KR102285066B1 - 항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물의 조합을 포함하는 흡입 입자 - Google Patents

항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물의 조합을 포함하는 흡입 입자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항콜린제, 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 및 흡입성 코르티코스테로이드의 조합을 포함하는 입자, 이들의 제조를 위한 방법 및 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.

Description

항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물의 조합을 포함하는 흡입 입자{INHALATION PARTICLES COMPRISING A COMBINATION OF AN ANTICHOLINERGIC, A CORTICOSTEROID AND A BETA-ADRENERGIC}
본 발명은 흡입에 의한 투여를 위한 세 가지의 유효 성분을 포함하는 입자에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 항콜린제, 베타2-아드레날린성 수용체 효능제, 및 흡입성 코르티코스테로이드의 조합을 포함하는 입자, 이들의 제조를 위한 방법 및 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
전세계에서, 호흡기 질환은 질병 및 사망의 일반적이고 중요한 원인이다. 사실상, 많은 사람들이 염증이 생기고, 쉽게 허탈되는 기도(easily collapsible airways), 기류 폐쇄, 호기시 어려움 및 빈번한 의료시설 방문 및 입원에 의해 특징지어지는 범주의, 염증성 및/또는 폐쇄성 폐질환을 앓고 있다. 염증성 및/또는 폐쇄성 폐질환의 유형은 천식, 기관지 확장증, 기관지염, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)을 포함한다.
특히, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은, 기류 제한 및 기도 염증에 의해 특징지어지는 다중 요소 질환이다. COPD의 악화는 환자의 일반적인 웰빙(well-being) 및 일상 활동, 삶의 질에 상당한 영향을 미치고, 의료 체계상에 큰 부담을 안긴다. 그러므로, COPD 관리의 목표는, 증상을 완화시키고 질환의 진행을 예방할 뿐만 아니라, 악화를 예방하고 치료하는 것을 포함한다.
가능한 치료들은 임상 증상을 개선하고, 기도 염증을 감소시키는 반면, 이들은 명백하게 장기간 진행을 늦추거나, 또는 모든 질병 요소를 다루지는 않는다. 계속해서 증가하는 COPD의 부담과 함께, 약물 요법을 최적화하기 위한 새롭고 개선된 치료 전략에 대한 연구가 계속되고 있고, 특히, 병용 요법(combination therapy)은, 이들 작용의 상보 형태가 질병의 복합적인 요소들을 해결하도록 하기 위한 것이다. 최근의 임상 시험으로부터의 증거는, 항콜린제와 함께 흡입성 코르티코스테로이드 및 장기 작용 β2-아드레날린성 수용체 효능제를 조합하는 삼제 요법(triple therapy)이, 심한 중증(severe) COPD의 환자들에서 단독으로 단일 치료하는 것과 관련하여 추가적인 임상 혜택을 제공할 수 있음을 나타낸다.
최근, COPD에 대하여 추천되는 몇 가지 종류의 요법이 있고, 이 중에서 β2-효능제 및 항콜린제와 같은 기관지확장제는, 경증(mild) COPD에 대하여 필요에 따라서, 그리고 중등증(moderate) COPD에 대한 유지요법으로서 처방되는, 경증 및 중등증 질병에서의 증상 관리의 주축이다.
상기 기관지확장제는 흡입에 의해 효과적으로 투여되고, 이에 따라 치료지수(therapeutic index)를 증가시키고, 활성 물질의 부작용을 감소시킨다.
심한 중증 COPD의 치료를 위하여, 가이드라인은 장기작용 기관지확장제 요법에 흡입성 코르티코스테로이드(ICSs)의 추가를 추천한다. 요법의 조합은 이들 작용의 상보 형태가 질병의 복합적인 요소들을 해결하도록 하기 위하여 조사되어 왔다. 최근의 임상 시험으로부터의 데이터는 항콜린제와 함께 ICS 및 장기 작용 β2-효능제(LABA)를 조합하는 삼제 요법이, 중등증 내지 중증 COPD의 환자들에서 단독으로 단일 치료하는 것과 관련하여 추가적인 임상 혜택을 제공할 수 있음을 나타낸다.
또한, LABA와 ICS 두 유효 성분 모두는 동일 작용 부위, 예를 들면 폐기관지(pulmonary tree)의 작은 말초 기도(small peripheral airways)에 존재하는 동안에 LABA와 ICS의 시너지 작용을 암시하는 증거가 있다. 이론에 제한되지 않고, 항무스카린성 약물이 상기 작용 부위에 전달되는 경우에도 또한 발생할 수 있다.
현재 연구 하에 있는 흥미로운 삼중 조합(triple combination)은 다음을 포함한다:
ⅰ) 포모테롤, 특히 이것의 다이하이드레이트 푸마레이트 염 (이하에서, FF로 나타냄), 현재 기관지 천식, COPD 및 관련된 질병의 치료에서 임상적으로 사용되는, 장기 작용 베타-2 아드레날린성 수용체 효능제;
ⅱ) rac-글리코피로니움 브로마이드 (이하에서, GB로 나타냄), COPD의 유지 치료(maintenance treatment)를 위해 최근 승인된 항무스카린성 약물;
ⅲ) 베클로메타손 다이프로피오네이트 (이하에서, BDP로 나타냄), 천식 및 다른 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해, 다양한 브랜드 하에 이용가능한, 강한 효능의 항-염증성 코르티코스테로이드 스테로이드.
한편, 현재의 조합된 흡입 제품들은 각 유효 성분의 도즈 전달, 결과적으로 이는 제품 저장 조건의 함수(function)로서 지속될 수 있는 것에 있어 큰 변동을 겪을 수 있다.
따라서, 세 가지 유효 성분 모두가 현저한 투여량(dose) 변화없이 전달될 수 있게 하는 흡입용 조합 입자의 제조를 가능하게 하는 방법을 제공하는 것이 유리할 것이다.
또한, 작은 말초 기도에 영향을 미치는 호흡기 질환을 나타내는 개인의 개선 된 치료 조절이 여전히 필요하다.
따라서, 세 가지 유효 성분 모두가 동시에 기관지의 말단 관에 도달할 수 있고 따라서 소기도 결과 및 관련된 조절을 향상시킬 수 있는 조합 입자의 제조를 가능하게 하는 방법을 제공하는 것은 매우 유리할 것이다.
선행 기술에서, 두 가지 이상의 유효 성분의 조합을 혼입시킨 입자를 제조하기 위한 상이한 접근법이 제안되어왔다. 예를 들어, WO 02/28377, WO 2010/097188, 및 WO 2013/021199는 특히 LABA 및 ICS를 포함하는 입자를 개시한다.
그러나, 상기 문헌들 중 어느 것도 포모테롤 염, 베클로메타손 다이프로피오네이트 및 글리코피로니움 염의 조합을 포함하는 입자를 개시하지 않는다. 또한, 이들은 모두 기관지의 말단 관에 도달하는 문제에 대해서는 개시하고 있지 못하다.
발명의 요약
본 발명은 흡입용 제제에서의 용도를 위한 다성분 마이크로입자에 관한 것으로서, 각각의 마이크로입자는 베클로메타손 다이프로피오네이트, 포모테롤의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 글리코피로니움의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합을 35:10:55 내지 94:1:5 w/w/w 사이에 포함되는 비율로 포함하고, 상기 마이크로 입자는 형상 계수(shape factor)가 0.8 내지 1.15 사이, 바람직하게는 0.9 내지 1.10 사이, 보다 바람직하게는 0.95 내지 1.05 사이에 포함되는 것을 특징으로 한다.
유리하게는, 모든 상기 마이크로입자의 적어도 90%는 4.5 마이크론(micron) 이하, 바람직하게는 4.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가지고, 상기 마이크로입자의 부피 중앙 직경은 1.0 내지 3.0 마이크론 사이, 바람직하게는 1.2 내지 2.5 마이크론, 보다 바람직하게는 1.5 내지 2.2 마이크론 사이에 포함된다.
제2 양태에서, 본 발명은 액화 분사제 가스 내에 현탁액 내로 상기 마이크로입자를 포함하는 가압 정량 도즈 흡입기(pressurized metered dose inhalers, pMDIs)용 약제학적 에어로졸 제제를 제공한다.
