CN105079369A - 一种益肾健骨的中药组合物在制备治疗芳香化酶抑制剂导致的骨质疏松的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种益肾健骨的中药组合物在制备治疗芳香化酶抑制剂导致的骨质疏松的药物中的应用，所述中药组合物的原料药组成为：熟地150-250份，山萸肉100-200份，菟丝子60-150g，川牛膝100-200份，香附70-160份，当归70-150份，茯苓100-200份，白芍100-200份，川芎60-150份，延胡索100-200份，透骨草100-200份，络石藤150-250份。临床试验研究发现本发明所述中药组合物可以用于具有治疗芳香化酶抑制剂骨密度降低、骨质疏松的作用，效果显著。

Description

一种益肾健骨的中药组合物在制备治疗芳香化酶抑制剂导致的骨质疏松的药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种益肾健骨的中药组合物的新用途，特别涉及一种益肾健骨的中药组合物在制备治疗芳香化酶抑制剂导致的骨质疏松的药物中的应用。

背景技术

第三代芳香化酶抑制剂是绝经后乳腺癌患者内分泌治疗的标准药物。国际多个大规模临床试验结果证实：芳香化酶抑制剂具有较他莫昔芬更确切的疗效和更好的耐受性，使无复发生存时间延长，复发风险降低，对侧乳腺癌发生率下降。长期服用AIs导致的骨关节症状(aromataseinhibitor-associatedmusculoskeletalsymptoms,AIMSS)发病率高达50％，严重影响了乳腺癌患者的生活质量和对AIs治疗的依从度。目前AIMSS的发病机制和治疗方法都尚处于研究探索阶段，由于缺乏有效的干预措施，AIMSS将是中止内分泌治疗及肿瘤复发的一大隐患。

长期服用AIs导致患者骨质疏松，现代西医没有特定的药物进行治疗。

我国传统中药具有副作用小，整体治疗和调理的特点，能有效改善患者的病情。

发明内容

本发明目的在于公开一种益肾健骨的中药组合物在制备治疗芳香化酶抑制剂导致的骨质疏松的药物中的应用。

本发明目的是通过如下技术方案实现的：该药物组合物的原料药为：熟地150-250份，山萸肉100-200份，菟丝子60-150g，川牛膝100-200份，香附70-160份，当归70-150份，茯苓100-200份，白芍100-200份，川芎60-150份，延胡索100-200份，透骨草100-200份，络石藤150-250份。

本发明所述的中药组合物还可以为：

熟地180-220份，山萸肉120-180份，菟丝子80-120g，川牛膝120-180份，香附80-150份，当归80-130份，茯苓120-180份，白芍120-180份，川芎80-130份，延胡索120-180份，透骨草120-180份，络石藤160-220份。

本发明所述的中药组合物优选为：

该药物组合物的原料药为：熟地200份，山萸肉150份，菟丝子100份，川牛膝150份，香附100份，当归100份，茯苓150份，白芍150份,川芎100份,延胡索150份,透骨草150份,络石藤200份。

本发明所述的中药组合物还可以优选为：熟地190份，山萸肉170份，菟丝子110g，川牛膝120份，香附130份，当归120份，茯苓170份，白芍130份，川芎120份，延胡索130份，透骨草160份，络石藤190份。

本发明所述的中药组合物还可以优选为：熟地180份，山萸肉120份，菟丝子80g，川牛膝180份，香附140份，当归90份，茯苓130份，白芍170份，川芎90份，延胡索170份，透骨草130份，络石藤170份。

所述的中药组合物，采用本领域的公知技术制成各种剂型，其剂型为胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂等药学上可接受的剂型。

优选胶囊剂、丸剂或片剂。

所述的中药组合物的制备方法，该方法可以为：药味加水煎煮，滤过，浓缩，加辅料适量，混匀，干燥，制粒,即得。

所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法优选为：药味加水煎煮2次，第一次60min，第2次30min,滤过，浓缩，加辅料适量，混匀，干燥，制粒,即得。

