CN105287658A - 一种药物组合物用于制备治疗骨质疏松药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于中药领域，涉及一种药物组合物用于制备治疗骨质疏松药物中的用途。该药物组合物包括以下重量份数的制备原料：人参皂苷Rb1？3-10份、人参皂苷Rg1？2-10份、人参皂苷Rd？3-6份、人参皂苷Re？2-7份、银杏叶50-80份、山奈酚2-10份和槲皮素3-12份。本发明的药物组方合理，协同作用强，作为治疗骨质疏松症的药物配伍使用，经临床验证，取得了非常显著的效果。

Description

一种药物组合物用于制备治疗骨质疏松药物中的用途

技术领域

本发明属于中药领域，尤其涉及一种药物组合物用于制备治疗骨质疏松药物中的用途。

背景技术

骨质疏松症是一种以骨量减少，骨的微细结构破坏为特征，致骨的脆性增加，易于骨折的一种全身性骨病。骨质疏松症可分为三大类：原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症和特发性骨质疏松症。第一类原发性骨质疏松症又可分为绝经妇女的骨质疏松症（I型）和老年性骨质疏松症(II型）；第二类为继发性骨质疏松症，它是由其他疾病（如肾衰竭，过量甲状腺荷尔蒙或白血病），或药物（如类固醇）等一些因素所诱发的骨质疏松症；第三类为特发性骨质疏松症，多见于8-14岁的青少年或成人，多半有遗传家庭史，女性多于男性，妇女妊娠及哺乳期所发生的骨质疏松也可列入特发性骨质疏松。

中国发明专利200810198306公开了一种用于防治脑缺血损伤相关疾病的中药有效成分的组合物，但是没有公开可以用于治疗其他疾病。

中国专利申请201410797516.3公开了一种用于治疗骨质疏松症的药物，该中药组合物由以下原料制得：穿根藤24-48份、鹌鹑22-47份、横经席20-44份、血风藤20-44份、百蕊草17-42份、淡菜16-40份、血满草16-40份、千斤拔15-35份、石花15-35份、荷秋藤14-32份、当归14-32份、芦子藤12-30份。该中药组合物具有强身健骨、补血益气的功效，但是该中药组合物原料不易获得，制备工艺较复杂，不利于批量、快速生产。

中国专利申请200910230776.1公开了一种治疗骨质疏松症的中药组合物，该中药组合物由以下原料制得：淫羊藿15-20g，杜仲10-15g，三七5-10g，黄芪10-15g，桂枝10-15g，川芎5-10g，熟地5-10g，当归10-15g，骨碎补10-15g，白芷10-15g。该中药组合物具有配制简单、合理，疗效好等优点，但是强筋健骨、补血补钙方面效果不是十分显著。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种药物组合物用于制备治疗骨质疏松药物中的用途，该药物组合物具有补肾壮骨、活血祛瘀和益气健脾的功效，还具有疗效好，成本低，制备工艺简单，治愈率高，服用方便等优点。所述的药物组合物可以利用现代制药技术制成方便易用的成品制剂。

经过药效试验证明，本发明药物组合物还可以治疗骨质疏松症，而且治疗效果明显，毒副作用小，治疗效果持续时间长，大大的减缓了骨质疏松症患者的痛苦，显著改善了骨质疏松患者的用药依从性，并提高了患者的生活质量。

该药物组合物包括以下重量份数的制备原料：人参皂苷Rb13-10份、人参皂苷Rg12-10份、人参皂苷Rd3-6份、人参皂苷Re2-7份、银杏叶50-80份、山奈酚2-10份和槲皮素3-12份。

优选地，所述药物组合物包括以下重量份数的制备原料：人参皂苷Rb13份、人参皂苷Rg12份、人参皂苷Rd3份、人参皂苷Re2份、银杏叶50份、山奈酚2份和槲皮素3份。

优选地，所述药物组合物包括以下重量份数的制备原料：人参皂苷Rb110份、人参皂苷Rg110份、人参皂苷Rd6份、人参皂苷Re7份、银杏叶80份、山奈酚10份和槲皮素12份。