제3 양태에서, 본 발명은 전술한 약제학적 에어로졸 제제로 충전된 캐니스터, 및 유효 성분의 1일 치료학적 유효 도즈를 전달하기 위한 계량 밸브를 포함하는 가압 정량 도즈 흡입기를 제공한다.
제4 양태에서, 본 발명은 상기 마이크로입자를, 그리고 선택적으로 담체를 포함하는 건조 분말 약제학적 제제에 관한 것이다.
제5 양태에서, 본 발명은 전술한 건조 분말 제제로 충전된 건조 분말 흡입기를 제공한다.
제6 양태에서, 본 발명은 상기 청구된 마이크로입자를 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은:
a) 적절한 용매 내에 세 가지의 유효 성분의 용액을 소정의 비율로 제조하는 단계;
b) 상기 세 가지의 유효 성분의 용액으로부터 에어로졸을 생성하는 단계;
c) 마이크로입자를 얻기 위해 분무화된 액적(atomized droplet)을 건조시키는 단계; 및
d) 생성된 마이크로입자를 분리하는 단계
를 포함한다.
제7 양태에서, 본 발명은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 상기 청구된 마이크로입자를 나타낸다.
제8 양태에서, 본 발명은 유효량(effective amount)의 본 발명의 마이크로입자를 흡입에 의해 투여하는 것을 포함하는, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환을 예방 및/또는 치료하는 방법을 나타낸다.
제9 양태에서, 본 발명은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의 상기 청구된 마이크로입자의 용도를 나타낸다.
제10 양태에서, 본 발명은 흡입용 제제에서의 용도를 위한 다성분 마이크로입자에 관한 것으로서, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 포모테롤의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 글리코피로니움의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합을 35:10:55 내지 94:1:5 w/w/w 사이에 포함되는 비율로 포함하고, 상기 마이크로입자는 형상 계수(shape factor)가 0.95 내지 1.05 사이에 포함되는 것을 특징으로 하며,
a) 적절한 용매 내에 세 가지의 유효 성분의 용액을 소정의 비율로 제조하는 단계;
b) 상기 세 가지의 유효 성분의 용액으로부터 에어로졸을 생성하는 단계; 및
c) 마이크로입자를 얻기 위해 분무화된 액적(atomized droplet)을 건조시키는 단계;
를 포함하는 방법에 의해 얻어질 수 있다.
도 1 - 분무 건조에 의해 수득된 본 발명의 마이크로입자의 SEM 현미경사진.
정의
용어 "무스카린성 수용체 길항제", "항무스카린성 약물" 및 "항콜린성 약물"은 같은 뜻으로 사용된다.
용어 "글리코피로니움의 약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물 3-[(사이클로펜틸하이드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-다이메틸피롤리디니움의 염을 나타낸다.
용어 "포모테롤의 약제학적으로 허용가능한 염"은 화합물 2'-하이드록시-5'-[(RS)-1-하이드록시-2-{[(RS)-p-메톡시-α-메틸페네틸] 아미노} 에틸] 폼아닐라이드의 염을 나타낸다.
용어 "베클로메타손 다이프로피오네이트"는 화합물 (8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-클로로-11-하이드록시-10,13,16-트라이메틸-3-옥소-17-[2-(프로피오닐옥시)아세틸]-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-도데카하이드로-3H-사이클로펜타[a]페난트렌-17-일 프로피오네이트를 나타낸다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 무기염 및 유기염을 포함한다. 유기염의 예로는, 포메이트, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말리에이트, 숙시네이트, 메테인설포네이트, 벤젠설포네이트, 지나포에이트(xinafoate), 파모에이트(pamoate), 및 벤조에이트를 포함할 수 있다. 무기염의 예로는, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 포스페이트, 나이트레이트 및 설페이트를 포함할 수 있다.
용어 "용매"는 유효 성분이 용해되는 매질을 의미하는 것으로 사용되는 반면, 용어 "반용매(anti-solvent)"는 결정화가 일어나는 매질을 의미하는 것으로 사용된다.
용어 "다성분(multicomponent) 입자"는 세 가지의 유효 성분의 조합을 포함하는 가장 작은 별개의 단일 입자를 나타낸다. 상기 단일 입자는 구형의 형태로 가공된다.
용어 "미분화된(micronized)"은 수 마이크론의 크기를 가지는 물질을 나타낸다.
용어 "조(coarse)"는 백 또는 수백 마이크론의 크기를 가지는 물질을 나타낸다.
일반적인 용어로, 입자의 입자 크기는 레이저 회절(laser diffraction)에 의해, 부피 직경(volume diameter)으로 알려진, 고유 등가 구 직경(characteristic equivalent sphere diameter)을 측정함에 의해 정량화된다.
상기 입자 크기는 또한, 예를 들면 체 분석기(sieve analyser)와 같은 적절한 공지 기구에 의해 질량 직경(mass diameter)을 측정함에 의해 정량화될 수 있다.
상기 부피 직경(VD)은, 입자의 밀도에 의한(상기 입자에 대해 크기 독립적인 밀도로 가정) 질량 직경(MD)과 관련이 있다.
본 출원에서, 유효 성분의 입자 크기 및 미세 입자의 분획의 입자 크기는 부피 직경에 관하여 표현되고, 반면에 조 입자(coarse particle)의 입자 크기는 질량 직경에 관하여 표현된다.
상기 입자는, 입자의 50 중량%의 부피 또는 질량 직경에 대응하는 부피 또는 질량 중앙 직경(VMD 또는 MMD)에 관하여, 그리고 선택적으로, 입자의 각각 10% 및 90%의 부피 또는 질량 직경에 관하여 정의되는 정규(가우스) 분포를 가진다.
입자 크기 분포를 정의하는 다른 일반적인 접근은 세 가지 값을 인용하는 것이다: ⅰ) 분포의 50%는 초과, 50%는 미만인 직경인 중앙 직경 d(0.5); ⅱ) 분포의 90%가 이 값 미만인 d(0.9); ⅲ) 분포의 10%가 이 값 미만인 d(0.1).
스팬은 10%, 50% 및 90% 분위수(quantile)에 기초한 분포의 폭이고, 다음 식에 따라 계산된다.
Figure 112016123415850-pct00001
일반적인 용어로, 동일하거나 또는 유사한 VMD 또는 MMD를 가지는 입자는, 상이한 입자 크기 분포, 및 특히, d(0.1) 및 d(0.9) 수치에 의해 나타내어지는 가우스 분포의 상이한 폭을 가질 수 있다.
에어로졸화(aerosolisation) 시, 입자 크기는 질량 공기역학적 직경(mass aerodynamic diameter, MAD)으로서 표현되고, 반면에 입자 크기 분포는 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD) 및 기하 표준 편차(geometric standard deviation, GSD)에 관하여 표현된다. 상기 MAD는 공기 흐름 내에 현탁되어 전달되는 입자의 능력을 나타낸다. 상기 MMAD는 입자의 50 중량%의 질량 공기역학적 직경에 대응한다.
최종 제제에서, 본 발명의 마이크로입자의 입자 크기는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 방법에 따라 주사 전자 현미경에 의해 측정될 수 있다.
용어 "시너지(synergistic)"는 주어진 분석에서 유효 성분의 활성이 각각의 개별적인 활성을 합산하여 기대할 수 있는 것보다 큰 것을 의미한다.
용어 "상호적 또는 규칙적 혼합물(interactive or ordered mixture)"은 약리학적으로 불활성인, 생리학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하고, 여기에 미분화된 활성 화합물(active compound) 입자가 부착에 의해 규칙적으로 결합되고 따라서 적절한 혼합 물질, 즉, 혼합물의 균질성을 달성하고 유지하는 흡입용 분말 제제를 나타낸다.
