CN105101989B - 白细胞的细胞外诱捕网形成的抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于提供一种抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的新型的药剂。本发明提供一种含有乳铁蛋白的白细胞的细胞外诱捕网形成抑制剂和用于治疗含有乳铁蛋白的白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病的组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种以乳铁蛋白作为有效成分的白细胞的细胞外诱捕网形成抑制剂和用于治疗白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病的组合物。另外，本发明涉及一种使用所述抑制剂或组合物治疗血细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病的方法。
背景技术
NETs(中性粒细胞细胞外诱捕网：neutrophil extracellular traps)为如下细胞外结构物：由于细菌感染而活化中性粒细胞，分叶核的形态或染色质的分布变得不清楚，接着核膜消失，染色质结构中混有细胞质或颗粒成分，在细胞膜破裂时放出网状的结构物，捕获细菌或真菌、寄生虫、病毒，发挥抗菌作用。NETs以DNA为中心，组蛋白3(H3)或弹性蛋白酶对其作用发挥重要的作用。NETs形成使有效杀死微生物的抗菌分子集中于局部。由于产生NETs而中性粒细胞迎来细胞死(NETosis)，但其分子机理不太清楚，通过TNF-α、PMA、LPS、IL-8等的刺激而产生，此时所产生的细胞死显示出与古典的坏死或由所谓半胱天冬酶的活化或DNA的片段化所引起的凋亡不同的形态。如果由LPS或PMA刺激中性粒细胞则产生自噬，同时产生活性氧。由此而产生核膜的裂解、染色质的去解凝、组蛋白的瓜氨酸化，引起NETosis(非专利文献1和2)。
报道称伴随NETs的形成，由于脱颗粒而由中性粒细胞分泌很多蛋白质，尤其是嗜天青颗粒或第2颗粒中所含的抗菌蛋白质，也分泌与细胞结构相关的蛋白质等(非专利文献2)。这些蛋白质也称为NETs组分蛋白，报道有中性粒细胞弹性蛋白酶、组蛋白、髓过氧化物酶、F-肌动蛋白、乳铁蛋白、基质金属蛋白酶9、LL37、组织蛋白酶G、BPI、蛋白酶3、钙卫蛋白、天青杀素(azurocidin)、溶菌酶C、防卫素、过氧化氢酶等(非专利文献3)。
乳铁蛋白包含于中性粒细胞的第2颗粒中，中性粒细胞形成NETs，最终进行脱颗粒，向周围放出(非专利参考文献1)。
乳铁蛋白在哺乳动物中很好保存，其功能未发现很大种类差异。另外，现在作为牛奶成分的蛋白质其生理活性受到关注并在市场上销售。然而，报道称牛奶对牛的中性粒细胞的NETs形成未显示出抑制效果(非专利文献4)。
NETs也与血栓的增大·生长有关，在放出NETs时，其中所含的组蛋白具有使血小板凝固的作用，以NETs为基础形成血小板血栓。而且NETs中所含的中性粒细胞弹性蛋白酶或组织蛋白酶G分解组织因子途径抑制因子，促进血液凝固反应。由于这些作用而也显示出使微生物等限制在局部的作用(非专利文献5)。
原本NETs的作用是捕捉革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、真菌等外来微生物，将其限制在局部进行杀菌。由于具有这样的作用而在感染症中多被发现，但也有报道称随着感染症等的慢性化，即使在外来微生物的不存在下也发现NETs的形成。已知作为慢性且难治性的自身免疫疾病之一的系统性红斑狼疮(SLE)形成针对自身DNA或相关蛋白的自身抗体，由此在组织或器官中引起炎症。SLE的特征性表现在于中性粒细胞在障碍部位大量存在。已知在SLE患者的血清中存在抗菌肽LL37和NETs中的DNA(非专利文献6和7)。这些作为自身抗原被B细胞识别而产生自身抗体。另外，SLE患者的中性粒细胞与正常人的中性粒细胞相比易引起NETosis(非专利文献6)。认为这些因素会引发慢性炎症。另外，报道称即使在作为由自身抗体所致的疾病的抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关血管炎中，患者血清中的IgG级分也比正常人的IgG级分的中性粒细胞的NETs形成能力高约2倍(非专利文献8和9)。
自2004年的Brinkman等人的报道(非专利文献1)以来NETs形成与疾病关联受到关注，是最近的情况，今后可能会明确由NETs形成所致的新的疾病。由此，NETs形成对于生物体的感染防御发挥了重要的作用，但也认为根据病情抑制NETs形成对于病情的改善有时是有必要的。
作为抑制NETs形成的物质，报道有，为了分解被放出的DNA网，肺炎链球菌或金黄色葡萄球菌等革兰氏阳性球菌的链球菌在菌体外使DNase表达。另外，作为针对组蛋白的抗体或如抑制超氧化物产生那样的物质报道有二苯基氯化碘盐(DPI)或过氧化氢酶(非专利文献10)。
其他，已知髓过氧化物酶(MPO)活性影响NETosis(非专利文献11)、中性粒细胞形成NETs并出现细胞死的现象，即NETosis是与凋亡或坏死不同的过程(非专利文献10)等。
虽然有将源自奶的碱性蛋白质组分作为有效成分预防I型糖尿病或风湿性关节炎的自身免疫疾病的现有技术(专利文献1)，但其为专用于以淋巴细胞为中心的免疫细胞的调节或炎症性细胞因子的抑制等的内容，并非是涉及抑制NETs形成作用的技术。
迄今为止，未报道治疗由NETs形成所引起的疾病的药剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008-189637
非专利文献
非专利文献1：Volker Brinkmann等，2004Science，303：1532-1535
非专利文献2：Q Remijsen等，2011，Cell Death and Differentiation，18：581-588
非专利文献3：Maren von Koeckritz-Blickwede等，2008，Blood，111：3070-3080
非专利文献4：John D.Lippolis等，2006，Veterinary Immunology andImmunopathology，113：248-255
非专利文献5：Fuchs TA等，2010，Proc Natl Acad Sci USA，107：15880-15885
非专利文献6：Garcia-Romo GS等，2011Sci Transl Med，3：73ra20.
非专利文献7：Lande R等，2011Sci Transl Med，3：73ra19.
非专利文献8：Kessenbrock K等，2009，Nat Med，6：623-625
非专利文献9：Bosch X，2009，J Am Soc Nephrol，8：1654-1656
非专利文献10：Tobias A.Fuchs等，2007，J Cell Biol，176：231-241
非专利文献11：K.Akong-Moore等，2012，PLOS ONE，7：e42984
非专利文献12：内藤真等，2010，生物试样分析，33：329-338
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供一种由于白细胞的细胞外诱捕网形成而引发的疾病的根本的治疗药、尤其是适合进行长期的维持缓解(抑制复发)的、安全且有效的治疗药及治疗方法。
本发明人等为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现：乳铁蛋白显著地发挥NETs形成的抑制效果，可根本地治疗NETs相关疾病。而且可知，在NETs形成疾病的ANCA相关血管炎模型动物、局部施瓦茨曼反应模型动物和弥散性血管内凝血(DIC))模型动物中也获得显著的存活率的改善。
用于解决问题的方案
即，本发明提供以下方案。
[1]一种白细胞的细胞外诱捕网形成抑制剂，其含有乳铁蛋白。
[2]根据前述[1]所述的抑制剂，其中乳铁蛋白是以0.001～10g/kg/日的量的方式制备的。
[3]根据前述[1]所述的抑制剂，其中所述乳铁蛋白源自人。
[4]根据前述[1]所述的抑制剂，其中所述乳铁蛋白为选自由以下(a)～(c)组成的组中的任一个所述的蛋白质，
(a)包含序列号1～5中的任一个的氨基酸序列的蛋白质；
(b)包含在序列号1～5中的任一个的氨基酸序列中的缺失、置换、插入和/或添加1～66个氨基酸的氨基酸序列，且具有抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的活性的蛋白质；
(c)具有与序列号1～5中的任一个的氨基酸序列具备90％以上的序列同源性的氨基酸序列，且具有抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的活性的蛋白质。