优选地，所述药物组合物包括以下重量份数的制备原料：人参皂苷Rb18份、人参皂苷Rg16份、人参皂苷Rd4份、人参皂苷Re5份、银杏叶60份、山奈酚5份和槲皮素6份。

优选地，所述药物组合物被制成胶囊剂、片剂、颗粒剂或丸剂。

相应的，本发明药物组合物的制备工艺包括以下步骤：

A）称取银杏叶，粉碎，置于超临界二氧化碳萃取装置中，加入粗粉总量30-45%体积分数为60~85%的乙醇，调控二氧化碳流量为15~20L/h，萃取压力为15~20MPa，萃取温度为40~60℃，萃取时间为1.5~2h，减压分离得到银杏叶提取物，保留银杏叶残渣；

B）称取人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、山奈酚和槲皮素，加入所述银杏叶残渣，粉碎成细粉，混匀后得到细粉组合物；

C）将所述细粉组合物加入所述银杏叶提取物中，混匀，减压干燥，粉碎，过80-100目筛，即得。

通过本发明药物组合物对大鼠骨密度的影响实验发现，本发明药物组合物具有改善骨质疏松，提高骨密度的功效。本次实验采用强骨胶囊作为对照组，强骨胶囊的主要成分包括骨碎补总黄酮，具有补肾、壮骨、强筋、止痛的功效，用于治疗原发性骨质疏松症、骨量减少患者的肾阳虚证候，通过与本发明药物组合物在治疗骨质疏松方面的治疗效果的比较，体现出本发明药物组合物在治疗骨质疏松症方面的疗效。此外，向大鼠灌胃维甲酸，维甲酸是人体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长，通过注射药物，并测定大鼠的骨密度，可以看出药物对于治疗大鼠骨质疏松的效果，另发明人意想不到的是，本发明药物组的大鼠的股骨体积与模型组相比，具有显著形的差异，股骨干重、灰重、骨钙和骨密度与模型组相比则具有极显著的差异；此外，补肾健骨胶囊对照组与本发明药物组的大鼠的股骨体积、干重、灰重、骨钙和骨密度相当。可见，本发明药物组合物可明显抑制维甲酸造成的大鼠骨质丢失，改善骨质疏松，提高骨密度。

通过本发明药物组合物对骨质疏松临床志愿者患者的临床疗效观察发现，本发明药物组合物具有疗效好，显效率高等优点。本次临床试验的患者为20-80岁的患者，由于骨质疏松症可发生在各个年龄段，所以选择范围较大的患者作为试验对象，目前，治疗骨质疏松症的药物主要包括钙制剂、化学药和中成药，本试验采用补肾健骨胶囊作为对照组，补肾健骨胶囊的主要成分包括熟地黄、山茱萸、山药、狗脊、淫羊藿、当归、泽泻、牡丹皮、茯苓和牡蛎，具有滋补肝肾、强筋健骨的功效，用于原发性骨质疏松症的肝肾不足等症状，通过与本发明药物组合物治疗效果进行比较，体现本发明药物组合物在治疗骨质疏松症方面的疗效，令发明人意想不到的是，本发明药物组合物的显效率为80%，总有效率为92%，远高于对照组，可见，本发明药物组合物疗效好，显效率高，可以作为治疗骨质疏松症的药物使用。

与现有技术相比，本发明具有如下技术优势：

1、本发明药物组合物在治疗骨质疏松方面，具有增加骨密度，骨钙的作用，各年龄段的患者均可使用；

2、本发明药物组合物为天然纯中药制剂，毒副作用小；

3、本发明药物组合物具有补肾壮骨、活血祛瘀和益气健脾的功效，还具有疗效好，成本低，制备工艺简单，显效率高，服用方便等优点。

具体实施方式

本领域技术人员应理解，以下实施例中所公开的技术代表本发明人发现的在本发明的实践中发挥良好作用的技术。然而，在所公开的具体实施方案中可以做出许多改变，并仍然获得相同或相似的结果，而不脱离本发明的精神和范围。