本发明是发明人通过多年临床实践发现的方剂，补肾健骨、调肝通络。本方熟地黄滋阴补肾，填精益髓；香附疏肝解郁，理气宽中，共为君药。山茱萸、菟丝子、川牛膝补肝肾，强腰膝，坚筋骨，三药与熟地配伍共奏补肾强腰健骨之效；当归甘辛苦温，养血和血，白芍养血敛阴，柔肝缓急，归、芍与香附同用，补肝体而助肝用，使血和则肝和，血充则肝柔，均为臣药。木郁不达致脾虚不运，故佐以茯苓健脾益气，实土以御木侮。熟地、归芍等阴柔补血之品配以川芎行气活血，动静相宜，补而不滞。延胡索辛苦性温入肝经，行血中气滞以达行气活血止痛之功。透骨草、络石藤归肝肾经，通络止痛，俱为佐药。

本发明所述的中药组合物具有治疗芳香化酶抑制剂骨密度降低、骨质疏松的作用，效果显著。本发明所述的中药组合物，骨密度降低人群(骨密度降低和骨质疏松)的血清骨钙素变化情况进行分析，结果显示中药组能够增加血清骨钙素水平。

具体实施方式

下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1：益肾健骨颗粒对乳腺癌芳香化酶抑制剂骨密度降低、骨质疏松的作用

1、研究方法

1.1研究设计：多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究。

1.1.1研究中心

全部病例于首都医科大学附属北京中医医院肿瘤科、北京肿瘤医院中西医结合科、中国中医科学院广安门医院门诊和病房完成。

1.1.2随机方法

本研究采用区组随机法。

1.1.3盲法设计

本研究采用双盲设计。

1.1.4对照设置

中药组与对照组之间组间对照；治疗前与治疗后自身前后对照。安慰剂由95％的糊精和5％的藿香组成，以保证外观，气味，质地及口味的相似程度。

1.2研究对象

1.2.1纳入标准

⑴有明确病理诊断的Ⅰ-Ⅲ期乳腺癌患者，完成手术、放化疗，经检查证实无肿瘤复发或转移。

⑵服用第三代芳香化酶抑制剂(来曲唑、阿那曲唑、依西美坦)后出现骨关节症状(关节痛、肌痛、骨痛、僵硬等肌肉骨骼关节症状)，症状持续1个月，BPI-SF量表评分≥3分。

⑶中医辨证符合肝肾不足，气郁络阻证(评价标准见附录)。

⑷预计生存期大于6个月。

⑸ECOG评分为0-2分。

⑹自愿参加本研究，签署知情同意书。

1.3.2排除标准

⑴患有内分泌疾病及影响骨代谢的慢性病(如甲亢、甲减、糖尿病、Cushing综合征、慢性肝病、肾病、原发性骨髓瘤、骨肿瘤、骨转移等)。

⑵近3个月正在服用除钙剂之外的影响骨代谢药物(如糖皮质激素、甲状腺激素、肝素、抗惊厥药、利尿剂、双磷酸盐类药物等)的患者。

⑶有钙剂及维生素D使用禁忌症者。

⑷诊断明确的原发骨关节病患者。

⑸合并其他脏器原发肿瘤的患者及有心、肝、肾和造血系统等严重疾病。

⑹妊娠或有精神病史及认知障碍无法合作的病人。

1.4干预措施：

1.4.1基础用药规定

所有入组病人均需服用第三代芳香化酶抑制剂中的一种和碳酸钙D3片：

⑴来曲唑(Letrozol)商品名：弗隆，2.5mg/d口服，北京诺华制药有限公司；或芙瑞，2.5mg/d口服，江苏恒瑞医药股份有限公司。

⑵阿那曲唑(Anastrozole)商品名：瑞宁得，lmg/d口服，阿斯利康有限公司。

⑶依西美坦(Exemestane)商品名：阿诺新，25mg/d口服，辉瑞有限公司。

⑷碳酸钙D3片(CalcliumCarbonateandVitaminD3)商品名：钙尔奇D片(钙元素600mg+VitD3125IU/片)：2片/天，口服，惠氏制药有限公司。

1.4.2中药组

益肾健骨颗粒(使用实施例1的方法制备的样品)，每日早晚各1次，每次1袋(约12g)，温开水冲服。疗程：12周。

1.4.3对照组

安慰剂颗粒，每日早晚各1次，每次1袋(约12g)，温开水冲服。疗程：12周。

1.5观察与疗效评价指标

1.5.1人口学资料

1.5.2肿瘤病史

1.5.3芳香化酶抑制剂相关骨关节症状

患者骨关节疼痛部位、出现时间、严重程度，是否存在晨僵、肿胀、腕管综合征和扳机指。

1.5.4观察时点的规定

1.5.5疗效评价指标

1.5.5.1主要疗效评价指标

(1)骨代谢指标(boneturnovermarkers)：甲状旁腺激素PTH，降钙素CT，骨钙素BGP，碱性磷酸酶ALP，血钙Ca，血磷P。采用BackmanDxC800全自动生化分析仪测定血钙、血磷、血碱性磷酸酶。Thermo全波长酶标仪测定甲状旁腺激素、降钙素、骨钙素。