[5]根据前述[1]～[5]中任一项所述的抑制剂，其中所述白细胞为选自由中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞组成的组中的任一个。
[6]根据前述[5]所述的抑制剂，其中所述白细胞为中性粒细胞。
[7]一种用于治疗白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病的组合物，所述组合物含有乳铁蛋白。
[8]根据前述[7]所述的组合物，其中乳铁蛋白是以0.001～10g/kg/日的量的方式制备的。
[9]根据前述[7]所述的组合物，其中所述乳铁蛋白源自人。
[10]根据前述[7]所述的组合物，其中所述乳铁蛋白为选自由以下(a)～(c)组成的组中的任一个所述的蛋白质，
(a)包含序列号1～5中的任一个的氨基酸序列的蛋白质；
(b)包含在序列号1～5中的任一个的氨基酸序列中的缺失、置换、插入和/或添加1～66个氨基酸的氨基酸序列，且具有抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的活性的蛋白质；
(c)具有与序列号1～5中的任一个的氨基酸序列具备90％以上的序列同源性的氨基酸序列，且具有抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的活性的蛋白质。
[11]根据前述[7]～[10]中任一项所述的组合物，其中所述白细胞为选自由中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞组成的组中的任一个。
[12]根据前述[7]～[11]中任一项所述的组合物，其中所述疾病为选自由ANCA相关血管炎、系统性红斑狼疮、局部施瓦茨曼反应、伴随缺血再灌注损伤的急性肾功能损伤(AKI)和弥散性血管内凝血组成的组中的任一个。
[13]根据前述[7]～[12]中任一项所述的组合物，其处于食品的形态。
[14]根据前述[7]～[12]中任一项所述的组合物，其处于注射剂的形态。
[15]根据前述[7]～[13]中任一项所述的组合物，其为口服给与。
[16]一种白细胞的细胞外诱捕网形成的抑制方法，其包括向患者给与乳铁蛋白。
[17]一种白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病的治疗方法，其包括向患者给与乳铁蛋白。
发明的效果
本发明可提供针对于由白细胞的细胞外诱捕网形成所引起的疾病的副作用少的治疗方法。另外，由于副作用少，所以具有可安心用于较广范围的患者和潜在患者人群的优点。
本发明的抑制剂和组合物可广泛用于高龄者、患癌患者等免疫力降低的受试者、感染症合併症例、有肺结核病史的受试者等较广泛的受试者人群。另外，提供即使长期使用其副作用也少的、与白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病的治疗药和治疗方法。尤其是在治疗所述疾病中需要长期使用药剂的情况下，作为急性期症状缓解后的受试者的复发抑制剂、以及作为所述疾病慢性化后的治疗药是有用的。
附图说明
图1-A是表示基于牛乳铁蛋白的NETs形成抑制能力的图。
图1-B是表示基于人乳铁蛋白的NETs形成抑制能力的图。
图1-C是表示人乳铁蛋白抑制NETs形成的状态的荧光显微镜照片。
图1-D是表示由人乳铁蛋白抑制伴随NETs的DNA放出的效果的图。
图1-E是表示由人乳铁蛋白抑制伴随NETs的DNA放出的状态的电子显微镜照片。
图2是表示由人乳铁蛋白抑制伴随NETs的DNA放出的效果的图。
图3是表示通过牛乳铁蛋白的口服给与而使ANCA相关血管炎模型动物的存活率上升的效果的图。
图4-A是表示通过牛乳铁蛋白的口服给与而使ANCA相关血管炎模型动物的血中MPO-ANCA抗体效价降低的效果的图。
图4-B是表示通过牛乳铁蛋白的口服给与而使ANCA相关血管炎模型动物中的血中DNA浓度降低的效果的图。
图4-C是表示通过牛乳铁蛋白的口服给与而使ANCA相关血管炎模型动物的肾组织的病情改善的状态的显微镜照片。
图5-A是表示通过牛乳铁蛋白的口服给与而使LSR模型动物的皮下出血改善的状态的照片。
图5-B是对通过牛乳铁蛋白的口服给与的LSR模型动物的皮下出血的改善进行评分的图。
图5-C是表示通过牛乳铁蛋白的口服给与而使LSR模型动物的皮肤组织改善的状态的显微镜照片。
图6-A是表示通过牛乳铁蛋白的口服给与而使LSR模型动物的气囊内的DNA浓度降低的效果的图。
图6-B是表示通过牛乳铁蛋白的口服给与抑制LSR模型动物的气囊内的DNA放出的状态的显微镜照片。
图7是表示自组蛋白给药后的存活率·存活延长的评价的结果的图。
图8是表示通过乳铁蛋白尾静脉给与对组蛋白血栓模型小鼠的止血效果的图。
图9是表示乳铁蛋白对于组蛋白血栓模型的肺组织出血抑制效果的照片。
图10是表示NETs形成抑制对乳铁蛋白具有特异性的活性的图。
具体实施方式
以下详细说明本发明。以下的实施方式是用于说明本发明的示例，本发明并不仅限于该实施方式。本发明能够在不脱离其主旨的限制内以各种各样的方式进行实施。
需要说明的是，本说明书中引用的全部文献及公开公报、专利公报及其它的专利文献是作为参照引入本说明书中的。另外，本说明书包括作为在2013年4月9日申请的作为本申请优先权基础的日本国专利申请(日本特愿2013-081243号)的说明书及附图中所述的内容。
1.白细胞的细胞外诱捕网形成抑制剂
作为第1实施方式，本发明提供一种含有乳铁蛋白的白细胞的细胞外诱捕网形成抑制剂(以下称为“本发明的抑制剂”)。
报道称细胞外诱捕网由各种各样的白细胞形成，报道了例如由中性粒细胞(Brinkmann，V.，et al.，Science 2004；303：1532-1535.)、嗜碱性粒细胞(Yousefi，S.，etal.，Nat Med 2008；14：949-953.)、肥大细胞(von Koeckritz-Blickwede M，et al.，Blood2008；111：3070-3080.)、单核细胞(Webster SJ，et al.，J Immunol 2010；185：2968-2979)、例如巨噬细胞(Chow，O.A.，et al.，Cell Host&Microbe，Volume 8，Issue 5，445-454，18November2010))等产生。
报道称这些白细胞所形成的细胞外诱捕网具有放出以DNA和颗粒蛋白(granuleprotein)作为主要成分的纤维成分的共同的特征(Simon，D.，et al，Allergy 68(2013)409-416)。
与此相对，本发明的抑制剂可使所述纤维成分解凝和/或缩合，由此可抑制同一纤维成分的放出(参照图1-E)。因此，可知若使用本发明的抑制剂，则不仅在实施例中使用的中性粒细胞进行解凝和/或缩合，在形成细胞外诱捕网时自其他的白细胞(例如嗜碱性粒细胞、肥大细胞、单核细胞(例如巨噬细胞)放出的纤维成分也进行解凝和/或缩合，由此可抑制这些白细胞的细胞外诱捕网形成。
作为本发明的抑制剂的有效成分的乳铁蛋白只要源自哺乳动物奶即可，没有特别限定，优选为人可服用的哺乳动物奶(例如，牛、山羊、绵羊、人的奶)、更优选为源自人的奶。或者乳铁蛋白也可为源自所述哺乳动物的中性粒细胞的物质。
源自各种哺乳动物的乳铁蛋白的氨基酸序列是公知的(参照下述表1)。
表1
| 乳铁蛋白的来源 | Genbank登录号 | 序列号 |
| 人 | NP_001186078.1 | 1 |
| 牛 | NP_851341.1 | 2 |
| 绵羊 | ACT76166.1 | 3 |
| 山羊 | AAA97958.1 | 4 |
| 马 | CAA09407.1 | 5 |
在一个实施方式中，用于本发明的抑制剂的乳铁蛋白选自由以下(a)～(c)组成的组中的任一个所述的蛋白质。
(a)包含序列号1～5中的任一个的氨基酸序列的蛋白质；
(b)包含在序列号1～5中的任一个的氨基酸序列中的缺失、置换、插入和/或添加1～66个氨基酸的氨基酸序列，且具有抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的活性的蛋白质；和
(c)具有与序列号1～5中任一个的氨基酸序列具备90％以上的序列同源性的氨基酸序列，且具有抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的活性的蛋白质。
对于上述(b)或(c)所述的蛋白质而言，代表性的为天然存在的序列号1～5中的任一个的多肽的突变体，例如也包括“Sambrook&Russell，Molecular Cloning：A LaboratoryManual Vol.3，Cold Spring Harbor Laboratory Press2001”、“Ausubel，CurrentProtocols in Molecular Biology，John Wiley&Sons1987-1997”、“Nuc.Acids.Res.，10，6487(1982)”、“Proc.Natl.Acad.Sci.USA，79，6409(1982)”、“Gene，34，315(1985)”、“Nuc.Acids.Res.，13，4431(1985)”、“Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，488(1985)”等所述的使用部位特异性突变导入法可人为取得的物质。