용어 "상대적으로 매우 갈라진 표면"은 본 명세서 내에서 통칭하여 균열(fissure)로서 나타내는, 그 위에 갈라진 틈(cleft) 및 골짜기(valley) 및 다른 오목한 영역이 있는 표면을 의미한다. 상기 조 부형제 입자의 표면은 WO 01/78695 및 WO 01/78693에 개시된 균열 지수(fissure index) 또는 주름 인자(rugosity coefficient)의 면에서 정의될 수 있고, 이들은 상기에 보고된 기재에 따라 특징지어질 수 있다.
용어 "경질 펠렛(hard pellet)"은 코어가 조 부형제 입자로 만들어진 구형 또는 반구형 유닛(unit)을 나타낸다.
용어 "우수한 흐름성(flowability)"은 제조 공정시 용이하게 다루어지고, 치료학적 유효 도즈의 정확하고 재현가능한 전달을 가능하게 하는 제제를 나타낸다.
흐름 특성은, 안식각(angle of repose), 카르 지수(Carr's index), 하우스너 비(Hausner ratio) 또는 오리피스를 통한 유량(flow rate)과 같은 다른 테스트들에 의해 평가될 수 있다.
본 출원 내에서, 흐름 특성은 European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3, 7th Edition에 기재된 방법에 따라 오리피스를 통해 유량을 측정함에 의해 평가된다.
표현 "우수한 균질성(homogeneity)"은 혼합시, 상대 표준 편차(relative standard deviation, RSD)로서 또한 알려진, 변동계수(coefficient of variation, CV)로서 표현되는, 성분(component)의 분포의 균일도(uniformity)가 5.0% 미만인 분말을 나타낸다. 이것은 보통, 알려진 방법에 따라, 예를 들면 분말의 다른 부분들로부터 샘플을 채취하고, HPLC 또는 다른 동등한 분석 방법, 예를 들면 UPLC와 같은 방법에 의해 성분을 테스트함에 의해 결정된다.
표현 "호흡성 분율(respirable fraction)"은 환자 내 폐에 도달하는 유효 성분 입자의 백분율 지수를 나타낸다.
상기 호흡성 분율은, 적절한 시험관 내(in vitro) 장치, 예를 들면, Andersen Cascade Impactor (ACI), Multi Stage Liquid Impinger (MLSI) 또는 Next Generation Impactor (NGI)를 사용하여, 보통의 약전(pharmacopoeia), 특히 European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3, 7th Edition에 보고된 방법에 따라 평가된다.
그것은 전달 도즈(delivered dose)에 대한 미세 입자 질량(이전에는 미세 입자 도즈)의 백분율에 의해 계산된다.
상기 전달 도즈는 장치 내 누적 증착(cumulative deposition)으로부터 계산되고, 반면에 상기 미세 입자 질량은, 직경 ＜ 5.0 마이크론을 가지는 입자의 증착으로부터 계산된다.
본 출원서 내에서, 2.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 입자의 분율을 20% 이상, 바람직하게는 25% 이상, 더욱 바람직하게는 30% 이상 전달할 수 있는 경우, 및/또는 1.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 입자의 분율을 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상 전달할 수 있는 경우에, 제제는 극미세 제제(extrafine formulation)로서 정의된다.
용어 "화학적으로 안정한(chemically stable)"은 유효 성분이, 마이크로입자의 보관시, 'Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products'에 대해 언급한 EMEA Guideline CPMP/QWP/122/02의 요건을 만족하는 것을 나타낸다.
표현 "물리적으로 안정한(physically stable)"은 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려져 있는 방법에 따라 측정될 때, 실질적으로 형태에서 변화가 없고, 비결정질 상태로부터 결정질 상태로 또는 그 반대의 변화가 없으며, 실온 및 60% 상대 습도에서 최소 1개월 동안 보관하는 동안 입자 크기에서 증가를 나타내지 않는 마이크로입자를 나타낸다.
표현 "유효 성분 비율의 우수한 일관성(constancy)"은 세 가지의 유효 성분이 단일 치료학적 도즈의 전달 후에, 제제 내 상기 유효 성분 둘이 미리 결정된 비율과 실질적으로 동일한 비율로 유지되는, 즉, NGI와 같은 비트로(vitro) 장치 내에서 측정된 약물의 양의 비율의 상대 표준 편차 (RSD)가 15% 미만, 바람직하게는 10% 미만임을 의미한다.
용어 "예방"은 발병 위험을 낮추기 위한 접근을 의미한다.
용어 "치료"는, 임상적 결과를 포함하는, 유익하거나 원하는 결과를 얻기 위한 접근을 의미한다. 유익하거나 원하는 임상적 결과는, 비제한적으로, 탐지할 수 있든 없든 간에, 하나 이상의 증상 또는 상태(condition)의 완화 또는 개선(amelioration), 질환 정도의 감소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않은) 상태, 질환의 확산 방지, 질환의 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태(state)의 개선 또는 경감 및 (부분적 또는 전체의)차도(remission)를 포함할 수 있다. 이 용어는 치료를 받지 않는 경우에 예상되는 생존과 비교하여 생존을 연장시키는 것을 의미할 수 있다.
"Global Initiative for Asthma (GINA)"에 따라서, "중증 지속성 천식(severe persistent asthma)"은 일상적인 증상, 빈번한 악화, 빈번한 야간 천식 증상, 육체적 활동의 제한, 30% 초과의 가변성(variability)과 함께, 60% 이하로 예상되는 1초간 노력성 호기량(forced expiratory volume in one second, FEV1)에 의해 특징지어지는 형태로서 정의된다.
"Global initiative for chronic Obstructive Pulmonary Disease (GOLD)" 가이드라인에 따라서, "중증 COPD"는 30% 내지 50% 사이로 예상되는 FEV1 및 FEV1과 노력성 폐활량(Forced Vital Capacity, FVC) 사이의 비율이 0.7 미만으로 특징지어지는 형태이다. 초중증(very severe) 형태는 만성 호흡 부전(chronic respiratory failure)에 의해 추가로 특징지어진다.
표현 "단일 치료학적 유효 도즈(single therapeutically effective dose)"는 흡입기의 액츄에이션 시에, 흡입에 의해 동시에 투여되는 유효 성분의 양을 의미한다. 상기 도즈는 1회 이상의 액츄에이션으로, 바람직하게는 흡입기의 1회 액츄에이션 (샷(shot))으로 전달될 수 있다.
"액츄에이션(actuation)"은 단일 활성화 (예를 들면, 기계적 또는 호흡)에 의해 장치로부터의 유효 성분의 방출을 나타낸다.
표현 "비수용성 또는 난수용성"은 European Pharmacopoeia Ed. 4th, 2003, 페이지 2891에 정의된 바와 같이 물에 대한 용해도와 관련하여 사용된다.
용어 "UPLC-PDA"는 광다이오드 배열 검출기와 연결된 초성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography) 기기를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 각각의 마이크로입자가 베클로메타손 다이프로피오네이트, 포모테롤의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 글리코피로니움의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합을 포함하는 흡입용 제제에서의 용도를 위한 다성분 마이크로입자에 관한 것이다.
포모테롤은 이들의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 형태로, 바람직하게는 다이하이드레이트 푸마레이트 염의 형태로 존재할 수 있다.
글리코피로니움은 순수한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 이들의 임의의 조합 형태로 본 발명을 실시하는데 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서는, rac-글리코피로니움으로도 알려져 있는 (3S,2'R), (3R,2'S) 1:1 라세미 혼합물이 사용되었다.
상기 유효 성분은 이들의 임의의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물 형태로, 바람직하게는 브로마이드 또는 모노하이드레이트 클로라이드의 형태로, 보다 바람직하게는 브로마이드 염의 형태로 존재할 수 있다.
베클로메타손 다이프로피오네이트는 무수(anhydrous)일 수 있고, 또는 모노하이드레이트의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 각각의 마이크로입자는 포모테롤 푸마레이트 또는 이들의 다이하이드레이트 형태, 글리코피로니움 브로마이드 및 베클로메타손 다이프로피오네이트의 조합으로 이루어진다.
세 가지의 유효 성분, 예를 들어, 베클로메타손 다이프로피오네이트, 포모테롤의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 글리코피로니움의 약제학적으로 허용가능한 염이 마이크로입자 내에 존재하는 때의 중량비는 각 유효 성분의 원하는 단일 치료학적 유효 도즈를 전달하기 위한 방식으로 미리 정해진다.
