CN105078893A - 一种特定粒径的奥氮平及包含该粒径奥氮平的固体组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种特定粒径的奥氮平及包含该粒径奥氮平的固体组合物，属于药物领域。本发明提供的奥氮平晶体颗粒，其粒径d(0.9)小于等于30μm。含有该粒径的奥氮平组合物，含量均匀度好，混悬效果好，快速溶出，生物利用度高，稳定性好，携带方便和顺应性好，尤其适用于吞咽有困难的患者、老人、儿童及精神病患者服用。另外，本发明还提供了奥氮平固体组合物的制备方法，该制备方法配方工艺简单，有效降低生产成本，工艺稳定，简单易行，产业化适用性强。

Description

一种特定粒径的奥氮平及包含该粒径奥氮平的固体组合物

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种特定粒径的奥氮平及包含该粒径奥氮平的固体组合物。

背景技术

奥氮平(olanzapine)，化学式为2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-B][1,5]苯并二氮杂，结构如下式，

奥氮平可以与5-羟色氨受体、多巴胺受体、乙酰胆碱毒蕈碱型受体、肾上腺素受体、组胺受体相结合，有效降低中脑边缘系统多巴胺能神经元的放电现象而又极少与纹状体多巴胺D2受体结合，从而对纹状体通路的影响非常小。在临床中主要应用于精神分裂症和其它有严重阳性症状(妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑)和/或阴性症状(情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏)的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平片由礼来研发，1996年在美国获批上市。

目前，上市的奥氮平剂型有普通片、口崩片和注射液。这三种剂型对于老人、儿童、吞服困难的病人及精神病患者而言顺应性差，而且由于奥氮平是一种难溶性药物，制备成片剂存在崩解溶出的过程，生物利用度不高。

干混悬剂是一种服用前是固体形态，服用时加入水即形成分散均匀的混悬液；干混悬剂兼具了固体制剂和液体制剂的优点，稳定、方便携带、方便特殊病人服用、提高病人顺应性的特点，成为研发奥氮平新型制剂的最佳选择。在干混悬剂研究中，往往存在混悬效果不好，溶液中颗粒物发生沉降，导致溶液不稳定和增加服药困难的缺点，而且对于奥氮平干混悬剂，奥氮平主药含量仅0.5～2.5％之间，混合时极容易出现活性成分损失，原辅料难以混合均匀，成品含量均匀度不合格的问题。

发明概述

本发明第一方面提供了一种奥氮平晶体颗粒，其粒径d(0.9)小于等于30μm。

本发明第二方面提供了一种奥氮平固体组合物，其包含粒径d(0.9)小于等于30μm的奥氮平晶体颗粒和药学上可接受的辅料。该固体制剂含量均匀度好，混悬效果好，快速溶出，生物利用度高，稳定性好，携带方便和顺应性好，尤其适用于吞咽有困难的患者、老人、儿童及精神病患者服用。

本发明第三方面提供了一种制备第二方面所述奥氮平固体组合物的方法，该方法配方工艺简单，能有效降低生产成本，工艺稳定，简单易行，产业化适用性强。

详细说明书

术语定义

术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情形可以但不一定出现，并且该描述包括其中所述事件或情形出现的情况以及其中它不出现的情况。例如，“任选地食用香精和/或甜味剂”是指该食用香精和/或甜味剂可以存在或可以不存在。

术语“d(0.9)”是指一个样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是粒径小于它的的颗粒占90％，例如“d(0.9)小于等于16.3μm”则表示“小于等于16.3μm的颗粒占90％”；d(0.1)指一个样品的累计粒度分布数达到10％时所对应的粒径；d(0.5)是指一个样品的累计粒度分布数达到50％时所对应的粒径。

术语“包含”和“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。

发明详述

本发明人在研究过程中发现，当控制奥氮平原料药粒径小于等于30μm时，能有效解决奥氮平在制剂中的含量均匀度问题，而且，本发明人还发现当原料药粒径满足这个范围时，尤其适合用于制备干混悬剂，含有该粒径的奥氮平的干混悬剂在水中能形成高度分散，不易沉降的混悬液，因此同时解决了含量均匀度和混悬沉降的技术问题。