本说明书中，作为“包含在序列号1～5中的任一个的氨基酸序列中的缺失、置换、插入和/或添加1～66个氨基酸的氨基酸序列，且具有抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的活性的蛋白质”，例如可列举出如下蛋白质：包含在序列号1～5中的任一个的氨基酸序列中的缺失、置换、插入和/或添加1～66个、1～65个、1～60个、1～55个、1～50个、1～49个、1～48个、1～47个、1～46个、1～45个、1～44个、1～43个、1～42个、1～41个、1～40个、1～39个、1～38个、1～37个、1～36个、1～35个、1～34个、1～33个、1～32个、1～31个、1～30个、1～29个、1～28个、1～27个、1～26个、1～25个、1～24个、1～23个、1～22个、1～21个、1～20个、1～19个、1～18个、1～17个、1～16个、1～15个、1～14个、1～13个、1～12个、1～11个、1～10个、1～9个(1～数个)、1～8个、1～7个、1～6个、1～5个、1～4个、1～3个、1～2个、或1个氨基酸残基的氨基酸序列、且具有抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的活性的蛋白质。上述氨基酸残基的缺失、置换、插入和/或添加的数量一般越小越优选。
另外，作为这样的蛋白质，可列举出如下蛋白质：具有与序列号1～5中的任一个的氨基酸序列具有90％以上、91％以上、92％以上、93％以上、94％以上、95％以上、96％以上、97％以上、98％以上、99％以上、99.1％以上、99.2％以上、99.3％以上、99.4％以上、99.5％以上、99.6％以上、99.7％以上、99.8％以上、或99.9％以上的序列同源性的氨基酸序列，且具有抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的活性的蛋白质。上述序列同源性的数值一般越大越优选。
在此，“抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的活性”中，白细胞源自形成白细胞的细胞外诱捕网的生物，优选为源自脊椎动物、进而优选为源自哺乳动物。作为哺乳动物的例子，可列举出：人、牛、马、山羊、绵羊、狗和猫，进一步优选为人。
另外，白细胞为源自上述的物质，同时优选为选自由中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞组成的组中的任一个，更优选为选自由中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和肥大细胞组成的组中的任一个，进一步优选为中性粒细胞。
在上述乳铁蛋白的存在下和不存在下培养上述白细胞，通过对所述培养体系进行显微镜观察，确认在乳铁蛋白存在下细胞外诱捕网形成减少，从而可以确认其抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的活性。
上述白细胞优选在添加乳铁蛋白之前通过细胞外诱捕网形成促进剂(副甲氧基安非他明(PMA)、脂多糖(LPS)等)进行处理。
或者可回收上述培养体系的培养上清，通过测定同一上清中的DNA浓度，从而可以确认其抑制白细胞的细胞外诱捕网形成的活性。这样的DNA浓度主要是由在形成细胞外诱捕网时放出至培养上清的DNA所产生的。
通过乳铁蛋白抑制细胞外诱捕网的形成的情况下，上清中的DNA浓度与乳铁蛋白不存在下的条件相比降低。
在此情况下，上述白细胞也优选在添加乳铁蛋白之前通过细胞外诱捕网形成促进剂(副甲氧基安非他明(PMA)、脂多糖(LPS等)进行处理。
DNA的浓度可使用市售的试剂盒(Picogreen dsDNA assay reagent(P11496Invitrogen))进行简便地测定。
对于每个白细胞的培养条件、细胞外诱捕网的确认方法而言，可参照以下内容：中性粒细胞(Brinkmann，V.，et al.，Science 2004；303：1532-1535.)、A.K Gupta.FEBSletters 2010；584：3193-3197，D J Novo.Antimicrob Agents Chemother.2000；44(4)：827-34.)、嗜碱性粒细胞(Yousefi，S.，et al.，Nat Med 2008；14：949-953.)、肥大细胞(von Kockritz-Blickwede M，et al.，Blood 2008；111：3070-3080.)、单核细胞(WebsterSJ，et al.，J Immunol 2010；185：2968-2979)、例如巨噬细胞(Chow，O.A.，et al.，CellHost&Microbe，Volume 8，Issue 5，445-454，18November 2010))。
在本发明的蛋白质的氨基酸序列中缺失、置换、插入和/或添加1或多个(例如2～9个)的氨基酸残基是指在同一序列中的任意且1个或多个氨基酸序列中的位置存在1个或多个氨基酸残基的缺失、置换、插入和/或添加，在缺失、置换、插入和添加中也可同时产生2种以上。
以下示出可相互置换的氨基酸残基的例子。包含于同一组的氨基酸残基可相互置换。A组：亮氨酸、异亮氨酸、正亮氨酸、缬氨酸、正缬氨酸、丙氨酸、2-氨基丁酸、甲硫氨酸、邻甲基丝氨酸、叔丁基甘氨酸、叔丁基丙氨酸、环己基丙氨酸；B组：天冬氨酸、谷氨酸、异天冬氨酸、异谷氨酸、2-氨基己二酸、2-氨基辛二酸；C组：天冬酰胺、谷氨酰胺；D组：赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、2,4-二氨基丁酸、2,3-二氨基丙酸；E组：脯氨酸、3-羟脯氨酸、4-羟脯氨酸；F组：丝氨酸、苏氨酸、高丝氨酸；G组：苯丙氨酸、酪氨酸。
另外，本发明中使用的乳铁蛋白也可用化合物进行修饰。例如，乳铁蛋白也可为结合有聚乙二醇的修饰蛋白(日本专利第4195486号，日本专利第4261531号，国际公开公报WO2009/113743)、融合有其他蛋白质或其片段(例如血中稳定蛋白质IgG、白蛋白或其片段等)的融合蛋白(日本特愿2012-98085号)。
2.治疗方法
通过使用本发明的抑制剂，从而可有效地抑制白细胞的细胞外诱捕网形成。换言之，通过使用本发明的抑制剂，从而可治疗白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病(以下称为“本发明的治疗方法”)。
关于在本说明书中使用的称为“治疗”的术语，一般情况下是指改善人及除人以外的哺乳动物的症状。另外关于称为“改善”的术语，例如是指与不进行乳铁蛋白给药的情况相比，疾病的程度减轻的情况或不恶化的情况，也包括预防的意思。
在此情况下，治疗对象(患者)是患有白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病的生物或有患病风险的生物，优选为脊椎动物、进而优选为哺乳动物。作为哺乳动物的例子，可列举出：选自由人、牛、马、山羊、绵羊、狗和猫组成的组中的哺乳动物、进一步优选为人。
在本发明的治疗方法中，“白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病”只要在患者体内可观察到白细胞的细胞外诱捕网形成的增加的疾病即可，没有特别限定。
作为这样的疾病，例如可列举出：ANCA相关血管炎(韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎等)、伴随缺血再灌注损伤的急性肾功能损伤(AKI)、系统性红斑狼疮(SLE)、阑尾炎、曲霉菌病感染症、肺炎、肺炎双球菌感染症、坏死性筋膜炎、链球菌感染、败血症、子痫前症、克罗恩病、血吸虫病、牙周炎、肺结核、乳腺炎、疟疾、囊性纤维病以及深静脉血栓症(von Bruhl，M.L.，et al.，J Exp Med.2012Apr 9；209(4)：819-35)、心肌梗塞(de Boer，O.J.，Thromb Haemost.2013Feb；109(2)：290-7)、肿瘤相关血栓栓塞症(Demers，M.，Proc Natl Acad Sci U S A.2012Aug 7；109(32)：13076-81)和弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation：DIC)(Tobias A.et al.，blood，29September 2011，vol.118，no.13，p.3708-3714)等血栓性疾病等(非专利文献2和12)。血管炎症候群根据其发病血管的大小分为大型血管炎、中型血管炎、小型血管炎。上述的ANCA相关血管炎、SLE等NETs相关疾病被分为小型血管炎，在作为中型血管炎的结节性多动脉炎的重症化(与循环系统疾病的诊断和治疗相关的指南(2006-2007年度合同研究班报告))、败血症、实体癌中也频繁合并发作DIC。这些疾病是由于白细胞的细胞外诱捕网(例如NETs)形成产生的细胞毒性引起血管内皮障碍，因此而产生器官的功能不全。另外，在上述的血栓性疾病中，白细胞的细胞外诱捕网(例如NETs)形成成为诱因，促进血栓形成的级联。可认为乳铁蛋白通过抑制白细胞的细胞外诱捕网(例如NETs)的形成和放出·扩散从而预防血管内皮障碍，进而通过抑制血栓形成的级联显示出器官保护作用，对上述疾病发挥治疗效果。