다음과 같이, 세 가지의 유효 성분 가운데 중량비는 베클로메타손 다이프로피오네이트의 무수 형태 (BDP), 포모테롤의 다이하이드레이트 푸마레이트 염 (FF), 및 글리코피로니움의 브로마이드 염 (GB)을 참조하여 제공하였다.
유리하게는, 상기 비율은 35:10:55 내지 94:1:5 w/w/w 사이에 포함될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 상기 비율은 70:10:20 내지 92:2:6 사이에 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 비율의 예시로는 다음과 같다: 100 마이크로그람(microg) BDP, 6 마이크로그람 FF, 및 12.5 마이크로그람 GB 전달을 위한 84.4:5.1:10.5 w/w/w; 200 마이크로그람 BDP, 6 마이크로그람 FF, 및 12.5 GB 전달을 위한 91.5:2.7:5.7 w/w/w; 50 마이크로그람 BDP, 6 마이크로그람 FF, 및 12.5 GB 전달을 위한 73.0:8.8:18.2 w/w/w; 100 마이크로그람 BDP, 12 마이크로그람 FF, 및 12.5 마이크로그람 GB 전달을 위한 80.3:9.6:10.1 w/w/w; 200 마이크로그람 BDP, 12 마이크로그람 FF, 및 12.5 마이크로그람 GB 전달을 위한 89.1:5.3:5.6 w/w/w; 200 마이크로그람 BDP, 12 마이크로그람 FF 및 63 마이크로그람 GB 전달을 위한 72.7:4.4:22.9 w/w/w; 100 마이크로그람 BDP, 6 마이크로그람 FF, 및 63 마이크로그람 GB 전달을 위한 59.2:3.5:37.3 w/w/w, 100 마이크로그람 BDP, 6 마이크로그람 FF, 및 25 마이크로그람 GB 전달을 위한 76.3:4.6:19.1 w/w/w 및 200 마이크로그람 BDP, 12 마이크로그람 FF, 및 25 마이크로그람 GB 전달을 위한 84.4:5.1:10.5 w/w/w.
바람직한 구현예에서, 세 가지의 유효 성분은 84.4:5.1:10.5, 또는 91.5:2.7:5.7 또는 73.0:8.8:18.2 w/w/w의 비율로 존재할 수 있으며, 84.4:5.1:10.5 w/w/w가 보다 바람직하다.
제조시, 본 발명의 마이크로입자는 화학적으로 안정한 것으로 확인되었다.
이들의 전달시, 이들은 유효 성분 비율의 우수한 일관성을 나타내었으며, 기관지의 말단 관에 영향을 미치는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합할 수 있음을 나타내는 극미세 입자(extrafine particle)의 높은 분율을 발생시킨다.
또한, 본 발명의 마이크로입자는 분말 전체에 걸쳐, 보다 균등한 부착력을 나타내는 균일하고 일정한 구형의 모양을 가지며, 이는 결과적으로 향상된 DPI 성능과 연관된다.
형상 계수(shape factor)는 마이크로입자의 모양을 특징짓기 위하여 사용된다.
이에 따라, 본 발명의 마이크로입자는 0.8 내지 1.15 사이, 바람직하게는 0.9 내지 1.10 사이, 보다 바람직하게는 0.95 내지 1.05 사이에 포함되는 형상 계수에 의해 특징지어진다.
상기 형상 계수는 Kumar S et al Curr Appl. Phys. Influence of metal powder shape on drag coefficient in a spray jet, 2009, 9, 678-682에 보고된 하기의 식에 따라 결정될 수 있다
SF = 1/RN
여기서:
RN은 입자의 원형도(roundness)를 나타내며, 다음 식에 적용하여 계산된다:
Figure 112016123415850-pct00002
여기서 p 및 A는 각각 주사 전자 현미경(SEM) 이미지로부터 측정된 적어도 10개의 구형 입자의 평균 둘레 및 면적 값이다.
대안적으로, 상기 평균 둘레 및 면적은 광학 현미경에 의해 측정될 수 있다.
Kumar S et al에서 원형의 형상 계수 (SF)는 1.00로 보고되어 있다. 또한 1이라는 수(unity)로부터의 편차는 입자의 요철(irregularity)로 이어지지만, SF 값이 0.8보다 큰 입자는 구형의 형태를 갖는 것으로 간주될 수 있다고 보고되어 있다.
주사 전자 현미경 (SEM) 또는 광학 현미경은 또한 입자의 모양 및 이들의 표면 형태와 같은 본 발명의 분말 입자의 특징들을 정성적(qualitative)으로 평가하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 마이크로입자는 흡입에 의해 폐로 투여되어야 하기 때문에, 이들의 적어도 90%는 6 마이크론 이하의 부피 직경을 가져야 한다.
반면에, 이용가능한 치료학적 접근법의 대부분은 소기도 천식 표현형(small airways asthma phenotype)과 같은 소기도에 영향을 끼치는 호흡기 질환을 나타내는 개인의 불충분한 치료학적 조절과 관련되는 경향이 있다는 것은 잘 알려져있다.
본 발명의 마이크로입자에 의해서, 세 가지의 유효 성분 모두가 동시에 기관지의 말단 관에 도달할 수 있고, 이로 인해 이들은 시너지효과를 발휘할 수 있고, 소기도 결과 및 관련된 조절을 향상시킬 수 있다.
실제로, 상기 마이크로입자는 선택된, 좁고, 잘 정의된 입자 크기 분포에 의해 특징지어지고, 여기서 모든 마이크로입자의 적어도 90%는 4.5 마이크론 보다 작은, 바람직하게는 4.0 마이크론 이하의 부피 직경을 가지고, 그리고 이들의 부피 중앙 직경은 1.0 내지 3.0 마이크론 사이, 보다 유리하게는 1.2 내지 2.5 마이크론 사이, 바람직하게는 1.5 내지 2.2 마이크론 사이에 포함된다.
유리하게는, 상기 마이크로입자의 10% 이하는 0.2 마이크론보다 작은, 바람직하게는 0.5 이하, 보다 바람직하게는 0.6 마이크론 이하의 부피 직경을 가진다.
이에 따라, 스팬으로서 표현되는, 각각의 유효 성분의 입자들의 입자 크기 분포의 폭은, 유리하게는 1.0 내지 4.0 사이, 보다 유리하게는 1.2 내지 3.5 사이, 바람직하게는, 1.5 내지 2.0 사이에 포함되어야 한다. Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168에 따라, 스팬은 [d (v, 0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5)에 대응한다.
활성인 입자의 크기는, 레이저 회절에 의해 부피 직경으로 알려진, 고유 등가 구 직경을 측정하여 결정된다. 보고된 실시예에서, 상기 부피 직경은 Malvern 장치를 사용하여 측정되었다. 그러나, 다른 동등한 장치가 당해 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 사용될 수 있다.
당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려져 있는 방법에 따라 Brunauer-Emmett-Teller(BET) 질소 흡착법에 의해 측정하는 경우, 본 발명의 마이크로입자의 비표면적(Specific Surface Area)은 1.5 내지 3.5 m2/g 사이, 바람직하게는 2.0 내지 3.0 m2/g 사이, 보다 바람직하게는 2.2 내지 2.8 m2/g 사이에 포함될 것이다.
본 발명의 마이크로입자의 응집력 및 부착력은 실시예 2에 보고된 실험 방법에 따라 원자력현미경(atomic force microscopy, AFM)에 의해 평가되었다. 알파-락토오스 모노하이드레이트 분말의 베드(bed)를 사용하여 측정을 수행하였다. 상기 분말 베드는 부착을 위한 접촉 영역이 매우 가변적인 이질적인(heterogeneous) 표면을 나타낸다. 즉 상기 접촉 영역은 상호 작용력을 결정하는 주요 요인이다. 얻어진 부착력 및 응집력의 비교는 본 발명의 마이크로입자가 그들끼리 또는 락토오스 분말과 상호작용하는 정도에 통계적 차이가 없음을 시사한다. 극명히 대조적으로서, 통상의 미분화된 유효 성분은 강하게 부착되거나 응집된다. 상기 특성으로 인해, 본 발명의 상기 마이크로입자는 담체로서 락토오스의 부형제 입자와 상호적인 규칙적 혼합물(interactive ordered mixtures)로서 제제화될 때, 개선된 분산을 나타낼 수 있다. 실제로, 이들은 통상의 미분화된 유효 성분과 같이 안정한 응집체를 형성하려는 경향이 적다.
