпактора наступного покоління (МОЇ), слідуючи процедурі, детально викладеній в Європейській Фармакопеї (Еигореап Рпагтасороеїа 7" Едйоп: 278-82). Три дози, що слідують одна за одною, збирають при експлуатаційній витраті 57 л/хв. Необхідну швидкість потоку отримують шляхом регулювання клапана із критичним перерізом, гарантуючи постійне підтримання умов критичного потоку. Після необхідних спрацювань порошок, нанесений на іншій стадії в імпакторі, отримують за допомогою суміші 40:60 (об./06б.) вода:метанол і далі підраховують за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (НРІ С). Підрахунок параметрів аеродинамічного нанесення, тобто, маси тонкодисперсних частинок (ЕРМ), фракції тонкодисперсних частинок (ЕРЕ) і мас-медіанного аеродинамічного діаметра (ММАВ) проводять
Зо за допомогою СІТОА5 (Сорієу ІпНаїег Оаїа Апаїузів бОПМаге).
Визначення дози (00), що доставляється, отримують шляхом збирання перших спрацювань в прилад для взяття проб одиниць дози (Еийгореап РПпагптасороєїа 7" Еайіоп: 3825-3829), і застосовуючи такий же метод НРІ С, який застосовують для МО аналізу.
Результати суміші А і В у світлі характеристик аерозолю представлені в Таблиці 2.
Таблиця 2
Характеристики Аерозолю
Суміш Доза, що Маса тонкодис- Фракція тонкодис- ММАО (мкм) доставляється персних частинок | персних частинок (мкг) (мкг) до
А 11 Ї771717171799 170 |... 63 | 784 2 ( ши: жи о ЕК ПО З ЯЗ ПО с: ХоЯ ПО П: ПОЇ
Характеристики аерозолю повторно оцінюють для суміші А після зберігання при 2252 "С і відносній вологості 60 95 протягом 4,5 місяців. Дані наведені в Таблиці 3.
Таблиця З
Характеристики Аерозолю суміші А після зберігання при 2222 "С і відносній вологості 60 95 протягом 4,5 місяців
Суміш Доза, що Маса тонкодис- Фракція тонкодис- ММАО (мкм) доставляється персних частинок | персних частинок
МКГ МКГ до
Склади, отримані за допомогою броміду гас-глікопіронію, як отримано в Прикладі 1, показують постійність доз, що доставляються, і дуже хороші характеристики аерозолю, а також приблизно 60 95 ЕРЕ також через З місяці після способу мікронізації і через 4,5 місяці після приготування суміші.
Приклад 4. Приготування мікронізованого порошку броміду гас-глікопіронію за допомогою вологого помелу в кульовому млині в дихлорметані
Великодисперсний бромід гас-глікопіронію суспендують в дихлорметані як антирозчинник (співвідношення мас./об. 100:1), у який додають молольне середовище цирконію для отримання співвідношення лікарський засіб/молольне середовище 1:40 мас./0б. Кінцеву суспензію далі завантажують в планетарний перемелювальний апарат, розкритий в УМО 2007/020407, і зразок обробляють при температурі навколишнього середовища і тиску 1 бар (100 кПа) і часі обробки 60 хвилин. Як пост-обробку кінцеву суспензію пропускають через нейлоновий фільтр для видалення великодисперсного молольного середовища, і кінцеву рідину розподіляють в металевий лоток для приготування тонкого шару. Розчинник далі залишають для випаровування при температурі навколишнього середовища для покидання тонкого, леткого порошку, який далі пропускають через 100 мкм сито для подрібнення великодисперсних агрегатів.
Після мікронізації і висушування аналіз розміру частинок за допомогою дифракції лазерним випромінюванням знову виявляє, що спосіб мікронізації пройшов успішно, із а(мО,5), який дорівнює 2,06 мкм, що визначають за допомогою аналізатора частинок сухої дисперсії
Зутраїес.
При аналізі кінцевого продукту за допомогою ОМ5 не спостерігаються зміни ступеня кристалічності або поліморфної форми порівняно із початковим великодисперсним лікарським засобом.
Результати відносно розподілу розміру частинок (РБО) представлені в Таблиці 4.
Таблиця 4 111 амо) 777771 обмо5) | 77777 ам09) 4 4 77701117 080 |... 206... |... ю646
Зо Склад (суміш С) виготовляють згідно з такою ж процедурою, яка описана в прикладі 3. Ці результати відносно характеристик аерозолю, представлені в Таблиці 5, показують, що постійність дози, що доставляється, і дуже хороші характеристики аерозолю (БЕРЕ 66 95) отримані також для складу, де активний інгредієнт суспендований в дихлорметані як антирозчиннику.