本发明的治疗方法的对象疾病优选为ANCA相关血管炎(韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎等)系统性红斑狼疮、局部施瓦茨曼反应和伴随缺血再灌注损伤的急性肾功能损伤(AKI)，进一步优选为伴随血中MPO-ANCA(髓过氧物酶特异性抗中性粒细胞胞浆抗体(myeloperoxidase specific anti-neutrophil cytoplasmicantibody))抗体效价的增加的显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎或弥散性血管内凝血(DIC)。
需要说明的是，也有报道称使用乳铁蛋白治疗I型糖尿病或风湿性关节炎的自身免疫疾病(专利文献1)，在I型糖尿病、风湿性关节炎等自身免疫疾病中，由于白细胞的细胞外诱捕网的形成未作为主要的病因进行考虑，所以可以说在上述报道的治疗中乳铁蛋白不经由细胞外诱捕网形成而发挥作用的可能性高。
即，可认为在本发明中乳铁蛋白通过完全新型的机理，换言之通过抑制白细胞的细胞外诱捕网的形成的机理对上述疾病显示出治疗作用。
SLE治疗、由ANCA所引起的疾病的治疗使用类固醇或免疫抑制剂等，但在这些治疗方法中除伴随患者的肉体的负担(副作用等)、增加痛苦之外，也存在诱发其他的疾病(感染症)的风险高的问题。
与此相对，在本发明中将食品中所含的乳铁蛋白用作有效成分，所以具有副作用少、不给患者带来痛苦、且诱发其他的疾病的风险也少的优点。
3.组合物
作为其他的方案，本发明提供一种含有乳铁蛋白的、用于治疗白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病的组合物(以下称为“本发明的组合物”)。
在此称为“组合物”的术语是指，含有本发明中在制备有用的活性成分(乳铁蛋白等)中所使用的载体等添加物。
在本发明的组合物中，“乳铁蛋白”和“白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病”如上所述。
关于本发明的组合物的给与途径，只要为一般所采用的途径即可，没有特别限定，作为具体例子，可列举出：经口、舌下、经鼻、经肺、经消化道、经皮、滴眼、静脉内注射、皮下注射、肌肉内注射、腹腔内注射、局部注射、外科移植，优选为口服给与和静脉给与。
关于本发明的组合物，可为胶囊、片剂、粉末等固体制剂，也可为溶液、悬浊液或乳液等液体制剂、或软膏、乳膏或糊剂等半液体制剂。
在本发明在口服给与的情况下，组合物优选为固体制剂。另外，在为注射剂的情况下，包括冻干方法等的固体制剂、或液体制剂。
本发明的组合物进一步优选在口服给与时制备为肠溶制剂。已知经口服用的乳铁蛋白在胃内易被胃蛋白酶消化，通过制成肠溶制剂可提高体内代谢率(Takeuchi et al.，Exp Physiol.2006Nov；91(6)：1033-40.)。在此情况下，由于乳铁蛋白在有水分时对热不稳定，所以优选在干燥状态下对乳铁蛋白粉末进行压片，用肠溶性覆盖材料进行包衣(NRL制剂专利文献：颗粒剂专利第4050784号，片剂专利第4592041号)。
乳铁蛋白可添加至食品或饲料中，作为食品或饲料给人或人以外的对象动物服用。这样的食品或饲料的制造方法也是本领域技术人员所公知的。另外，也可作为溶液制剂、作为注射剂进行制剂化。
进而，也可将这些乳铁蛋白或乳铁蛋白分解物以原样、或者进行制剂化后添加至营养剂或饮食品等。
乳铁蛋白可单独使用，或也可与药理学上可容许的其他成分一同配合。
例如，在作为粉末剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂等口服给与用组合物进行制备时，使用淀粉、乳糖、白糖、甘露醇、羧甲基纤维素、玉米淀粉、无机盐类等用通常的方法进行制剂化。在这种组合物中除所述赋形剂之外可以适宜地使用包衣剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、流动性促进剂、着色剂、香料等。
本发明的组合物可以以治疗上有效量含有作为有效成分的乳铁蛋白。在此，“治疗上有效量”是指通过给对象给与该量的有效成分，从而与未给与乳铁蛋白的情况相比，白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病的症状减轻的情况或不恶化的量，也包含对预防有效的量。
例如，口服给与的情况下，治疗上有效量可设为0.001～10g/kg/日、0.005～10g/kg/日、0.01～10g/kg/日、0.01～5g/kg/日。对人给与时，一般情况下，作为治疗上有效量，每天为10mg～15000mg、10mg～12000mg、10mg～10000mg、20mg～10000mg、20mg～8000mg、30mg～8,000mg、30mg～6000mg的量。可将这样的每一天的用量一次性或分开地对有必要进行白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病的治疗的患者进行给与。
需要说明的是，关于本发明的组合物的给与量和给与频率，依赖于对象的种类、体重、性别、年龄、肿瘤疾病的进度、给与途径之类的各种因素而变化，对于医师、兽医师、牙科医师或药剂师等本领域技术人员来说，可考虑各自的因素确定给与量。
关于上述的治疗上有效量、给与量和给与频率列举了典型的数值，即使为超过或低于其数值的数值有时也充分认为具有治疗效果。因此，即使为超过或低于上述的治疗上有效量、给药量和给药频率的数值也包含在本发明的组合物的治疗上有效量、给药量和给药频率中。
实施例
以下利用实施例详细说明本发明，但本发明不限定于实施例所记载的方式。
[实施例1]通过乳铁蛋白预处理的正常人末梢血中性粒细胞的NETs形成刺激的抑制效果
1.人中性粒细胞的分离方法
用含EDTA注射器(针18～22G)从正常人采取15ml～20ml的末梢血用于一次的实验。采血后，在装有3ml的Mono-Poly Resolving Medium(CatNo.DSBN100，DS PharmaBiomedical Co.,Ltd.)的15ml的锥形管中，使下层的Mono-Poly Resolving Medium与全血3.5ml静静地进行分层。在室温(15～30℃)下用摆动式的离心分离机以400×g、20分钟离心15ml的锥形管，慢慢取出锥形管。用吸引器等去除最上部的褐色的血浆层及其下一层的淋巴细胞·单核细胞层。另外，尽可能除去淋巴细胞·单核细胞层的下层的透明层。用巴斯德吸管取出处于透明层的下层的浅粉色层，将其移至装有磷酸缓冲生理盐水(PBS(-)；氯化钠137mM、氯化钾2.7mM、磷酸氢二钠十二水合物8.1mM、磷酸二氢钾1.47mM)的试管中以便清洗中性粒细胞。将装有中性粒细胞的试管在室温(15～30℃)下进行200×g、10分钟离心。取出试管，扔掉上清。在装有中性粒细胞的试管中加入4℃的灭菌水，在冰上静置30秒钟，使混杂的红血球溶血。溶血后，加入45ml的PBS(-)进行200×g、10分钟离心。取出试管，扔掉上清，将沉淀物悬浮于培养基DMEM+2％人血清Alb(人血清白蛋白(Serum human albumin)；产品编号A9080Sigma+4mM L-谷氨酰胺)中，直至使用之前在8℃下保存。可分离的中性粒细胞数为1×106个/ml～1×107个/ml，关于纯度，将进行细胞离心涂片机离心(cytospin)后的待测样品进行吉姆萨(Giemsa)染色处理用目视计数，为95～98％。
2.中性粒细胞的预处理方法(抑制NETs形成)和Netosis(NETs形成)诱导方法