본 발명의 추가의 양태에서는,
a) 적절한 용매 내에 세 가지의 유효 성분의 용액을 소정의 비율로 제조하는 단계;
b) 상기 세 가지의 유효 성분의 용액으로부터 에어로졸을 생성하는 단계;
c) 마이크로입자를 얻기 위해 분무화된 액적(atomized droplet)을 건조시키는 단계; 및
d) 생성된 마이크로입자를 분리하는 단계
를 포함하는 본 발명의 마이크로입자를 생산하기 위한 방법을 제공한다.
상기 방법의 결과로서, 마이크로입자는 각각의 유효 성분이 비결정질 형태로 존재하는 완전한 비결정성 분말로서 수득된다.
단계 a)와 관련하여, 용매의 선택은 세 가지 유효 성분에 대한 높은 가용화 능력을 갖는 것 이외에도, 분무화된 액적 내에서 적절한 휘발성 및 확산 특성을 가져야하므로 중요하다. 실제로 이러한 특성은 생성된 마이크로입자의 입자 크기 분포에 상당한 영향을 미친다.
당해 기술 분야의 통상의 기술자는 원하는 입자 크기 분포와 관련하여 용매를 선택할 수 있다.
유리하게는, 상기 용매는 메탄올, 에탄올, 물, DMSO, 아세토나이트릴 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 용매는 에탄올:물이 85:15 내지 95:5 v/v, 바람직하게는 90:10 v/v인 에탄올:물의 혼합물이다.
단계 b)에 관하여, 임의의 에어로졸 기반의 분무화 시스템(atomisation system)이 에어로졸의 발생을 위해 사용될 수 있다. 에어로졸을 발생시키기 위한 다양한 시스템들이 잘 알려져있다. 에어로졸은, 예를 들면, 전기수력학적 분무(electrohydrodynamic spraying), 고기압 분무기(high air pressure atomiser) 또는 기압식 시스템(pneumatic systems), 회전식 (팽이식) 시스템(rotary (spinning-top) systems), 스프레이 노즐, 네뷸라이저, 분사제 증발 시스템, 압전 트랜스듀서(piezoelectric transducers) 및 초음파 트랜스듀서(ultrasonic transducers)를 포함하는 기타 에어로졸 발생기에 의해, 적절한 용매 내에 용해된 원하는 물질로부터 생성될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 마이크로입자는 분무 건조에 의해 제조된다. 이 경우, 단계 a)의 용액은 분무화 장치를 통해 분무 건조기의 건조 챔버 내로 도입되어 액적을 형성하고, 분무화된 액적은 상기 건조 챔버 내로 예열된 건조 가스의 흐름(stream)을 도입함으로써 건조된다.
임의의 상업적으로 이용가능한 분무 건조기가 유리하게 사용될 수 있다.
당해 기술 분야의 통상의 기술자는 배치의 크기 및 원하는 마이크로입자의 입자 크기 분포와 관련하여 용액의 온도, 용액 유속 및 담체 가스의 압력과 같은 에어로졸 발생 조건을 적절히 조정할 것이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 적어도 하나의 상기 유효 성분은 결정질(crystalline) 형태인, 부분적으로 비결정질의 또는 결정질의 마이크로입자를 얻는 것이 바람직할 것이다.
이 경우, 전술한 제조 방법의 단계 d)에서는, 세 가지의 유효 성분 모두에 대한 반용매를 함유하는 용기 내에서 마이크로입자를 수거하고; 그리고 나서, 고강도 초음파(high intensity ultrasound)를 적용하여 상기 마이크로입자의 형태를 변형시키고, 상기 마이크로입자 내에 존재하는 세 가지의 유효 성분 중 적어도 하나에서 결정화(crystallization)를 유도한다. 최종적으로, 상기 마이크로입자는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려져 있는 방법에 따라 분리된다.
상기 반용매는 n-헵테인, 사이클로헥세인, 및 퍼플루오로데칼린과 같은 플루오린화 탄화수소로 이루어지는 군으로부터 유리하게 선택된다.
결정화를 유도하는 조건에 대한 더 상세한 내용은 그 교시가 본 명세서 내에 참고로 추가되어 있는 WO 2010/007447 및 WO 2010/097188에 개시되어 있다.
부분적으로 비결정질이거나 또는 결정질인 마이크로입자는 추가적으로 분리되고 수거될 수 있다.
포모테롤 푸마레이트, 베클로메타손 다이프로피오네이트 및 글리코피로니움 브로마이드를 포함하는 본 발명의 마이크로입자가 비결정질 분말로서 분리되는 경우, 이들은 세 가지의 유효 성분 모두를 비결정질 형태로 포함한다.
대조적으로, 상기 마이크로입자가 부분적 비결정질 또는 결정질 분말로서 분리되는 경우, 이들은 포모테롤 푸마레이트를 다이하이드레이트 형태로서, 그리고 베클로메타손 다이프로피오네이트를 모노하이드레이트 형태로서 포함할 수 있다.
특정 구현예에서, 마이크로입자 내 상기 세 가지의 유효 성분 모두는 결정질 형태이다.
이 경우, 유리하게는 마이크로입자의 총 중량에 대하여 결정질 마이크로입자의 중량%로서 표현되는 결정화도(extent of crystallinity)는 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상이다.
비정질성(amorphicity) 및/또는 결정성(crystallinity) 및 그 정도는 X-선 분말 회절법 또는 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry, DSC) 또는 미세열량 측정법(microcalorimetry)과 같이 통상의 기술자에게 알려져 있는 다른 기술을 사용하여 결정될 수 있다.
마이크로입자 내의 모든 유효 성분의 존재는 라만 분광법 및 고체상태 CP-MAS 13C NMR 분광기(solid state CP-MAS 13C NMR spectroscopy)와 같이 통상의 기술자에게 알려져 있는 방법에 의해 검출될 수 있다.
본 발명의 마이크로입자는 최소 1개월 이상 보관시 물리적으로 안정하다.
그러나, 비결정질이거나 또는 부분적으로 비결정질인 마이크로입자의 경우, 비결정질 상태의 추가적인 안정화는 흡입용 약제학적 제제와 관련된 적절한 부형제, 예를 들면 만니톨, 류신, 또는 트레할로오스의 도움으로 달성될 수 있다.
그러므로, 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 마이크로입자를 포함하는 흡입에 의한 투여를 위한 약제학적 제제를 제공한다. 상기 마이크로입자는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 첨가제, 희석제 또는 담체와 함께 제제화될 수 있다.
예를 들어, 상기 제제는 가압 정량 도즈 흡입기 (pMDI)에 의해 투여되도록 에어로졸 담체인 분사제(propellant) 내에 현탁액의 형태로 제공될 수 있다.
상기 pMDI는 상기 제제가 충전되는 캐니스터(canister)와 상기 제제의 1일 치료학적 유효 도즈를 전달하기 위한 계량 밸브(metering valve)를 포함한다.
특정 구현예에서, 상기 에어로졸 담체는 하이드로플루오로알케인 (HFA)과 같은 비-클로로플루오로카본계 분사제로 구성될 수 있다. 특히 분사제 HFA 134a, 및 HFA 227 또는 이들의 혼합물이 유리하게 사용될 수 있다.
현탁액 제제는 계면활성제, 및 습윤제와 같은 추가의 부형제를 포함할 수 있다.
바람직한 구현예에서, 제제는 조 입자(coarser particles)를 포함하는 약리학적으로 불활성인, 생리학적으로 허용가능한 부형제 내에 본 발명의 입자를 희석시킴으로써, 흡입용 건조 분말의 형태로, 보다 바람직하게는 상호적 또는 규칙적 혼합물의 형태로 제공된다.