第一部分本发明药物组合物制剂及其制备方法

实施例1

按以下重量份数称取原料：人参皂苷Rb110份、人参皂苷Rg110份、人参皂苷Rd6份、人参皂苷Re7份、银杏叶80份、山奈酚10份和槲皮素12份。

制备方法：

A）称取银杏叶，粉碎，置于超临界二氧化碳萃取装置中，加入粗粉总量30%体积分数为60%的乙醇，调控二氧化碳流量为15L/h，萃取压力为20MPa，萃取温度为40℃，萃取时间为1.5h，减压分离得到银杏叶提取物，保留银杏叶残渣；

B）称取人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、山奈酚和槲皮素，加入所述银杏叶残渣，粉碎成细粉，混匀后得到细粉组合物；

C）将所述细粉组合物加入所述银杏叶提取物中，混匀，减压干燥，粉碎，过80目筛，即得。

加入淀粉、5%的明胶溶液和蒸馏水，压成薄片，粉碎成小颗粒，即得药物组合物的颗粒剂。

实施例2

按以下重量份数称取原料：人参皂苷Rb13份、人参皂苷Rg12份、人参皂苷Rd3份、人参皂苷Re2份、银杏叶50份、山奈酚2份和槲皮素3份。

制备方法：

A）称取银杏叶，粉碎，置于超临界二氧化碳萃取装置中，加入粗粉总量45%体积分数为85%的乙醇，调控二氧化碳流量为20L/h，萃取压力为15MPa，萃取温度为60℃，萃取时间为2h，减压分离得到银杏叶提取物，保留银杏叶残渣；

B）称取人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、山奈酚和槲皮素，加入所述银杏叶残渣，粉碎成细粉，混匀后得到细粉组合物；

C）将所述细粉组合物加入所述银杏叶提取物中，混匀，减压干燥，粉碎，过100目筛，即得。

加入淀粉、乳糖、20%的明胶溶液、干淀粉和蒸馏水，混合干燥后加入润滑剂，压片，包衣，即得药物组合物的片剂。

实施例3

按以下重量份数称取原料：人参皂苷Rb18份、人参皂苷Rg16份、人参皂苷Rd4份、人参皂苷Re5份、银杏叶60份、山奈酚5份和槲皮素6份。

制备方法：

A）称取银杏叶，粉碎，置于超临界二氧化碳萃取装置中，加入粗粉总量40%体积分数为75%的乙醇，调控二氧化碳流量为18L/h，萃取压力为18MPa，萃取温度为50℃，萃取时间为1.5h，减压分离得到银杏叶提取物，保留银杏叶残渣；

B）称取人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、山奈酚和槲皮素，加入所述银杏叶残渣，粉碎成细粉，混匀后得到细粉组合物；

C）将所述细粉组合物加入所述银杏叶提取物中，混匀，减压干燥，粉碎，过100目筛，即得。

加入淀粉、乳糖、5%的明胶溶液、干淀粉和蒸馏水，混匀，干燥，粉碎成细粉，装入胶囊壳中，即得药物组合物的胶囊制剂。

第二部分本发明药物组合物药效学研究

本发明药物组合物对大鼠骨密度的影响实验

1、实验材料：

（1）实验动物：SD大鼠，180~220g，雌雄各半，由中山大学实验动物中心提供。

（2）实验药物：本发明实施例1~3制备得到的药物组合物；强骨胶囊（北京歧黄制药有限公司，国药准字Z20030007，0.25*30粒/瓶）。

（3）实验仪器：UMSP-30型显微分光光度仪，VIDAS全自动图像分析系统。

2、实验方法：

取SD大鼠60只，随机分为6组，每组10只，分别为空白对照组、模型组（等容积生理盐水）、药物A组（实施例1药物组合物2.28g/kg﹒d）、药物B组（实施例2药物组合物2.28g/kg﹒d）、药物C组（实施例3药物组合物2.28g/kg﹒d）和强骨胶囊对照组（0.9g/kg﹒d）；除了空白对照组外，每天向其他各组的大鼠分别灌胃0.06g/kg的维甲酸，两周后停用，并同时灌胃相应的药物，空白对照组和模型组则灌胃等容积生理盐水，连续用药四周（维甲酸停用后，继续用药两周），四周后，将大鼠断头处死，采血、取骨，在荧光照射下，用显微分光光度仪将胫骨切片图像全部输入全自动图像分析系统，在计算机内进行数据和图像处理。