自[实施例1]的“1.人中性粒细胞的分离方法”所述的中性粒细胞分离后约1小时，进行中性粒细胞的预处理。在8孔-μ载玻片(Cat.No.ib 80826Ibidi(注册商标))上以约1.0×105细胞/孔接种中性粒细胞至400μl的培养基DMEM+2％人血清Alb(人血清白蛋白(Serumhuman albumin)；产品No.A9080Sigma+4mM L-谷氨酰胺)，添加(i)～(v)的每个试剂在室温下进行30分钟预处理。将如下(i)～(v)的试剂按照每一试剂、每一浓度进行预处理：(i)将牛乳铁蛋白(bovine lactoferrin，产品编号123-04124Lot；KWG6332WAKO(注册商标))(储备液；100mg/ml)稀释1/500、1/5000、1/50000倍，最终浓度为200μg/ml、20μg/ml、2μg/ml；(ii)将人乳铁蛋白(储备液；100mg/ml，200μl；Cat.No.SIGL6793，SIGMA)稀释1/500、1/5000、1/50000倍，最终浓度为200μg/ml、20μg/ml、2μg/ml；(iii)将DPI(储备液25mM，产品编号D2926Sigma；另附资料溶液为DMSO)稀释1/2500，最终浓度为10μM；(iv)将去铁胺(Deferoxamine)(产品编号D9533Sigma)(储备液；200mM)稀释1/100，最终浓度为2mM；(v)曲恩汀(Trientine)；三亚乙基四胺二盐酸盐(Triethylenetetramine dihydrochloride)(Sigma产品编号T5033Lot；1354380V，储备液100mM；100μl)的最终浓度为125μM、12.5μM、1.25μM。在进行预处理后进行由PMA(最终浓度25nM，储备液：10mM in DMSO，Sigma产品编号P8139)所致的中性粒细胞刺激。
3.伴随NETs形成的细胞死(Netosis)的观察方法和结果
NETs形成的观察使用共焦点显微镜(Leica DMI 6000B，Leica(注册商标))。在显微镜下对中性粒细胞细胞数以目视进行计数(在所有的实验中进行HySOx(最终浓度500nM储备液；10mM，使用由东京大学大学院医学系研究科生物体物理医学专攻医用生物体工学讲座生物体情报学浦野泰照教授提供)的探针(Kenmoku，S.，et al.，2007.J Am Chem Soc129：7313-7318：Setsukinai，K.，et al.，2003.J Biol Chem278：3170-3175)，对由此所致的红色荧光细胞进行计数)。NETs的定量参考A.K Gupta.FEBS letters 2010；584：3193-3197，D J Novo.Antimicrob Agents Chemother.2000；44(4)：827-34.以目视对由Sytoxgreen(最终浓度500nM，储备液：5mM，5μl产品编号S7020)、TO-PRO-3(最终浓度1μM，储备液；1mM，Cat No；T3605Invitrogen(注册商标))染色的中性粒细胞外放出的网状结构物进行计数[图1-C]。注入试剂后，通过作为干燥方法的通入氧可在37℃下长时间观察活细胞，因而注入100μl硅油(silicone oil AR200Lot；BCBF0602V ALDRICH Chemistry(注册商标)85419)制作油层。观察时间设为1～8小时(在时间经过未达到NETs形成平衡状态的情况下为4小时)，观察中的待测样品通过显微镜设置的保温箱保持在恒定37℃。NETs形成率是用观察到NETs的放出的细胞数除以1个视野中的总细胞数表示的。通过PMA单独进行刺激时，NETs形成在2～3小时达到峰值，4小时之后达到平稳。无刺激的情况下，血液中的中性粒细胞的寿命为10～12小时，所以NETs的观测也在4～5小时达到峰值、6小时之后达到平稳。另外，无刺激与PMA刺激相比NETs形成少至1/8～1/7。在PMA刺激前进行前项“2.中性粒细胞 的预处理方法(抑制NETs形成)和Netosis(NETs形成)诱导方法”的每个处理时，与PMA单独刺激相比，牛乳铁蛋白和源自人中性粒细胞的乳铁蛋白(SIGMA型号SIGL6793)在2μg/ml、20μg/ml的浓度下达到平稳时的NETs的比例减少一半，关于200μg/ml，抑制NETs形成至1/4[图1-A、B]。DPI抑制NETs形成至1/3，但去铁胺和曲恩汀(Trientine)未抑制NETs形成。
关于扫描式电子显微镜的观察方法，在细胞培养用盖玻片或玻底培养皿上进行200μg/ml人乳铁蛋白添加，在无添加的预处理后以1×106个进行嗜酸性粒细胞的NETs刺激，3小时后用含有2％戊二醛的0.1M的磷酸缓冲液(pH＝7.4)在4℃下进行1小时前固定。接着，用含有1％四氧化锇的0.1M的磷酸缓冲液(pH＝7.4)在4℃下进行1小时后固定。固定结束后，一边用60％、70％、80％、95％乙醇轻轻摇动5～10分钟一边清洗，在100％乙醇中浸渍5～10分钟，2次，进行脱水处理。用醋酸异戊酯置换10～15分钟，进行临界点干燥。通过使用锇·等离子涂布机(OPC80N、Filgen,Inc.)由使样品升华的四氧化锇层形成覆膜，通过扫描式电子显微镜(JSM-6320F、日本电子株式会社)进行观察。无刺激的中性粒细胞未能确认保持球形的细胞外纤维，但通过PMA刺激细胞形成大量散乱纤维成分。另一方面，在进行乳铁蛋白给与的中性粒细胞中发现该纤维成分为束状，乳铁蛋白使NETs的纤维缩合[图1-D]。
4.培养上清中DNA浓度测定方法
回收培养上清，进行200×g、10分钟离心，将上清移至新的微小离心管中。DNA量的测定使用Picogreen dsDNAassay reagent(P11496Invitrogen)，根据附带的操作规程进行。进行人乳铁蛋白预处理后，则培养上清中的DNA浓度呈浓度依赖性地减少，抑制了由NETs所产生的DNA的放出[图1-D]。
[实施例2]正常人末梢血中性粒细胞的NETs形成刺激后的乳铁蛋白所致的抑制效果
1.人中性粒细胞的分离方法
用含EDTA注射器(针18～22G)从正常人采取15ml～20ml的末梢血用于一次的实验。采血后，在装有3ml的Mono-Poly Resolving Medium(CatNo.DSBN100，DS PharmaBiomedical Co.,Ltd.)的15ml的锥形管中，使下层的Mono-Poly Resolving Medium与全血3.5ml静静地进行分层。在室温(15～30℃)下用摆动式的离心分离机以400×g、20分钟离心15ml的锥形管，慢慢取出锥形管。用吸引器等去除最上部的褐色的血浆层及其下一层的淋巴细胞·单核细胞层。另外，尽可能除去淋巴细胞·单核细胞层的下层的透明层。用巴斯德吸管取出处于透明层的下层的浅粉色层，将其移至装有磷酸缓冲生理盐水(PBS(-)；氯化钠137mM、氯化钾2.7mM、磷酸氢二钠十二水合物8.1mM、磷酸二氢钾1.47mM)的试管中以便清洗中性粒细胞。将装有中性粒细胞的试管在室温(15～30℃)下进行200×g、10分钟离心。取出试管，扔掉上清。在装有中性粒细胞的试管中加入4℃的灭菌水，在冰上静置30秒钟，使混杂的红血球溶血。溶血后，加入45ml的PBS(-)进行200×g、10分钟离心。取出试管，扔掉上清，将沉淀物悬浮于培养基DMEM+2％人血清Alb(人血清白蛋白(Serum human albumin)；产品编号A9080Sigma+4mM L-谷氨酰胺)中，直至使用之前在8℃下保存。可分离的中性粒细胞数为1×106个/ml～1×107个/ml，关于纯度，将cytospin后的待测样品进行Giemsa染色处理用目视计数，为95～98％。
2.中性粒细胞的Netosis(NETs形成)诱导和抑制方法
在进行[实施例2]的“1.人中性粒细胞的分离方法”所述的中性粒细胞分离后约1小时进行中性粒细胞的预处理。在8孔-载玻片(Cat.No.ib80826Ibidi(注册商标))上以约1.0×105细胞/孔接种中性粒细胞400μl的培养基DMEM+2％人血清Alb(人血清白蛋白(Serum human albumin)；产品编号A9080Sigma+4mM L-谷氨酰胺)，进行PMA(最终浓度25nM，储备液：10mM in DMSO，Sigma产品编号P8139)所致的刺激。在刺激30分钟进行预处理及每刺激后1、2小时时添加200μg/ml人乳铁蛋白(储备液；100mg/ml，200μl；Cat.No.SIGL6793，SIGMA)进行抑制。
4.培养上清中DNA浓度测定方法
回收培养上清中，进行200×g、10分钟离心，将上清移至新的微小离心管中。DNA量的测定使用Picogreen dsDNAassay reagent(P11496Invitrogen)，根据附带的操作规程进行。与对人乳铁蛋白进行与预处理相同地刺激后1、2小时则培养上清中的DNA浓度减少，抑制了由NETs所产生的DNA的放出[图2]。
[实施例3]对于由乳铁蛋白口服给与所致的ANCA相关血管炎模型SCG/Kj小鼠的存活率·存活延长的改善效果(自身免疫疾病模型动物)
1.含LF小鼠饲养饲料的制造和摄取方法
标准饲养饲料和含乳铁蛋白饲养饲料的制造委托Oriental Yeast Co.,ltd.。
标准饲养饲料是将由美国国立营养研究所(American Institute of Nutrition)于1993年发表的用于小鼠·大鼠用的营养研究的标准精制AIN-93M(酪蛋白14.0％、L-胱氨酸0.18％、玉米淀粉46.5692％、α-玉米淀粉15.5％、蔗糖10.0％、大豆油4.0％、纤维素粉末5.0％、AIN-93M矿物混合3.5％、AIN-93维生素混合1.0％、酒石酸胆碱0.25％、叔丁基对苯二酚0.0008％)用造粒机制成固体，让其自由摄取。含乳铁蛋白饲养饲料是在AIN-93M中以牛乳铁蛋白最终浓度成为2％的方式进行混合，用造粒机制成固体，让其自由摄取。