本发明人还进一步地考察了各种辅料制备得到的固体制剂的体外溶出及制剂的稳定性，制备得到的固体制剂在10min内溶出大于80％，溶出快速；加速稳定性实验放置6个月，质量稳定，有关物质总杂含量小于1.0％，满足质量标准要求。

一方面，本发明提供了一种奥氮平晶体颗粒，其粒径d(0.9)小于等于30μm。

在一实施方案中，所述粒径d(0.9)小于等于20μm。

在另一实施方案中，所述粒径d(0.9)小于等于16.3μm。

本发明所述的奥氮平晶体颗粒可以通过机械粉碎方法制备得到。在一实施方案中，采用WK-1600A高速药物粉碎机粉碎奥氮平原料药制备得到，其中粉碎载荷：50-200g；粉碎时间15-60秒。

所述奥氮平晶体颗粒能有效解决奥氮平制剂的含量均匀度问题，而且，本发明人还发现当原料药粒径满足这个范围时，尤其适合用于制备干混悬剂，含有该粒径的奥氮平的干混悬剂在水中能形成高度分散，不易沉降的混悬液，因此同时满足了含量均匀度和混悬度的要求。

另一方面，本发明提供了一种奥氮平固体组合物，其包含所述的奥氮平晶体颗粒和药学上可接受的辅料。

在一实施方案中，每单位剂量的固体组合物含有以奥氮平计的活性成分5mg～25mg。

在另一实施方案中，所述药学上可接受的辅料包括填充剂和助悬剂。

在另一实施方案中，所述填充剂选自但不限于蔗糖、蔗糖和乳糖的混合物、微晶纤维素、微晶纤维素和二氧硅复合物、甘露醇、木糖醇、淀粉、葡萄糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙的一种或几种；优选蔗糖、蔗糖和乳糖的混合物。

在另一实施方案中，所述填充剂，相对于组合物的总量，按照重量百分数计算，含量为95％～99％。

在另一实施方案中，所述助悬剂选自但不限于羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素的一种或几种；优选羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素。

在另一实施方案中，所述助悬剂，相对于组合物的总量，按照重量百分数计算，含量为0.5％～2.0％。

在另一实施方案中，所述固体组合物还任选地包含食用香精和/或甜味剂。

在另一实施方案中，所述甜味剂选自但不限于葡萄糖、阿斯巴甜、糖精钠中的一种或几种；所述食用香精选自但不限于香蕉香精、水蜜桃香精、橙汁香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、荔枝香精、芒果香精、柠檬香精中的一种或几种。

在另一实施方案中，所述固体组合物，按照重量百分数计算，包含0.5％～3.0％奥氮平，95％～99％填充剂，0.5％～2.0％助悬剂，以及任选的0.01％～1.0％食用香精和/或甜味剂。

在另一实施方案中，所述固体组合物，按照重量百分数计算，包含：

1)0.5％～3.0％奥氮平；

2)95％～99％蔗糖；

3)0.5％～2.0％羧甲基纤维素钠。

在另一实施方案中，所述固体组合物，按照重量百分数计算，包含：

1)0.5％～3.0％奥氮平；

2)10％～85％蔗糖；

3)10％～85％乳糖；

4)0.5％～2.0％羧甲基纤维素钠。

在另一实施方案中，所述固体组合物，按照重量百分数计算，包含：

1)0.5％～3.0％奥氮平；

2)95％～99％蔗糖；

3)0.5％～2.0％羟丙基纤维素。

在另一实施方案中，所述固体组合物被制备成颗粒剂或干混悬剂。

本发明提供的奥氮平固体组合物在服用前为固态，服用时加入水冲服。

本发明提供的奥氮平固体组合物在服用前为固态，方便携带和储存；服用时加入水呈液体状态，易于给药，尤其对特殊病人(儿童、老人、吞服困难的病人)的顺应性大大提高；制备的固体制剂含量均匀度好；混悬效果好，药物处于高度分散状态，溶出完全易于吸收，有利于提高生物利用度；制备的制剂质量稳定。