3、实验结果

表1各组大鼠股骨计量学变化

注：与空白对照组比较，^△P﹤0.05，^△△P﹤0.01；与模型组比较，^▲P﹤0.05，^▲▲P﹤0.01。

4、结论

本次实验采用强骨胶囊作为对照组，强骨胶囊的主要成分包括骨碎补总黄酮，具有补肾、壮骨、强筋、止痛的功效，用于治疗原发性骨质疏松症、骨量减少患者的肾阳虚证候，通过与本发明药物组合物在治疗骨质疏松方面的治疗效果的比较，体现出本发明药物组合物在治疗骨质疏松症方面的疗效。此外，向大鼠灌胃维甲酸，维甲酸是人体内维生素A的代谢中间产物，主要影响骨的生长，通过注射药物，并测定大鼠的骨密度，可以看出药物对于治疗大鼠骨质疏松的效果，另发明人意想不到的是，本发明药物A、B、C组的大鼠的股骨体积与模型组相比，具有显著性的差异，股骨干重、灰重、骨钙和骨密度与模型组相比则具有极显著的差异；另外，模型组与空白对照组相比，在股骨体积、干重、灰重、骨钙和骨密度方面均有显著性的差异；此外，补肾健骨胶囊对照组与本发明药物A、B、C组的大鼠的股骨体积、干重、灰重、骨钙和骨密度相当。可见，本发明药物组合物可明显抑制维甲酸造成的大鼠骨质丢失，改善骨质疏松，提高骨密度。

本发明药物组合物对骨质疏松临床志愿者患者的临床疗效观察

（一）病例及诊断标准

1、西医诊断标准：

参照《中国人骨质疏松症建议诊断标准》(第二稿)和《中药新药临床研究指导原则》，确定本试验的诊断标准如下：具备全身疼痛，多以腰背疼痛为主，酸软无力，逐渐加重，轻微外伤可致骨折；脊柱后突畸形；骨密度减少2个标准差以上者。

注：（1）骨密度是指用双能X线骨密度仪(DEXA)测量腰椎第2-4椎体骨密度的平均值或髋部的骨密度值，只要其中一个达到低于2个标准差以上者。

（2）疼痛是骨质疏松症的最常见的、最主要的症状。临床以腰背痛最为常见，为棘突或有压痛和叩击痛，伴有全身骨骼疼痛。

（3）用标准差表示的诊断指数适合于腰椎，髋部部位可参照执行。在标准差不便应用时，可用腰椎骨量丢失百分率（%）诊断指数。

2、中医诊断标准：

参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年)的“中药新药治疗骨质疏松症的临床研究指导原则”的评定要求制定。诊断标准为：腰脊疼痛、酸软少力、步履艰难、头目眩晕、不能持重，舌质或偏红或淡，舌苔薄或薄白、脉沉细等。

3、排除病例标准：1）有甲状旁腺功能亢进、骨软化症、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤等继发性骨质疏松症及其它严重合并症者；或晚期畸形、残废、丧失劳动力者；2）合并有心血管和造血系统等严重原发性疾病者；3）肝功能ALT为正常上限的1.5倍以上；肾功能血肌酐＞133umol/L；4）精神病或老年痴呆患者；5）近三个月内采用激素替代治疗(HRT)和服用降钙素（如密钙息和益钙宁），近六个月内有连续15天应用双磷酸盐者。

二、临床试验

1、一般资料

将所有入选骨折疏松临床志愿者患者随机分成两组，治疗组100例，其中男性患者58例，女性患者42例；对照组100例，其中男性患者55例，女性患者45例。年龄为20~80岁，平均年龄49岁。两组年龄、症状等影响因素，经统计学处理，无显著性差异，符合分组条件。