유리하게는, 상기 흡입용 분말 제제는 본 발명에 따른 입자와 생리학적으로 허용가능한 부형제의 조 입자, 예를 들면, MMD가 90 마이크론 보다 크고, 바람직하게는 MD가 50 마이크론 내지 500 마이크론 사이에 포함되는, 보다 바람직하게는 150 내지 400 마이크론 사이, 보다 더 바람직하게는 210 내지 355 마이크론 사이에 포함되는 입자를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조 입자는 90 내지 150 마이크론 사이에 포함되는 MD를 가진다.
바람직한 일 구현예에서, 이들의 MD가 210 내지 355 마이크론 사이에 포함되는 경우, 상기 조 부형제 입자는 바람직하게 상대적으로 매우 갈라진(fissured) 표면을 가진다.
바람직하게는, 전술한 분말 제제는 생리학적으로 허용가능한 부형제의 입자와 아미노산 류신 및 아이소류신과 같은 점착방지제(anti-adherents) 계열, 또는 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 수크로오스 모노팔미테이트와 같은 윤활제(lubricants) 계열로부터 선택되는 첨가제의 입자로 구성된, 35 마이크론 이하, 바람직하게는 15 마이크론 이하, 보다 바람직하게는 10 마이크론 이하의 MMD를 가지는 입자의 분획을 추가적으로 포함할 수 있다(이하에서, 사전 혼합물 분획).
상기 생리학적으로 허용가능한 부형제는 동물성 또는 식물성 공급원(source) 또는 이들의 조합의 임의의 비결정질 또는 결정질의 생리학적으로 허용가능한, 약리학적으로 불활성인 물질로 구성될 수 있다. 바람직한 물질은 결정질 당이고 예를 들면 글루코스 또는 아라비노오스와 같은 단당류이거나, 또는 말토오스, 트레할로오스, 사카로오스, 덱스트로오스 또는 락토오스와 같은 이당류이다. 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 락티톨과 같은 다가알코올이 또한 사용될 수 있다. 가장 바람직한 물질은 α-락토오스 모노하이트레이트이다.
상용되는 락토오스의 예는 CapsulacTM, InhalacTM 및 PharmatoseTM이다. 상용되는 만니톨의 예는 PearlitolTM이다.
바람직한 구현예에서, 사전 혼합물 분획은 98중량%의 α-락토오스 모노하이드레이트 및 2중량%의 마그네슘 스테아레이트로 구성되고, 마이크로입자의 분획과 α-락토오스 모노하이드레이트 입자로 이루어진 조 입자의 분획 사이의 비율은 각각 10:90중량%이다.
유리하게는, 최종 제제 내의 마그네슘 스테아레이트의 양은 상기 제제의 총 중량 상에서 0.02중량% 내지 1.0중량% 사이에 포함되고, 바람직하게는 0.05 내지 0.5중량% 사이, 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.4중량% 사이, 보다 더 바람직하게는 0.2 내지 0.3중량% 사이에 포함된다.
본 발명에 따른 상기 마이크로입자를 포함하는 흡입용 분말 제제는 우수한 흐름 특성이 부여되고, 균질성 수준이 높은 것을 특징으로 한다. 실제로, 혼합 후, 상대 표준 편차 (RSD)로서 표현되는 유효 성분의 함량 균일성(content uniformity)은 5% 보다 작다.
상기 분말 제제는 당업계에 알려져 있는 임의의 타입의 DPIs와 함께 흡입에 의해 투여될 수 있다.
건조 분말 흡입기(DPI)들은 2가지 기본 유형으로 나눌 수 있다: ⅰ) 활성 화합물의 사전 세분화된 단일 도즈(pre-subdivided single dose)를 투여하기 위한 단일 도즈 흡입기; ⅱ) 사전 세분화된 단일 도즈(단회 용량 투여) 또는 다중 도즈 (다회 용량 투여, multiple dose)에 충분한 유효 성분의 용량이 사전에 장착된 다중 도즈(다중용량투여) 건조 분말 흡입기(multidose dry powder inhaler, MDPI). 이제는 이들의 디자인과 기계적 특징에 엄격하게 의존하는 필요 들숨 유량 속도(l/min)에 기초하여, 건조 분말 흡입기 (DPI)는 다음과 같이 나뉜다: ⅰ) 저저항 기구(> 90 l/min); ⅱ) 중저항 기구(약 60 l/min); ⅲ) 고저항 기구(약 30 l/min).
본 발명의 마이크로입자를 포함하는 건조 분말 제제는, 예를 들면 WO 2004/012801에 기재된, 각각의 치료학적 복용량이 장치의 액츄에이션을 통해 요구에 따라 꺼내어(withdraw)질 수 있는 저장소(reservoir)를 포함하는 다중 도즈 DPI들에 특히 적합하다.
사용될 수 있는 다른 다중 도즈 장치는, 예를 들면, GlaxoSmithKline의 DISKUSTM, AstraZeneca의 TURBOHALERTM, Schering의 TWISTHALERTM 및 Innovata의 CLICKHALERTM이다.
시판되는 단일 도즈 장치의 예로는, GlaxoSmithKline의 ROTOHALERTM, Boehringer Ingelheim의 HANDIHALERTM, Novartis의 BreezehalerTM, 및 Plastiape의 Monodose RS01이 언급될 수 있다.
바람직한 구현예에서, 건조 분말 제제는, 특히 극미세 제제의 전달에 적합한, WO 2004/012801에 개시된 DPI 장치 내에 충전된다.
제제 내로의 수분의 침입(ingress)으로부터 DPI를 보호하기 위하여, EP 1760008에 개시된 것과 같이 수분 침입에 견딜 수 있는 유연한(flexible) 패키지로 상기 장치를 감싸는 것이 바람직할 수 있다.
본 발명의 마이크로입자는 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 제시된다.
만성 폐쇄성 기관지염, 기관지 확장증(bronchiectasies), 및 낭성 섬유증과 같은 점액(mucus)의 존재 및/또는 염증의 결과로서 말초 기도의 폐쇄에 의해 특징지어지는 기타 호흡기 질환 또한 본 발명의 마이크로입자의 용도가 유익할 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 마이크로입자는 중증 및/또는 초중증 형태의 호흡기 질환, 특히 중증 및/또는 초중증 COPD 및 중증 지속적 천식의 예방 및/또는 치료에 특히 적합하다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 구체적으로 설명할 것이다.
실시예들
실시예 1 - 본 발명에 따른 마이크로입자의 제조
포모테롤 푸마레이트 다이하이드레이트 (FF), 베클로메타손 다이프로피오네이트 (BDP) 및 글리코피로니움 브로마이드 (GB)의 84.4:10.5:5.1% 중량 비율의 혼합물 15 g을 1500 ml의 90:10% v/v 에탄올:물 내에 용해시켰다.
공급 원료 용액을 B290 벤치탑 분무 건조기(B290 bench top spray dryer)(Buchi)의 2-유체 노즐(fluid nozzle)을 사용하여 5g min-1의 공급 속도로 분무 건조시켰다.
분무 건조 파라미터는 표 1에 보고된다.
표 1
Figure 112016123415850-pct00003
분무 건조 완결 후, 사이클론과 수집 용기를 B290 분무 건조기에서 분리하고, 25℃의 온도 및 20%의 상대 습도에서 24시간 동안 보관하였다.
유동성 분말을 77%의 수율(11.7 g)로 회수하였다.
실시예 2 - 본 발명의 마이크로입자의 특성평가(characterization)
실시예 1에서 수득된 마이크로입자는 약물 함량, 입자 크기, 형태, 물리적 상태, 응집력/부착력 및 비표면적 측면에서 특성평가가 이루어졌다.
약물 함량
이것은 UPLC-PDA 분석(평균 ±SD; n=5)에 의해 결정되었다.
그 결과는 표 2에 보고되며, 이는 분무 건조 분말 내에 각각의 유효 성분 (API)에 대한 목표 농도의 ±3% 이내임을 나타낸다.