另一方面，本发明提供了制备所述固体组合物的方法，包括将奥氮平、填充剂、助悬剂及任选的食用香精和/或甜味剂进行混合，过筛，加入润湿剂溶液制软材，过筛干燥，整粒、包装等步骤。

在一实施方案中，所述固体组合物可以按照以下方法制备：

(1)配料：按处方称取奥氮平晶体颗粒、填充剂和助悬剂；

(2)预混：将上述物料置于高速混合制粒机中，混合均匀；

(3)制软材：加入润湿剂溶液润湿干物料，制软材；

(4)湿整粒：采用摇摆制粒机，过20～40目筛湿整粒；

(5)干燥：电热鼓风干燥箱干燥，干燥箱温度设置：55±5℃，物料干燥至终点水分小于2.0％；

(6)干整粒：采用摇摆制粒机，过14～20目筛干整粒。

在另一实施方案中，所述润湿剂是25％～95％的乙醇溶液。

在另一实施方案中，相对于干物料的重量，所述润湿剂的用量为7.0％～14.0％。。

本发明提供的奥氮平固体组合物的制备工艺稳定，辅料用量少，成本低，产业化适用性强。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

实施例1特定粒径奥氮平晶体颗粒的制备

将奥氮平原料药置于下述设备中，按照下述方法分别制备得到5种不同粒径奥氮平晶体颗粒。设备：WK-1600A高速药物粉碎机(山东省青州市精诚医药装备有限公司)，碎能力800g；粉碎载荷50-200g；粉碎时间15-60秒。

粒径测定方法：在马尔文激光粒度仪MS2000上，将样品放入干法进样器的样品盘中，仪器自动测量，测量结果如下表。

表1.不同粒径的奥氮平晶体颗粒

实施例2不同粒径处方样品、沉降体积比检测

将实施例1中制备得到的奥氮平晶体颗粒按照下列处方及工艺进行制备，得到处方1～处方5。

1)处方

2)制备方法

预混：按以下顺序加入原辅料，先将一部分蔗糖(约为总量的一半)、全部羧甲基纤维素钠置于高速混合制粒机中，然后加入全部的奥氮平，转入高速混合制粒机中。调节搅拌桨参数，预混3～7min。

加润湿剂和制粒：开启搅拌桨和切割刀，加入适量95％乙醇和纯化水作为润湿剂，制粒1.5分钟后，出料。

湿整粒：将湿颗粒通过摇摆颗粒机制粒，筛网为尼龙30筛。

干燥：采用烘箱干燥，温度设置55±5℃，干燥至终点水分LOD≤2.0％；

干整粒：将干燥颗粒手工过20目不锈钢筛网进行干整粒；

总混：将颗粒置混合机，30Hz条件下总混3～7min；

包装：分装成1000袋。

使用实施例1制备的各特定粒径的奥氮平颗粒，得到处方2～处方5。

3)含量均匀度检查

按照“中国药典2010版附录XE含量均匀度检查法”，考察不同处方的含量均匀度，结果如下表。

表2.含量均匀度

备注：AVE表示平均值；A表示标示量与均值之差的绝对值,其中标示量为100；S表示标准差。

讨论：从表2中数据显示，5种不同粒径的奥氮平制备的样品均符合含量均匀度的标准。数据显示，随着粒径的增大，A+1.80S值增加，说明粒径越大，小含量药物越难混合均匀。因此，当粒径小于等于30μm时，制备的样品含量均匀度满足质量标准。

4)沉降体积比检测

对处方1～处方5进行混悬效果检测，测试方法参考《中国药典》2010版二部附录口服混悬剂的要求，检查沉降体积比。具体方法如下：分别取处方1-5制备的样品1g分散于50mL水中，搅拌2分钟，记录起始高度H₀，静置1小时、3小时记录溶液的高度H，H/H₀应不低于0.9，即可判断是否符合规定，结果如下表。