Таблиця 5
Характеристики Аерозолю
Суміш Доза, що Маса тонкодис- Фракція тонкодис- ММАО (мкм) доставляється персних частинок | персних частинок (мкг) (мкг) до 67771117 Ї1771117987. | .ЮюЮЙлшББ ющ | 660 | 163
Приклад 5. Приготування мікронізованого порошку броміду гас-глікопіронію за допомогою вологого помелу в кульовому млині в перфторгептані
Великодисперсний бромід глікопіронію суспендують у суміші ізомерів перфторгептану за допомогою такої ж процедури, яка розкрита в Прикладах 1 і 4. Після 45 хвилин обробки розмір частинок мікронізованого матеріалу вимірюють за допомогою аналізатора частинок сухої дисперсії зутра(ес. Результати відносно розподілу розміру частинок (РБО) представлені в
Таблиці 6.
Таблиця 6 1амо)у 1 77771 оам5) | 77777 ам09) 12077117 Ї771711111066 | 77771701 17111111 4311
Склад (суміш 0) виготовляють згідно з такою ж процедурою, яка представлена в Прикладі 3.
Характеристики аерозолю показані в Таблиці 7.
Таблиця 7
Характеристики Азрозолю
Суміш Доза, що Маса тонкодис- Фракція тонкодис- ММАО (мкм) доставляється | персних частинок | персних частинок (мкг) (мкг) до 6017 Ї1771117198 1111157 | 572 2 2 щЩ | 158 2
Зменшення розміру частинок броміду глікопіронію за допомогою перфторгептану як антирозчинника демонструє успішне зменшення розміру частинок із приготуванням фізично стабільних частинок.
Порівняльний Приклад. Приготування мікронізованого порошку броміду гас-глікопіронію за допомогою вологого помелу в кульовому млині в ацетоні
Великодисперсний бромід гас-глікопіронію суспендують в ацетоні, у який додають молольне середовище цирконію для отримання співвідношення лікарський засіб/молольне середовище 1:40 мас./юоб. Посудину закривають і суспензію гомогенізують в планетарному перемелювальному апараті, розкритому в УМО 2007/020407, при швидкості диска 200 об./хв. протягом 60 хвилин при температурі і тиску навколишнього середовища. Через 60 хвилин кінцеву суспензію лікарського засобу відділяють від молольного середовища шляхом фільтрування через нейлоновий фільтр, і кінцеву суспензію лікарського засобу завантажують в лоток для сушіння. Розчинник далі випаровують при 25 "С при низькому вакуумі до отримання білого-білуватого сухого твердого осаду, який не можна повторно подрібнити за допомогою механічного перемішування і, таким чином, не можна додатково обробити.
Таким чином, обробка в незмішуваних із водою антирозчинниках, яка раніше застосовувалася для зменшення розміру частинок, за допомогою гомогенізації під високим тиском, приводить до необоротної агломерації частинок під час висушування при низькій
Зо температурі.
Claims (7)
1. Спосіб виготовлення мікронізованих частинок фармацевтично прийнятної солі глікопіронію, який включає наступні стадії: завантаження мікронізаційної камери апарата вологого помелу, що необов'язково містить молольне середовище, незмішуваним із водою антирозчинником, який вибраний з групи, яка складається з перфтордекану, декафторпентану і 2Н,3ЗН-декафторпентану, суспендування частинок солі глікопіронію у вказаному антирозчиннику, мікронізування вказаних суспендованих частинок при тиску, який дорівнює або нижче 200 кПа, висушування отриманих мікронізованих частинок, де щонайменше 90 95 вказаних частинок мають діаметр менше 10 мікронів.
2. Спосіб за п. 1, який додатково включає стадію збирання отриманих мікронізованих частинок.
З. Спосіб за п. 1 або 2, де фармацевтично прийнятна сіль являє собою органічну або неорганічну сіль.
4. Спосіб за п. 3, у якому неорганічну сіль вибирають із групи, яка складається із фториду, хлориду, броміду, йодиду, фосфату, нітрату і сульфату.
5. Спосіб за п. 4, у якому глікопіроній знаходиться у формі солі броміду.
6. Спосіб за п. 5, де глікопіроній знаходиться у формі рацемічної суміші енантіомерів (35,2'К), (ЗА,2'5).
7. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який додатково включає стадію промивання, у якій другий антирозчинник застосовують для промивання мікронізованих частинок лікарського засобу.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13165483 | 2013-04-26 | ||
| PCT/EP2014/058295 WO2014173987A1 (en) | 2013-04-26 | 2014-04-24 | Particle size reduction of an antimuscarinic compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA120418C2 true UA120418C2 (uk) | 2019-12-10 |
Family
ID=48190260
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201510382A UA120418C2 (uk) | 2013-04-26 | 2014-04-24 | Зменшення розміру частинки антимускаринової сполуки |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9393202B2 (uk) |
| EP (2) | EP2988728B1 (uk) |
| JP (1) | JP6449246B2 (uk) |
| KR (1) | KR102198354B1 (uk) |
| CN (1) | CN105120841B (uk) |
| AR (1) | AR096087A1 (uk) |
| AU (1) | AU2014259443B2 (uk) |
| BR (1) | BR112015024626B1 (uk) |
| CA (1) | CA2910314C (uk) |
| DK (2) | DK2988728T3 (uk) |
| ES (2) | ES2943109T3 (uk) |
| FI (1) | FI3574895T3 (uk) |
| HK (1) | HK1216302A1 (uk) |
| HR (2) | HRP20230337T1 (uk) |
| HU (2) | HUE062002T2 (uk) |
| IL (1) | IL242209A (uk) |
| MX (1) | MX365295B (uk) |
| MY (1) | MY169127A (uk) |
| PH (1) | PH12015502449A1 (uk) |
| PL (2) | PL2988728T3 (uk) |
| PT (2) | PT3574895T (uk) |
| RU (1) | RU2667636C2 (uk) |
| SG (1) | SG11201508760VA (uk) |
| SI (2) | SI3574895T1 (uk) |
| TW (1) | TWI630926B (uk) |
| UA (1) | UA120418C2 (uk) |
| WO (1) | WO2014173987A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201507916B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9393202B2 (en) * | 2013-04-26 | 2016-07-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Particle size reduction of an antimuscarinic compound |
| SI3019153T1 (sl) | 2013-07-11 | 2018-12-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Formulacija suhega praška, obsegajoča antiholinergik, kortikosteroid in beta-adrenergik, za dajanje z inhalacijo |
| JP6653323B2 (ja) | 2014-10-16 | 2020-02-26 | テバ ブランデッド ファーマシューティカル プロダクツ アール アンド ディー インコーポレイテッド | 吸入可能な製剤 |
| JP6500522B2 (ja) * | 2015-03-16 | 2019-04-17 | セイコーエプソン株式会社 | 回路装置、物理量検出装置、電子機器及び移動体 |
| DK3689379T3 (da) | 2015-11-16 | 2021-09-06 | Chiesi Farm Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af en tørpulverformulering omfattende et anticholinergikum, et corticosteroid og et beta-adrenergikum |
| LT3377108T (lt) | 2015-11-16 | 2020-07-10 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhaliacinių miltelių kompozicijos, apimančios anticholinerginį agentą, kortikosteroidą ir beta adrenerginį agentą, paruošimo būdas |
| US9925168B2 (en) | 2016-01-22 | 2018-03-27 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Preparation of micronized particles of an antimuscarinic compound by hydrodynamic cavitation |
| JP6323846B2 (ja) * | 2016-04-07 | 2018-05-16 | 塩野義製薬株式会社 | オピオイドを含有する乱用防止製剤 |
| PT109445B (pt) * | 2016-06-08 | 2018-11-06 | Hovione Farm Sa | Co-cristais farmacêuticos cristalinos de brometo de glicopirrónio com lactose |
| PT3490533T (pt) * | 2016-07-29 | 2020-07-21 | Inke Sa | Processo de estabilização do tamanho de partícula |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5399363A (en) * | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| DK0644755T3 (da) * | 1992-06-10 | 1997-09-22 | Nanosystems Llc | Overflademodificerede NSAID-nanopartikler |
| GB0008660D0 (en) | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
| CN1713893A (zh) * | 2002-11-18 | 2005-12-28 | 纳幕尔杜邦公司 | 采用非球形研磨介质的介质研磨 |
| GB0321607D0 (en) * | 2003-09-15 | 2003-10-15 | Vectura Ltd | Manufacture of pharmaceutical compositions |
| GB0409703D0 (en) * | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| GB0516549D0 (en) | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Sulaiman Brian | Milling system |
| GB0613161D0 (en) * | 2006-06-30 | 2006-08-09 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| ES2460576T3 (es) * | 2007-12-13 | 2014-05-13 | Novartis Ag | Procedimiento para preparar una sustancia farmacológica en partículas y cristalina |
| CN101896162B (zh) * | 2007-12-13 | 2013-06-05 | 诺瓦提斯公司 | 有机化合物 |