표 2
Figure 112016123415850-pct00004
입자 크기
입자 크기는 R1 렌즈 (Sympatec HELOS)를 사용하여 레이저 회절에 의해 측정되었다. 분말의 샘플을 각각 0.5 및 3 bar의 공기압을 사용하여 2개의 측정 조건으로 분산시키고 (Sympatec RODOS), 제어된 온도 및 습도의 주입 장치(dosing unit)로부터 5m/s의 속도로 샘플링하였다 (Sympatec ASPIROS). 평균 d[v,10], d[v,50], d[v,90] 값은 3회의 측정으로부터 계산되었다.
스팬은 다음의 식을 사용하여 계산되었다:
스팬 = [d (v, 0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5)
표 3에 보고된 입자 크기에 대하여 얻어진 값들은 분산 압력에 의해 영향을 받지 않았으며, 경질 응집체가 없는 자유로운 유동성 분말을 나타낸다.
표 3
Figure 112016123415850-pct00005
형태
마이크로입자의 형태는 Jeol JSM-6480LV 기기를 사용하여 주사 전자 현미경 (SEM)에 의해 측정되었다.
샘플을 탄소 테이프(carbon tape) 상에 장착하고, 기체 방출(outgassing)을 방지하기 위해 분석 전에 12시간 동안 진공 하에 보관하였다. 각각의 샘플을 이미징 전에 금으로 스퍼터 코팅하였다.
형상 계수 분석은 다음과 같이 수행되었다. 분무 건조된 분말의 샘플을 10mm 원형 유리 커버슬립 상에 분산시키고, 한천 스퍼터 코터(Agar sputter coater)를 사용하여 금으로 코팅하였다. SEM 현미경 사진은 LEO1430VP 기기를 사용하여 10 kV의 가속전압과 10 mm의 작동거리(대물렌즈와 시료표면 사이의 거리, working distance)에서 얻었다. 120 SEM 현미경 사진을 0°기울기에서 얻고, Image Pro Analyser 버전 7.0을 사용하여 분석하였다. 측정 파라미터들은 형상 분석을 위해 개개의 입자를 획득하도록 설정하였고, 임의의 샘플링 이상, 즉 다중 입자의 선택은 수동으로 제거하였다. 원형도 인자(roundness factor, RN)는 식 RN=p2/4πA(여기서 p는 둘레, A는 면적)를 사용하여 결정되었다. 입자 형상 계수(Particle Shape factor, PSF)는 식 PSF = 1/RN를 사용하여 상기 원형도 인자로부터 계산되었다. 상기 RN 및 PSF 데이터에 대해 통계 분석을 수행하여 일관된 데이터를 제공하기에 충분한 입자가 분석되었는지를 판단하였다. 상기 분말은 SEM 사진 (도 1)에 의해 입증된 바와 같이 균일한 구형의 형태를 나타내었다. 3953개의 개별 입자의 이미지 분석에 의해 결정된 원형도 (RN) 및 입자 형상 계수 모두는 상기 입자의 구형 형태를 확인시켜주었다 (표 4 참조).
표 4
Figure 112016123415850-pct00006
물리적 상태
이는 X-선 분말 회절법 (XRPD) 및 시차주사 열량측정법 (DSC)에 의해 조사되었다.
XRPD는 Vantec-1 검출기를 구비한 Bruker AXS D8 Advance를 사용하고, Cu K-알파 방사선 (1.54 A)을 사용하여 수행되었다.
DSC에 관해서는, 상승 온도 (℃)의 함수로서 열 흐름(heat flow, W g-1)은 TA Instruments 사의 Q2000 열량분석기(calorimeter)를 사용하여 측정하였다. 샘플을 개방형(non-hermetic) 알루미늄 DSC 팬 내에 올렸다(weigh). 온도가 5℃ min-1로 220℃까지 상승하기 전에는 20℃에서 평형을 이루었다. 분석은 3차례 수행되었고, 유니버셜 분석 소프트웨어(Universal Analysis software)를 사용하여 해석되었다.
DSC 및 XRPD 모두는 물질이 비결정질임을 나타내었다. 실제로, 표준물질과 비교하여, 분무 건조된 마이크로입자는 단범위 규칙(short range order) 및 결정질 구조에 대응하는 피크를 나타내지 않았고, 전형적인 비결정질 할로(amorphous halo)가 관찰되었다.
DSC 추적에서 융점은 확인되지 않았다.
응집력/부착력
원자력현미경 (AFM)의 힘 측정 기능을 사용하여 두 표면 사이의 부착력을 직접 측정하였다.
모든 부착도-응집도 측정을 위해 보정된 스프링 상수 (일반적으로 0.2-0.4 Nm-1)를 가지고 팁리스 접촉식 AFM 캔틸레버(Tipless contact mode AFM cantilevers, Bruker)를 사용하였다. 캔틸레버 팁에 마이크로입자를 부착하여 프로브를 제조하였고, 사용 전에 광학 및 가변진공도(variable pressure) SEM으로 이를 확인하였다. 분무 건조된 마이크로입자의 베드 또는 Inhalac 50 락토오스를 얇은 접착제 층을 사용하여 실리콘 기판 상에 고정시켰다. 힘-거리 곡선은 상기 프로브와 시료가 접촉되고(접근 추적), 이어서 분리될 때(이격 추적) 캔틸레버의 편침(deflections)을 모니터링함으로써 기록되었다. 응집도/부착도 데이터는 마이크로입자 및 락토오스 샘플로부터 동일한 팁으로 연속적으로 얻어졌다. 500nm 간격으로 5x5 그리드 내에서 데이터를 얻었다. 각 그리드는 2 x 2 ㎛ 영역에 걸쳐 25개의 힘 곡선을 생성하였다. 다른 입자 프로브 또는 다른 샘플링 영역으로 실험을 반복하였다. 모든 실험은 주위 환경 조건에서 수행되었다. 총 153개의 응집력 곡선 및 144개의 부착력 곡선을 얻고, 상호작용력 (nN)를 추출하기 위해 처리하였다.
획득한 부착력 및 응집력의 비교는 본 발명의 마이크로입자가 그들끼리 또는 락토오스 분말과 상호작용하는 정도에 통계적으로 차이가 없음을 시사한다. 극명히 대조적으로서, 통상의 미분화된 유효 성분은 강하게 부착되거나 응집된다. 상기 특성으로 인해, 본 발명의 상기 마이크로입자는 담체로서 락토오스의 부형제 입자와 상호적인 규칙적 혼합물(interactive ordered mixtures)로서 제제화될 때, 개선된 분산을 나타낼 수 있다. 실제로, 이들은 통상의 미분화된 유효 성분과 같이 안정한 응집체를 형성하려는 경향이 적다.
비표면적
상기 비표면적은 TriStar II 3020 기기를 가지고 질소 다중점(multipoint) BET (Brunauer-Emmet-Teuer)를 이용하여 측정하였다.
값은 표 5에 보고된다.
표 5
Figure 112016123415850-pct00007
실시예 3 - 본 발명의 마이크로입자를 포함하는 건조 분말 제제
WO 01/78693의 교시에 따라 상기 제제를 제조하기 전에 조(coarse) 락토오스 (체거름 분획 212-355 ㎛)와 공미분화된(co-micronised) 사전 혼합물을 9:1 비율로 함유하는 경질 펠렛 담체를 제조하였다. 간단히 말해, 알파-락토오스 모노하이드레이트 입자 (체거름 분획 212-355 ㎛)와, 알파-락토오스 모노하이드레이트 및 마그네슘 스테아레이트의 사전 혼합물 분획을 9:1의 비율로 혼합하였다.
10 mg 도즈 내에 100 ㎍ BDP, 12.5 ㎍ GB, 및 6.0 ㎍ FF에 상응하는 실시예 1의 마이크로입자의 1.22% w/w를 함유하는 분말 제제 (50 g 배치 크기)를 Turbula 믹서 내에서 제조하였다. 상기 경질 펠렛 담체와 마이크로입자는 개별적으로 칭량되어 제조되었다. 상기 담체의 절반을 스테인리스강 용기에 첨가하고, 이어서 상기 마이크로입자를 첨가하였다. 나머지 담체를 첨가하고, 내용물을 32 rpm에서 90분 동안 혼합하였다. 이어서 상기 제제를 500 ㎛ 체(sieve)를 사용하여 체거름하고, 추가로 30분 동안 32 rpm에서 혼합하였다. 추가 분석 이전에 상기 제제를 20℃ 및 40% 상대 습도에서 최소 24시간 동안, 앰버 유리병(amber glass jar) 내에 보관하였다.