2、治疗方法

治疗组：服用实施例3制备得到的胶囊（0.3g*100粒/瓶），每日3次，每次4粒，连服3个月；

对照组：服用补肾健骨胶囊（武汉健民药业集团股份有限公司，国药准字Z20020056，0.58g*36粒/盒），每次4粒，一日3次，连服3个月。

3、临床疗效评价标准

骨质疏松症骨密度疗效判定

先计算骨密度变化值＝(治疗后骨密度-治疗前骨密度)/疗前骨密度×100％

显效：骨密度变化率大于等于骨密度最小显著变化值；

有效：骨密度变化率在正负骨密度最小显著变化值之间；

无效：骨密度变化率小于负骨密度最小显著变化值。

其中骨密度最小显著变化值＝2.77×(％CV)，CV-变异系数。

总有效率=（显效+有效）/总病例数×100%

4、治疗结果，如表2所示。

表2治疗效果

组别	例数	显效（率）	有效	无效	总有效率
						治疗组	100	80（80%）	12	8	92%
对照组	100	56（56%）	24	20	80%

5、结论

本次临床试验的患者为20~80岁的患者，由于骨质疏松症可发生在各个年龄段，所以选择范围较大的患者作为试验对象，通过与本发明药物组合物治疗效果进行比较，体现本发明药物组合物在治疗骨质疏松症方面的疗效，令发明人意想不到的是，本发明药物组合物的显效率为80%，总有效率为92%，远高于对照组56%的显效率和80%的总有效率，可见，本发明药物组合物疗效好，显效率高，可以作为治疗骨质疏松症的药物使用。

由于已经通过以上较佳实施例描述了本发明，在本发明的精神和/或范围内，任何针对本发明的替换/或组合来实施本发明，对于本领域的技术人员来说都是显而易见的，且包含在本发明之中。

Claims (6)

1.一种药物组合物用于制备治疗骨质疏松药物中的用途，其特征在于，所述药物组合物包括以下重量份数的制备原料：人参皂苷Rb13-10份、人参皂苷Rg12-10份、人参皂苷Rd3-6份、人参皂苷Re2-7份、银杏叶50-80份、山奈酚2-10份和槲皮素3-12份。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包括以下重量份数的制备原料：

人参皂苷Rb13份、人参皂苷Rg12份、人参皂苷Rd3份、人参皂苷Re2份、银杏叶50份、山奈酚2份和槲皮素3份。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包括以下重量份数的制备原料：

人参皂苷Rb110份、人参皂苷Rg110份、人参皂苷Rd6份、人参皂苷Re7份、银杏叶80份、山奈酚10份和槲皮素12份。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物组合物包括以下重量份数的制备原料：

人参皂苷Rb18份、人参皂苷Rg16份、人参皂苷Rd4份、人参皂苷Re5份、银杏叶60份、山奈酚5份和槲皮素6份。

5.根据权利要求1-4任一所述的用途，其特征在于，所述药物组合物被制成胶囊剂、片剂、颗粒剂或丸剂。

6.根据权利要求1-4任一所述的用途，其特征在于，所述药物组合物的制备工艺包括以下步骤：

A）称取银杏叶，粉碎，置于超临界二氧化碳萃取装置中，加入粗粉总量30-45%体积分数为60~85%的乙醇，调控二氧化碳流量为15~20L/h，萃取压力为15~20MPa，萃取温度为40~60℃，萃取时间为1.5~2h，减压分离得到银杏叶提取物，保留银杏叶残渣；

B）称取人参皂苷Rb1、人参皂苷Rg1、人参皂苷Rd、人参皂苷Re、山奈酚和槲皮素，加入所述银杏叶残渣，粉碎成细粉，混匀后得到细粉组合物；

C）将所述细粉组合物加入所述银杏叶提取物中，混匀，减压干燥，粉碎，过80-100目筛，即得。