2.SCG/Kj(自发性新月体性肾小球肾炎形成(Spontaneous Crescentic
Glomerulonephritis-forming)小鼠/Kinjoh)的存活率·存活延长的改善效果
有半月体形成性肾小球肾炎和ANCA相关血管炎发病的6～7周龄的雌SCG/Kj小鼠购自独立行政法人理化学研究所·筑波研究所·生物资源中心(BioResource Center)，使其习惯1～2周后使用。从8周龄开始用含乳铁蛋白饲养饲料组(n＝16)、标准饲养饲料组(n＝16)进行饲养。存活率·存活延长的评价使用Kaplan-Meier法进行。在标准饲养饲料组中，从9周龄开始逐渐开始死亡，在18周龄时存活2只。在含乳铁蛋白饲养饲料组中从14周龄开始死亡，在18周龄时存活11只，发现了存活率和存活延长的效果显著(在统计学上的显著性差异p＝0.0111)[图3]。
[实施例4]乳铁蛋白给与对ANCA相关血管炎模型SCG/Kj小鼠的血中MPO-ANCA(髓过氧化物酶特异性抗中性粒细胞胞浆抗体(myeloperoxidase specific anti-neutrophilcytoplasmic antibody))抗体效价和血中DNA的影响(自身免疫疾病模型动物)
1.含LF小鼠饲养饲料的制造和摄取方法
标准饲养饲料和含乳铁蛋白饲养饲料的制造委托Oriental Yeast Co.,ltd.。
标准饲养饲料是将由美国国立营养研究所(American Institute of Nutrition)于1993年发表的用于小鼠·大鼠用的营养研究的标准精制AIN-93M(酪蛋白14.0％、L-胱氨酸0.18％、玉米淀粉46.5692％、α-玉米淀粉15.5％、蔗糖10.0％、大豆油4.0％、纤维素粉末5.0％、AIN-93M矿物混合3.5％、AIN-93维生素混合1.0％酒石酸胆碱0.25％、叔丁基对苯二酚0.0008％)用造粒机制成固体，让其自由服用。含乳铁蛋白饲养饲料是在AIN-93M中以牛乳铁蛋白最终浓度成为2％的方式进行混合，用造粒机制成固体，让其自由摄取。
2.ANCA相关血管炎模型SCG/Kj小鼠的血中MPO-ANCA抗体效价和血中DNA的效果实
验
6周龄之后的雌SCG/Kj小鼠购自独立行政法人理化学研究所·筑波研究所·生物资源中心(BioResource Center)，从8周龄开始使用。通过含乳铁蛋白饲养饲料组(n＝8)、标准饲养饲料组(n＝8)进行饲养。对8～17周龄的SCG/Kj进行有乙醚所致的吸入麻醉，进行肝素采血。将采取的血液移至1.5ml的微小离心管，在4℃下进行1000g、10分钟离心，回收上清作为血浆。
3.血浆中MPO-ANCA抗体效价测定方法
关于MPO-ANCA抗体效价的测定使用由旧千叶大学医学研究院免疫发生·炎症控制学铃木和男教授授予的ELISA(Ishida-Okawara，A.，et al，Nephrol Dial Transplant2004；19：1708-1715)。将基因重组型小鼠MPO以一定浓度接种至96孔ELISA板(TOYOSHIMA)在4℃下放置16小时。放置后扔掉上清，向每孔中加入300～400μl的PBS(-)进行清洗(操作2～3次)。清洗后，每孔中加入1％牛血清蛋白PBS(-)溶液300～400μl，在室温下放置2小时，加入300～400μl的PBS(-)进行清洗(操作3～4次)。放置后，将用PBS(-)稀释至50倍的小鼠血清加入孔中，在室温下反应90分钟。反应后，在每孔中加入300～400μl的PBS(-)进行清洗(操作3～4次)。
清洗后，将用PBS(-)稀释至1000倍的碱性磷酸酶标记的抗小鼠IgG抗体加入每个孔中，在室温下使其反应2小时。反应后，在每个孔中加入300～400μl的PBS(-)进行清洗(操作3～4次)。将用PBS(-)稀释的1mg/ml的对硝基苯磷酸150μl加入每个孔中，使其反应15～30分钟，加入等量的0.75M氢氧化钠水溶液使反应停止，在405nm波长下进行测定。用吸光光度计进行测定，结果标准饲养饲料组平均0.283875、含乳铁蛋白饲养饲料组的平均值为0.15625，确认了MPO-ANCA抗体效价减少，确认到治疗效果(在统计学上的显著性差异p＝0.0221)[图4-A]。
4.血浆中DNA浓度测定方法
血浆中的DNA量的测定使用Picogreen dsDNA assay reagent(P11496Invitrogen)，测定方法根据附带的操作规程进行。含乳铁蛋白饲养饲料组与不含的饲料组相比血中DNA量低，显著地抑制了由NETs所产生的DNA的放出(p＝0.046)[图4-B]。
5.组织评价方法
使SCG/Kj小鼠通过颈椎脱臼而使其安乐死，通过开腹采取肾脏待测样品并制作40％蜡块，制作组织切片，进行马松三色(Masson Trichrome)染色，对皮下出血进行组织学评价。在10％福尔马林液中浸透24小时以上使其固定。用自来水清洗福尔马林1小时以上、以60％乙醇1小时、70％乙醇1小时、80％乙醇1小时、95％乙醇1小时、100％乙醇1小时浸渍3次、二甲苯1小时浸渍2次、石蜡(保温在65℃)1小时浸渍3次，其后用包埋盒制作组织块。用切片机将组织块切成厚度20～50nm，作为组织切片。将切片粘贴到载玻片进行脱石蜡处理。脱石蜡处理在载有完全干燥的组织切片的载玻片上用二甲苯清洗5分钟浸渍3次、100％乙醇1分钟浸渍2次、95％乙醇稍微清洗，依次用80％、70％、60％乙醇、自来水进行同样地稍微清洗，浸渍于离子交换水中，接着进行马松三色(Masson Trichrome)染色。浸渍于媒染剂(10％三氯乙酸水溶液、10％重铬酸钾水溶液)10～15分钟，用自来水清洗5分钟、浸渍于铁矾苏木精液(2g苏木精100％乙醇100ml溶液、0.5g硝酸铁(III)·9H2O、25％盐酸100ml溶液)5分钟，进行轻轻地水洗。用1％盐酸70％乙醇溶液进行分类。水洗10分钟进行漂白，浸渍于离子交换水中，浸渍于I液(1％比布列希猩红90ml、1％酸性品红10ml、醋酸1ml)2～5分钟，进行轻轻地水洗。浸渍于II液(5g磷钼酸、5g磷钨酸蒸馏水200ml)30分钟以上，进行轻轻地水洗，浸渍于III液(2.5g苯胺蓝、2ml醋酸、蒸馏水100ml)5分钟，进行轻轻地水洗。浸渍于1％醋酸水5分钟，进行快速水洗。用60％、70％、80％、95％乙醇进行稍微清洗，100％乙醇5分钟浸渍3次。二甲苯5分钟浸渍3次，使用封入液通过盖玻片覆盖组织。使载玻片干燥后通过显微镜观察。另外，同样的组织切片也进行了苏木精·曙红染色。脱石蜡处理后，用自来水进行流水清洗3～5分钟，浸渍于迈耶(Mayer)氏苏木精液中5分钟。用25～37℃的流水清洗3～5分钟，浸渍于曙红液中5分钟。用60％、70％、80％、95％乙醇进行稍微清洗，100％乙醇5分钟浸渍3次。二甲苯5分钟浸渍3次，使用封入液通过盖玻片覆盖组织。使载玻片干燥后通过显微镜观察。在任意染色方法中，含乳铁蛋白饲养饲料组的肾脏与不含乳铁蛋白的饲料组相比，组织的间质纤维化、炎症细胞浸润(upper)、半月体形成(lower)均比非给药组轻微[图4-C]。
[实施例5]通过局部施瓦茨曼反应(Local Shwartzman Reaction(LSR))模型的乳铁蛋白的治疗效果(非自身免疫疾病模型)
1.LSR模型1的制作和评价1
使6周龄的C57BL/6j习惯2周，从8周龄开始给予含乳铁蛋白饲料或对照饲料2周。在第10周龄时将源自大肠杆菌的脂多糖(LPS；Sigma)以mg/ml的方式溶解于PBS(-)中，对每一只小鼠进行30G针皮下注射100μg，作为第1天。将小鼠重组体TNF-α(R&D Systems，Inc.产品编号410-MT)以成为100μg/ml的方式溶解于PBS(-)中，对每一只小鼠在同一部位进行皮下注射0.3μg，作为第2天。在第3天，肉眼评价同一部位的出血。含乳铁蛋白饲料组与对照组相比显著地抑制了皮下出血的范围。皮下出血的重症度从出血范围和坏死发现来看，以肉眼分类为0，无；1，轻症；2，中等症状；3，重症；4，中心坏死，进行点数化[表2]，与对照组相比，含乳铁蛋白饲料组中重症度显著降低(p<0.0001)[图5-A、B]。
表2对含乳铁蛋白饲料组(n＝16)与不含有饲料组(n＝15)的皮下出血进行肉眼观察的评价分数
| 肉眼观察 | 无 | 轻症 | 中等症状 | 重症 | 中心坏死 |
| 皮下出血分数 | 0 | 1 | 2 | 3 | 4 |
2.组织评价方法