실시예 4
실시예 3의 상기 분말 제제는 WO 2004/012801에 기재되고, 이하에서 NEXThaler®로 인용되는 다중도즈 건조 분말 흡입기 내에 로딩한 후의 에어로졸 성능 및 유효 성분의 분포의 균일성 측면에서 특징지어졌다.
분포의 균일성
상기 제제의 약 10 mg을 25 mL 부피 플라스크에 직접 칭량하였다(weighed). 이를 10회 샘플링하였다. 상기 플라스크를 60:40% v/v MeOH:H2O로 부피를 조성하고, 2분 동안 초음파처리하였다. 샘플들을 UPLC-PDA 분석을 이용하여 각각의 유효 성분에 대하여 분석하였다.
상기 결과들 (평균값 ± RSD)은 표 6에 보고된다.
표 6
Figure 112016123415850-pct00008
에어로졸 성능
에어로졸 성능은 15mL 60:40% v/v MeOH:H2O를 함유하는 예비 분리기(pre-separator) 및 USP 인덕션 포트(induction port)를 가지는 Next Generation Impactor (NGI)를 이용하여 측정하였다. 임계 유동(Critical flow)(P3/P2 비율)은 60 L/min의 샘플링 유속에서 <0.5 였다. 공기역학적 입자 크기 분포는 NEXThaler로부터의 5회 액츄에이션을 기반으로 하였으며, 각각을 4 리터의 공기로 샘플링하였다 (4초의 흡입 시간에 해당). 장치를 각 액츄에이션 전후에 칭량하여 샷 무게 (mg)를 측정하였다. 연속적인 액츄에이션 사이에는 정전하를 분산시키기 위해 최소 1분이 허용되었다.
샘플을 고정체적기술(fixed volume technique)을 사용하여 NGI로부터 수집하였다. MeOH:H2O (60:40% v/v)를 인덕션 포트 (마우스피스를 포함); 예비 분리기에 분배하였고; 각 단계는 전자 계량 디스펜서를 이용하였다. 상기 인덕션 포트 (30mL) 및 예비 분리기 (50mL)는 실리콘 마개를 사용하여 밀봉하고, 2분 동안 손으로 흔들어 준 다음, 샘플을 수거하였다. NGI 단계 (10mL 단계 1-2; 15mL 단계 3-MOC)는 NGI 로커(rocker)를 사용하여 3분 동안 흔들어주었다. 모든 샘플은 UPLC-PDA로 분석하기 전에 0.2 ㎛ 시린지 필터를 이용하여 여과하였다.
다음의 파라미터들이 계산된다: i) 임팩터(impactor)의 모든 부분 내 회수된 장치로부터 전달된 약물의 양인 전달 도즈 (DD); ii) 5.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 전달 도즈의 양인 미세 입자 질량 (FPM); iii) 미세 입자 도즈의 백분율인 미세 입자 분율 (FPF); ⅳ) MMAD; 및 v) 2.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 미세 입자 도즈의 백분율인 극미세 FPP(extrafine FPP).
상기 결과들 (평균값 ± S.D, n= 6)은 표 7에 보고된다.
표 7
Figure 112016123415850-pct00009
표 6 및 7의 데이터로부터, 제조된 제제는, 세 가지의 유효 성분 모두에 대하여, RSD 값이 < 2%인 뛰어난 균질성과 높은 전달 도즈 및 호흡성 분율 (FPF) 모두를 보여준다.
이들은 또한 2 마이크론 이하의 직경을 가지는 입자의 높은 분율이 생기게 하고(모든 유효 성분에 대하여 적어도 35% 초과), 이는 기관지의 말단 관에 영향을 끼치는 질환의 예방 및/또는 치료에 적합할 수 있음을 나타낸다.

Claims (16)

  1. 흡입용 제제에서의 용도를 위한 다성분 마이크로입자로서, 각각의 마이크로입자는 베클로메타손 다이프로피오네이트, 포모테롤의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 글리코피로니움의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합을 35:10:55 내지 94:1:5 w/w/w 사이에 포함되는 비율로 포함하고, 상기 마이크로입자는, 상기 마이크로입자의 원형도(roundness)의 역수를 나타내는 형상 계수(shape factor)가 0.95 내지 1.05 사이에 포함되는 것을 특징으로 하는, 흡입용 제제에서의 용도를 위한 다성분 마이크로입자.
  2. 제1항에 있어서,
    모든 상기 마이크로입자의 적어도 90%는 4.5 마이크론(micron) 이하의 부피 직경을 가지고, 상기 마이크로입자의 부피 중앙 직경은 1.0 내지 3.0 마이크론 사이에 포함되는 마이크로입자.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 마이크로입자의 10% 이하는 0.2 마이크론 보다 작은 부피 직경을 가지는 마이크로입자.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 마이크로입자는 포모테롤 푸마레이트 또는 이들의 다이하이드레이트 형태, 글리코피로니움 브로마이드 및 베클로메타손 다이프로피오네이트의 조합으로 구성되는 마이크로입자.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    각각의 유효 성분(active ingredients)은 비결정질(amorphous) 형태로 존재하는 마이크로입자.
  6. 제5항의 마이크로입자를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    a) 적절한 용매 내에 세 가지의 유효 성분의 용액을 소정의 비율로 제조하는 단계;
    b) 상기 세 가지의 유효 성분의 용액으로부터 에어로졸을 생성하는 단계;
    c) 마이크로입자를 얻기 위해 분무화된 액적(atomized droplet)을 건조시키는 단계; 및
    d) 생성된 마이크로입자를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 용매는 메탄올, 에탄올, 물, DMSO, 아세토나이트릴 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    적어도 하나의 상기 유효 성분은 결정질(crystalline) 형태인 마이크로입자.
  9. 제8항의 마이크로입자를 제조하는 방법으로서, 상기 방법은:
    a) 적절한 용매 내에 세 가지의 유효 성분의 용액을 소정의 비율로 제조하는 단계;
    b) 상기 세 가지의 유효 성분의 용액으로부터 에어로졸을 생성하는 단계;
    c) 마이크로입자를 얻기 위해 분무화된 액적(atomized droplet)을 건조시키는 단계;
    d) 상기 세 가지의 유효 성분 모두에 대한 반용매(anti-solvent)를 포함하는 용기 내에서 수득된 마이크로입자를 수거하는 단계;
    e) 마이크로입자의 형태를 변화시키고, 결정화를 유도하기 위해 고강도 초음파(high intensity ultrasound)를 적용하는 단계;
    f) 생성된 마이크로입자를 분리하는 단계
    를 포함하는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 반용매는 n-헵테인, 사이클로헥세인, 및 퍼플루오로데칼린과 같은 플루오린화 탄화수소로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, 방법.
  11. 액화 분사제 가스 내에 현탁액 내로 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 마이크로입자를 포함하는 가압 정량 도즈 흡입기(pressurized metered dose inhalers, pMDIs)용 약제학적 에어로졸 제제.
  12. 제11항의 약제학적 에어로졸 제제로 충전된 캐니스터, 및 유효 성분의 1일 치료학적 유효 도즈를 전달하기 위한 계량 밸브를 포함하는 가압 정량 도즈 흡입기.
  13. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 마이크로입자를, 그리고 선택적으로 담체를 포함하는 건조 분말 약제학적 제제.
  14. 제13항의 건조 분말 제제로 충전된 건조 분말 흡입기.
  15. 염증성 및/또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 및/또는 치료에서의 용도를 위한 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 마이크로입자.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 질환은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)인 마이크로입자.
KR1020167035264A 2014-06-09 2015-06-09 항콜린제, 코르티코스테로이드 및 베타-아드레날린성 약물의 조합을 포함하는 흡입 입자 KR102285066B1 (ko)

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