2.研究结果

2013年8月至2014年10月间共招募146名出现AIMSS的乳腺癌患者，经过纳入、排除标准的筛选和知情同意过程，共有84名研究对象入组。其中中药组42例，对照组21例。

2.1各疗效评价指标比较

2.1.1骨代谢指标

对骨密度降低人群(骨密度降低和骨质疏松)的血清骨钙素变化情况进行分析(表1)。结果显示中药组能够增加血清骨钙素水平，且在骨密度降低人群中，两组差异具有统计学意义(P＝0.022)。

表1骨钙素组分析结果

实施例1

1、处方：

熟地200g，山萸肉150g，菟丝子100g，川牛膝150份，香附100g，当归100g，茯苓150g，白芍150g,川芎100g,延胡索150g,透骨草150g,络石藤200g。

2.制法：

药味加水煎煮2次，第一次60min，第2次30min,滤过，浓缩，加辅料适量，混匀，干燥，制粒,即得。

实施例2

1、处方：

熟地190g，山萸肉170g，菟丝子110g，川牛膝120g，香附130g，当归120g，茯苓170g，白芍130g，川芎120g，延胡索130g，透骨草160g，络石藤190g。

2.制法：

药味加水煎煮2次，第一次60min，第2次30min,滤过，浓缩，加辅料适量，混匀，干燥，制粒,即得。

实施例3

1、处方：

熟地180g，山萸肉120g，菟丝子80g，川牛膝180g，香附140g，当归90g，茯苓130g，白芍170g，川芎90g，延胡索170g，透骨草130g，络石藤170g。

2.制法：

药味加水煎煮2次，第一次60min，第2次30min,滤过，浓缩，加辅料适量，干燥，加辅料适量，混匀，制粒,分装胶囊100粒，即得。

Claims (9)

1.一种益肾健骨的中药组合物在制备治疗芳香化酶抑制剂导致的骨质疏松的药物中的应用，所述中药组合物的原料药组成及重量份为：熟地150-250份，山萸肉100-200份，菟丝子60-150g，川牛膝100-200份，香附70-160份，当归70-150份，茯苓100-200份，白芍100-200份，川芎60-150份，延胡索100-200份，透骨草100-200份，络石藤150-250份。

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于所述制备治疗芳香化酶抑制剂导致的骨质疏松的药物中的应用是指增加芳香化酶抑制剂骨质疏松患者的血清骨钙素含量的药物中的应用。

3.如权利要求1所述的中药组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成及重量份为：熟地180-220份，山萸肉120-180份，菟丝子80-120g，川牛膝120-180份，香附80-150份，当归80-130份，茯苓120-180份，白芍120-180份，川芎80-130份，延胡索120-180份，透骨草120-180份，络石藤160-220份。

4.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成及重量份为：熟地200份，山萸肉150份，菟丝子100份，川牛膝150份，香附100份，当归100份，茯苓150份，白芍150份,川芎100份,延胡索150份,透骨草150份,络石藤200份。

5.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成及重量份为：熟地190份，山萸肉170份，菟丝子110g，川牛膝120份，香附130份，当归120份，茯苓170份，白芍130份，川芎120份，延胡索130份，透骨草160份，络石藤190份。

6.如权利要求2所述的中药组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成及重量份为：熟地180份，山萸肉120份，菟丝子80g，川牛膝180份，香附140份，当归90份，茯苓130份，白芍170份，川芎90份，延胡索170份，透骨草130份，络石藤170份。

7.如权利要求1至5任一所述的中药组合物，其特征在于，其剂型为胶囊剂、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂等口服制剂。

8.如权利要求1至5任一所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法为：药味加水煎煮，滤过，浓缩，加辅料适量，混匀，干燥，制粒,即得。

9.如权利要求7所述的中药组合物的制备方法，其特征在于该方法为：药味加水煎煮2次，第一次60min，第2次30min,滤过，浓缩，加辅料适量，混匀，干燥，制粒,即得。