将[实施例5]的“1.LSR模型1的制作和评价”中制作的小鼠通过颈椎脱臼而使其安乐死，采取皮肤待测样品制作40％蜡块，制作组织切片，进行马松三色(Masson Trichrome)染色，对皮下出血进行组织学评价。浸渍于10％福尔马林液24小时以上使其固定。用自来水清洗福尔马林1小时以上，以60％乙醇1小时、70％乙醇1小时、80％乙醇1小时、95％乙醇1小时、100％乙醇1小时浸渍3次、二甲苯1小时浸渍2次、石蜡(在65℃保温)1小时浸渍3次，之后用包埋盒制作组织块。使用切片机将组织块切成厚度20～50nm，作为组织切片。将切片粘贴到载玻片进行脱石蜡处理。脱石蜡处理在载有完全干燥的组织切片的载玻片上用二甲苯清洗5分钟浸渍3次、100％乙醇1分钟浸渍2次、95％乙醇稍微清洗，依次用80％、70％、60％乙醇、自来水进行同样地稍微清洗，浸渍于离子交换水中，接着进行马松三色(MassonTrichrome)染色。浸渍于媒染剂(10％三氯乙酸水溶液、10％重铬酸钾水溶液)10～15分钟，用自来水清洗5分钟、浸渍于铁矾苏木精液(2g苏木精100％乙醇100ml溶液、0.5g硝酸铁(III)·9H2O、25％盐酸100ml溶液)5分钟，进行轻轻地水洗。用1％盐酸70％乙醇溶液进行分类。水洗10分钟进行漂白，浸渍于离子交换水中，浸渍于I液(1％比布列希猩红90ml、1％酸性品红10ml、醋酸1ml)2～5分钟，进行轻轻地水洗。浸渍于II液(5g磷钼酸、5g磷钨酸蒸馏水200ml)30分钟以上，进行轻轻地水洗，浸渍于III液(2.5g苯胺蓝、2ml醋酸、蒸馏水100ml)5分钟，进行轻轻地水洗。浸渍于1％醋酸水5分钟，进行快速水洗。用60％、70％、80％、95％乙醇进行稍微清洗，100％乙醇5分钟浸渍3次。二甲苯5分钟浸渍3次，使用封入液通过盖玻片覆盖组织。使载玻片干燥后通过显微镜观察。另外，同样的组织切片也进行了苏木精·曙红染色。脱石蜡处理后，用自来水进行流水清洗3～5分钟，浸渍于迈耶氏(Mayer)苏木精液中5分钟。用25～37℃的流水清洗3～5分钟，浸渍于曙红液中5分钟。用60％、70％、80％、95％乙醇进行稍微清洗，100％乙醇5分钟浸渍3次。二甲苯5分钟浸渍3次，使用封入液用盖玻片覆盖组织。使载玻片干燥后通过显微镜观察。
在任意染色方法中，最后使用仅被同样的组织切片颗粒球中的酯酶染色的特异性酯酶染色法(氯醋酸酯酶)。脱石蜡处理后，用自来水进行流水清洗3～5分钟，用蒸馏水清洗3次。在室温下使组织干燥10～30分钟，在室温下浸渍于氯醋酸酯酶反应液15～30分钟。用自来水进行流水清洗3～5分钟，浸渍于迈耶(Mayer)氏苏木精液5分钟。用25～37℃的流水清洗3～5分钟，浸渍于曙红液中5分钟。用60％、70％、80％、95％乙醇进行稍微清洗，100％乙醇5分钟浸渍3次。二甲苯5分钟浸渍3次，使用封入液通过盖玻片覆盖组织。使载玻片干燥后通过显微镜观察。观察到在不含乳铁蛋白的饲料组中肌层上部的皮下出血发现和血管内的血栓形成明显，而在含乳铁蛋白饲料组中这些发现为轻度，皮下组织中的中性粒细胞浸润在含乳铁蛋白饲养饲料组中得到了抑制[图5-C]。
3.LSR模型2的制作和评价2
在背部皮下制作气囊引起LSR，进行了气囊内的DNA浓度测定和中性粒细胞的观察。首先在背部皮下以5ml用的注射器用30G针强劲地向皮下注射5ml的空气，3天后每只将100μg LPS注入至气囊内。在其24小时后将0.3μg的TNF-α注入气囊内，进而在6小时后用2ml的灭菌PBS(-)清洗，回收。
4.气囊(清洗液)内DNA浓度测定
将采集的清洗液移至1.5ml微小离心管，在室温下以6000g离心5分钟，使用Picogreen dsDNA assay reagent测定上清中的DNA浓度，测定方法根据附带的操作规程进行。含乳铁蛋白饲料组与不含乳铁蛋白的饲料组相比血中DNA量低，显著地抑制了由NETs所产生的DNA的放出(p＝0.0015)[图6-A]。
5.中性粒细胞NETs形成观察
使用细胞离心涂片机2(Cytospin2)(Shandon)将清洗液中的中性粒细胞固定在载玻片上，用5μM的DRAQ5进行染色，通过荧光显微镜进行观察。与对照组相比，在含乳铁蛋白饲料组中发现NETs形成的中性粒细胞减少[图6-B]。
[实施例6]对于通过乳铁蛋白尾静脉给与的组蛋白血栓(弥散性血管内凝血(DIC))模型小鼠的存活率·存活延长的改善效果
将溶解于生理盐水、保温在37℃的组蛋白(sigma，H9250)80mg/kg对11周龄的雄C57BL/6小鼠进行尾静脉内给与来制作DIC模型小鼠(Tobias A.et al.，blood，29September 2011，vol.118，no.13，p.3708-3714)。作为预处理，将牛乳铁蛋白(n＝8)以20mg/kg进行尾静脉内给与，在给与30分钟后进行组蛋白的尾静脉内给与，作为乳铁蛋白治疗组。作为未治疗对照组，在组蛋白给药30分钟之前将不含牛乳铁蛋白的生理盐水(n＝8)100μl进行尾静脉内给与。组蛋白给与后的存活率·存活延长的评价使用Kaplan-Meier法进行评价。关于未治疗对象组，组蛋白给与的约20分钟后开始逐渐开始死亡，2天后为2只、4天后为1只，但牛乳铁蛋白给与组即使经过4天，8只都全部存活，可以明显看出存活率和存活延长的效果(图7：在统计学上的显著性差异p＝0.0005)。
[实施例7]对于通过乳铁蛋白尾静脉给与的组蛋白血栓模型小鼠的止血效果(出血时间)
作为对于11周龄的雄C57BL/6小鼠的预处理，将牛乳铁蛋白(n＝5)20mg/kg进行尾静脉内给与，在给与30分后，将溶解于生理盐水、保温在37℃的组蛋白(sigma，H9250)以60mg/kg通过尾静脉内给与来检查DIC模型小鼠的止血效果(Tobias A，et al.，Blood，2011；118：p.3708-3714)(采用用于存活率·存活延长的组蛋白的75％量)。作为未治疗对照组，在组蛋白给与30分钟之前，将不含牛乳铁蛋白的生理盐水(n＝5)100μl进行尾静脉内给与。作为正常对照组(n＝5)替代牛乳铁蛋白的预处理和组蛋白处理，分别使用生理盐水。在组蛋白给与20分钟后将尾静脉从末端以3mm切断并浸渍于37℃的生理盐水中，每30秒钟用滤纸擦拭血液测定出血时间(出血时间在用15分钟以上的情况，在15分钟时进行止血处理)(Fuchs TA，et al.，Blood，2011；118：3708-3714)。在未治疗对照组中发现了显著的出血时间延长(图8：未治疗对照组与正常对照组的差异：P<0.0001)，但牛乳铁蛋白给与组的出血时间明显缩短(图8：牛乳铁蛋白给与组与未治疗对照组的差异：P<0.0001)。
[实施例8]对于组蛋白血栓模型的乳铁蛋白的肺组织出血抑制效果
作为对11周龄的雄C57BL/6小鼠的预处理，将牛乳铁蛋白(n＝4)20mg/kg进行尾静脉内给与，在给与30分钟后，将溶解于生理盐水、保温在37℃的组蛋白(sigma，H9250)以80mg/kg通过尾静脉内给与来制作DIC模型小鼠(Tobias A.，et al.，Blood，29September2011，；vol.118：no.13，p.3708-3714)。作为未治疗对照组，在组蛋白给与30分钟之前，将不含牛乳铁蛋白的生理盐水(n＝4)100μl进行尾静脉内给与。作为正常对照组(n＝4)，替代牛乳铁蛋白的预处理和组蛋白处理，分别使用生理盐水。在组蛋白(第2次的生理盐水)给与10分钟后使小鼠安乐死，摘除肺组织，使用4％多聚甲醛固定肺组织。与未治疗对照组相比，牛乳铁蛋白给与组几乎未看到组织出血，肺组织为与对照组相同的色彩(图9)。未治疗对照组的肺组织色的红色增加，看到组织出血(图9)。
[实施例9]NETs形成抑制对乳铁蛋白的特异性的活性的确认实验
报道称乳铁蛋白由于其N末端部分带了正电，所以可与带有负电荷的DNA分子结合(He J，and Furmanski P.Sequence specificity and transcriptional activation inthe binding of lactoferrin to DNA.Nature.1995；373(6516)：721-4.)。因此，对于通过具有与乳铁蛋白相近的分子量(MW)和等电点(pI)的其他种类的蛋白质是否可抑制NETs形成进行了研究实验。实验中使用了以下蛋白质。
表3
血管生成素已知作为肿瘤血管成长因子(Strydom DJ，Fett JW，Lobb RR，Alderman EM，Bethune JL，Riordan JF，and Vallee BL.Amino acid sequence of humantumor derived angiogenin.Biochemistry.1985；24：5486-94.)，乳过氧化物酶(lactoperoxidase)与乳铁蛋白相同，是在哺乳动物的奶中以高浓度所含的血红素过氧化物酶(hemeperoxidase)(Sharma S，Singh AK，Kaushik S，Sinha M，Singh RP，Sharma P，Sirohi H，Kaur P，and Singh TP.Lactoperoxidase：structural insights into thefunction，ligand binding and inhibition.Int J Biochem Mol Biol.2013；4：108-28.)。
1.乳过氧化物酶、血管生成素和乳铁蛋白的制备
将从牛奶中分离的粗蛋白质溶解于10mM的磷酸钠缓冲液(pH7.0)，将得到的溶液加载至用相同缓冲液进行平衡化的SP-Sepharose(GE Healthcare Life Sciences)中(流速每分钟3.0ml)。将与柱结合的蛋白质用所述缓冲液进行清洗，通过相同缓冲液中的氯化钠直线浓度梯度(0.3～1.0M)溶出乳过氧化物酶、血管生成素和乳铁蛋白。