| DE102008000482A1 (de) | 2008-03-03 | 2009-09-10 | Zf Friedrichshafen Ag | Ölgekühltes Reibschaltelement |
| BRPI0915803A2 (pt) * | 2008-07-18 | 2015-11-10 | Prosonix Ltd | processo para aumentar a cristalinidade de pelo menos um material sólido, partícula, composição farmacêutica, e, inalador |
| LT2435025T (lt) * | 2009-05-29 | 2016-09-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Veikliosios medžiagos tiekimas per kvėpavimo takus |
| US20150093440A1 (en) * | 2010-10-15 | 2015-04-02 | Glaxo Group Limited | Aggregate nanoparticulate medicament formulations, manufacture and use thereof |
| US9393202B2 (en) * | 2013-04-26 | 2016-07-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A | Particle size reduction of an antimuscarinic compound |
-
2014
- 2014-04-22 US US14/258,147 patent/US9393202B2/en active Active
- 2014-04-24 ES ES19182996T patent/ES2943109T3/es active Active
- 2014-04-24 MX MX2015014904A patent/MX365295B/es active IP Right Grant
- 2014-04-24 CN CN201480022369.0A patent/CN105120841B/zh active Active
- 2014-04-24 SI SI201432023T patent/SI3574895T1/sl unknown
- 2014-04-24 BR BR112015024626-5A patent/BR112015024626B1/pt active IP Right Grant
- 2014-04-24 TW TW103114823A patent/TWI630926B/zh active
- 2014-04-24 SI SI201431365T patent/SI2988728T1/sl unknown
- 2014-04-24 PT PT191829969T patent/PT3574895T/pt unknown
- 2014-04-24 HR HRP20230337TT patent/HRP20230337T1/hr unknown
- 2014-04-24 PL PL14724332T patent/PL2988728T3/pl unknown
- 2014-04-24 EP EP14724332.3A patent/EP2988728B1/en active Active
- 2014-04-24 WO PCT/EP2014/058295 patent/WO2014173987A1/en active Application Filing
- 2014-04-24 RU RU2015145521A patent/RU2667636C2/ru active
- 2014-04-24 HU HUE19182996A patent/HUE062002T2/hu unknown
- 2014-04-24 AR ARP140101710A patent/AR096087A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-04-24 CA CA2910314A patent/CA2910314C/en active Active
- 2014-04-24 AU AU2014259443A patent/AU2014259443B2/en active Active
- 2014-04-24 KR KR1020157026634A patent/KR102198354B1/ko active IP Right Grant
- 2014-04-24 EP EP19182996.9A patent/EP3574895B1/en active Active
- 2014-04-24 HU HUE14724332A patent/HUE046213T2/hu unknown
- 2014-04-24 PL PL19182996.9T patent/PL3574895T3/pl unknown
- 2014-04-24 JP JP2016509457A patent/JP6449246B2/ja active Active
- 2014-04-24 ES ES14724332T patent/ES2754255T3/es active Active
- 2014-04-24 UA UAA201510382A patent/UA120418C2/uk unknown
- 2014-04-24 SG SG11201508760VA patent/SG11201508760VA/en unknown
- 2014-04-24 FI FIEP19182996.9T patent/FI3574895T3/fi active
- 2014-04-24 MY MYPI2015002624A patent/MY169127A/en unknown
- 2014-04-24 DK DK14724332T patent/DK2988728T3/da active
- 2014-04-24 DK DK19182996.9T patent/DK3574895T3/da active
- 2014-04-24 PT PT147243323T patent/PT2988728T/pt unknown
-
2015
- 2015-10-22 IL IL242209A patent/IL242209A/en active IP Right Grant
- 2015-10-23 PH PH12015502449A patent/PH12015502449A1/en unknown
- 2015-10-23 ZA ZA2015/07916A patent/ZA201507916B/en unknown
-
2016
- 2016-06-08 HK HK16104300.9A patent/HK1216302A1/zh unknown
- 2016-06-10 US US15/179,048 patent/US9889094B2/en active Active
-
2019
- 2019-10-17 HR HRP20191882TT patent/HRP20191882T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA120418C2 (uk) | Зменшення розміру частинки антимускаринової сполуки | |
| RU2629333C2 (ru) | Сухие порошковые композиции в виде частиц, которые содержат два или более активных ингредиента, для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей | |
| JP7110303B2 (ja) | ピリミド［６，１－ａ］イソキノリン－４－オン化合物の塩 | |
| Kaialy et al. | Engineered mannitol as an alternative carrier to enhance deep lung penetration of salbutamol sulphate from dry powder inhaler | |
| JP5622730B2 (ja) | チオトロピウム含有吸入可能粒子 | |
| AU2010253950A1 (en) | Respiratory delivery of active agents | |
| AU2014268482A1 (en) | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of three or more active agents | |
| PL199420B1 (pl) | Medyczne preparaty aerozolowe | |
| AU2020210160B2 (en) | Compositions, methods & systems for respiratory delivery of two or more active agents | |
| RU2723549C2 (ru) | Получение микронизированных частиц соли гликопиррония с помощью гидродинамической кавитации | |
| WO2014174233A1 (en) | Preparation of drug particles by micronisation |