2.NETs形成抑制
NETs形成抑制通过以与[实施例2]相同的方法测定培养上清中的DNA浓度来进行。实验在3个独立的体系中重复进行(n＝3)。
3.结果
乳过氧化物酶和血管生成素不能抑制NETs形成(图10：p<0.01)。这是表示由乳铁蛋白所致的NETs形成抑制并非仅通过简单地乳铁蛋白分子的正电荷而产生，是由乳铁蛋白所固有的活性所致。
[图的数据的说明]
[图1]表示在对正常人末梢血中性粒细胞进行NETs形成刺激的30分钟之前添加乳铁蛋白，抑制NETs形成效果的试验结果。(A)以2、20、200μg/ml的牛乳铁蛋白(之后在全部附图中记作“bLF”)进行预处理后，则发现浓度依赖性地抑制NETs形成效果，NETs形成刺激与牛乳铁蛋白20μg/ml的预处理的差异为p<0.01、NETs形成刺激与牛乳铁蛋白200μg/ml的预处理的差异为p<0.001，得到了在统计学上的显著性差异。10μM的DPI用作阳性对照。(B)以2、20、200μg/ml的人乳铁蛋白(之后在全部附图中记作“hLF”)进行预处理后，则发现与牛乳铁蛋白相同地抑制NETs形成效果，得到了p<0.001在统计学上的显著性差异。(C)表示人乳铁蛋白200μg/ml进行预处理的图像。细胞外的DNA用500nM的SYTOX green进行染色。可观察到由于人乳铁蛋白预处理而抑制向细胞外放出DNA。(D)用人乳铁蛋白进行预处理，测定了NETs刺激3小时后的培养上清中的DNA浓度。牛乳铁蛋白的浓度依赖性地抑制由NETs刺激所致的向细胞外分泌的DNA浓度，NETs形成刺激与人乳铁蛋白20μg/ml的预处理的差异为p<0.05、NETs形成刺激与人乳铁蛋白200μg/ml的预处理的差异为p<0.001，得到了在统计学上的显著性差异。(E)表示用人乳铁蛋白200μg/ml进行预处理，通过电子显微镜分析NETs刺激3小时后的中性粒细胞的扫描式电子显微镜的图像。无刺激的中性粒细胞保持球形，未看到DNA的放出，但由于PMA刺激细胞破碎而形成纤维成分。而进行了人乳铁蛋白预处理后的中性粒细胞中的该纤维成分变为束状，使NETs的纤维发生缩合。
[图2]在进行正常人末梢血中性粒细胞的NETs形成刺激后添加乳铁蛋白，表示抑制NETs形成效果的试验结果。将进行了200μg/ml人乳铁蛋白30分预处理的作为对照。在NETs刺激后1小时、2小时后添加200μg/ml人乳铁蛋白，则结果确认了NETs形成抑制(测定使用培养上清中的DNA浓度)。NETs形成刺激与刺激1小时后添加乳铁蛋白的情况、NETs形成刺激与刺激2小时后添加乳铁蛋白的情况各自得到了p<0.001在统计学上的显著性差异。
[图3]表示有关乳铁蛋白对于作为自身免疫疾病模型的ANCA模型SCG/kj小鼠的存活率影响的试验结果。从生后8周龄分为含牛乳铁蛋白饲养饲料组(n＝16)和不含牛乳铁蛋白的饲养饲料组(n＝16)，表示至18周龄为止的Kaplan-Meier存活曲线。发现含乳铁蛋白饲养饲料组的存活率的显著地改善，得到了p<0.05在统计学上的显著性差异。
[图4]表示有关乳铁蛋白给与对于SCG/kj小鼠的血中MPO-ANCA((髓过氧化物酶特异性抗中性粒细胞胞浆抗体)myeloperoxidase specific anti-neutrophil cytoplasmicantibody)抗体效价和血中DNA、肾脏组织的影响的试验结果。(A)作为NETs形成疾病之一的ANCA血管炎模型动物SCG/kj小鼠产生与疾病发病相关的MPO-ANCA。通过ELISA测定在12周龄的SCG/kj的MPO-ANCA抗体效价，则含牛乳铁蛋白饲养饲料组(n＝8)比不含牛乳铁蛋白的饲养饲料组(n＝8)更低，得到了p<0.05在统计学上的显著性差异。(B)对含有由于NETs形成所致从中性粒细胞放出的DNA的血液中的DNA含量进行了评价。关于在13周龄的SCG/kj的血浆中DNA浓度，含乳铁蛋白饲养饲料组(n＝8)比不含牛乳铁蛋白的饲养饲料组(n＝7)更低，得到了p<0.05在统计学上的显著性差异。(C)使用马松三色染色对由牛乳铁蛋白所致的对SCG/kj小鼠的肾脏的影响进行了评价。含牛乳铁蛋白饲养饲料组的肾脏与不含的饲料组相比，组织的间质纤维化、炎症细胞浸润(upper)、半月体形成(lower)比不含的饲料组轻度。
[图5]表示有关乳铁蛋白给与对于作为非自身免疫疾病模型的LSR模型1小鼠的皮下组织的影响的试验结果。(A)在8周龄的C57BL/6j中分为含牛乳铁蛋白饲养饲料组(n＝16)和不含的饲料组(n＝15)，在2周后的第10周例进行LPS(100μg/小鼠)和TNFα(0.3μg/小鼠)皮下注射，引起皮肤发红(皮下出血)的小鼠的一部分的图像。含牛乳铁蛋白饲养饲料组与不含的饲料组相比，显著地抑制了皮肤发红。(B)使用表2所示的皮下出血的评价分数进行定量的图。含牛乳铁蛋白饲养饲料组与不含的饲料组相比皮下出血分数为低值，得到p<0.001在统计学上的显著性差异。(C)引起LSR的小鼠皮肤组织的基于马松三色染色和酯酶染色的评价。在含牛乳铁蛋白饲养饲料组中抑制了皮下出血和血栓形成。含牛乳铁蛋白饲养饲料组通过酯酶染色抑制了中性粒细胞浸润。
[图6]表示有关牛乳铁蛋白给与对于作为非自身免疫疾病模型的LSR模型2小鼠的背部皮下气囊内的影响的试验结果。
(A)在小鼠的背部皮下制作气囊，分为无炎症刺激组(n＝12：100μg/只的LPS：0.3μg/只的TNF-α)、不含的饲养饲料组(n＝12：100μg/只的LPS：0.3μg/只的TNF-α)和含乳铁蛋白饲养饲料组(n＝12)，清洗气囊内，测定清洗液中的DNA浓度。与不含的饲养饲料组相比，含牛乳铁蛋白饲养饲料组的清洗液中的DNA浓度减少直与无刺激组相近，得到了p<0.01在统计学上的显著性差异。(B)通过DRAQ5对气囊清洗液中的中性粒细胞的DNA进行染色的图。含牛乳铁蛋白饲养饲料组与不含的饲养饲料相比几乎未看到DNA的放出，抑制了NETs形成。
[图7]表示组蛋白给与后的存活率·存活延长的评价的结果。未治疗对象组自组蛋白给与约20分钟后开始逐渐死亡，2天后为2只、4天后为1只，但牛乳铁蛋白给与组即使经过4天，8只都全部存活，可以看到存活率和存活延长的显著的效果(在统计学上的显著性差异p＝0.0005)。
[图8]表示通过乳铁蛋白尾静脉给与对于组蛋白血栓模型小鼠的止血效果。未治疗对照组中发现显著的出血时间延长(未治疗对照组与正常对照组的差异：P<0.0001)、牛乳铁蛋白给与组明显地缩短了出血时间(牛乳铁蛋白给与组与未治疗对照组的差异：P<0.0001)。
[图9]表示乳铁蛋白对于组蛋白血栓模型的肺组织出血抑制效果。与未治疗对照组相比，牛乳铁蛋白给与组几乎未发现组织出血，肺组织是与对照组相同的色彩。未治疗对照组发现肺组织色的红色增加，组织出血。
[图10]表示NETs形成抑制对乳铁蛋白的特异性的活性。仅乳铁蛋白可抑制NETs形成，乳过氧化物酶和血管生成素不能抑制抑制NETs形成(图10：n＝3，p<0.01)。
产业上的可利用性
本发明可提供一种对于由白细胞的细胞外诱捕网形成所产生的疾病的副作用少的治疗方法。另外，由于副作用少所以具有可安心用于较广范围的患者和潜在患者人群的优点。
另外，由于在非自身免疫疾病模型中确认了本发明的白细胞的细胞外诱捕网形成抑制能力，所以在本发明中，乳铁蛋白与过去所报告的作用机理(专利文献1)不同，可以说其通过完全新型的作用机理而显示出治疗作用。
序列表
Claims (6)
1.乳铁蛋白在用于治疗与白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病的白细胞的细胞外诱捕网形成抑制剂的制造中的应用，所述抑制剂含有乳铁蛋白，所述疾病为选自由显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、局部施瓦茨曼反应、和弥散性血管内凝血组成的组中的任一个，
所述乳铁蛋白是以0.001～10g/kg/日的量的方式制备的，所述乳铁蛋白为选自序列号1～5中的任一个的氨基酸序列的蛋白质，所述白细胞为中性粒细胞。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述乳铁蛋白源自人。
3.一种白细胞的细胞外诱捕网形成抑制用组合物在用于治疗与白细胞的细胞外诱捕网形成相关的疾病的药物的制造中的应用，所述组合物含有乳铁蛋白，其中，
所述疾病为选自由显微镜下多血管炎、变应性肉芽肿性血管炎、局部施瓦茨曼反应、和弥散性血管内凝血组成的组中的任一个，
所述乳铁蛋白是以0.001～10g/kg/日的量的方式制备的，所述乳铁蛋白为选自序列号1～5中的任一个的氨基酸序列的蛋白质，所述白细胞为中性粒细胞。
4.根据权利要求3所述的应用，其中所述乳铁蛋白源自人。
5.根据权利要求3或4所述的应用，其中，所述组合物为注射剂的形态。
6.根据权利要求3或4所述的应用，其中，所述组合物为口服给与。
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