表3.静置3小时沉降体积比结果

讨论：

处方2～处方5的混悬效果较好，静置3小时后，无沉降；处方1发生沉降。

综合表2和表3的考察，当粒径小于30μm时，制备的样品含量均匀，混悬效果好。

实施例3奥氮平固体组合物的制备

按照实施例2所述的方法分别制备处方6～处方10，并按照实施例2中所述的沉降体积比的方法测试样品的沉降体积比。

1)处方

处方及编号	处方6	处方7	处方8	处方9	处方10
						奥氮平III	1.0％	1.0％	1.0％	1.0％	1.0％
蔗糖	97.0％	97.0％	/	64.0％	/
						乳糖	/	/	97.0％	33.0％	/
甘露醇	/	/	/	/	97.0％
						羟丙基纤维素	2.0％	/	/	/	/
羧甲基纤维素钠	/	2.0％	2.0％	2.0％	2.0％
						合计	100.0％	100.0％	100.0％	100.0％	100.0％
批量	100袋	100袋	100袋	100袋	100袋

2)沉降体积比

表4.静置3小时沉降体积比结果

讨论：

从表4中结果显示，处方8完全以乳糖作为填充剂制备得到的样品静置3小时发生沉降，而处方6，7，9和10具有良好的混悬效果，静置3小时后均无沉降。

实施例4体外溶出测试

将处方3样品分别置于不同介质中考察体外溶出特性。体外溶出具体方法参考中国药典2010版：桨法，介质为900ml，介质种类：水、pH6.8磷酸盐缓冲液、pH4.5醋酸盐缓冲液、0.1MHCl溶液，记录实际溶出速率，结果如下表。

表5.体外多介质中的溶出速率(％,n＝12)

备注：溶出度可接受标准为10min溶出量不少于标示量的80％。

讨论：从表5中结果显示，处方3在4种介质中溶出快速且溶出完全，有利于增加药物在胃肠道的停留时间，可以达到较好的吸收效果，且在10min内，溶出均大于80％。

实施例5加速稳定性实验

实验方法参考《中国药典》2010年版二部附录XIXC药物稳定性试验指导原则设计。

检测项目：溶出度、有关物质及含量。

检测方法：选取本发明处方3样品分别在30℃,65％RH、40℃,75％RH条件下放置6个月，于第1、2、3、6个月取样检测各项指标稳定性。有关物质检测方法为HPLC法，该法用于检查有关物质(单杂与总杂)。其中，对有关物质测量标准的说明：奥氮平干混悬剂各国药典均无质量标准。相关的质量标准有USP34奥氮平、USP34奥氮平片、EP7.3奥氮平、奥氮平片进口注册标准(标准号：JX20070238)，根据已有的上述各标准，对部分检测项目的方法进行调整及改进，并参考中国药典2010年版相关指导性文件，建立满足产品控制并符合相关要求的奥氮平干混悬剂标准。

HPLC检测方法如下：

色谱仪：高效液相色谱仪(配紫外检测器+控温)

色谱柱：辛烷基硅烷键合硅胶RX-C8或SB-C8(Agilent公司)，4.6×250mm，5μm；

检测器：UV检测器，检测波长220nm；

流速：1.5ml/min；

柱温：35℃；

进样盘温度：5℃；

进样量：20μl；

流动相：以乙腈-十二烷基硫酸钠缓冲液(48:52)为流动相A，乙腈-十二烷基硫酸钠缓冲液(70:30)为流动相B；

运行时间：35min。

表6.有关物质结果(％)

表7.加速稳定性溶出结果(％，n＝6，0.1M盐酸溶液)

讨论：

所制备的产品的样品含量、有关物质均在合格范围内，有关物质无明显差别，满足质量标准要求。

样品在加速6个月后，含量、溶出相对于0天均无明显变化。

实施例6口感测试

考察不加入香精和加入香精的处方样品的口感，结果如下表。

表8.处方及口感结果

结论：

从表8中结果显示，加入香精和未加入香精的两种处方样品均有一定的甜味，口感无明显差异且无明显不适感，口感易接受，另外，在制剂中蔗糖除了作为填充剂，也可以作为甜味剂。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims (20)

1.一种奥氮平晶体颗粒，其粒径d(0.9)小于等于30μm。

2.根据权利要求1所述的晶体颗粒，所述粒径d(0.9)小于等于20μm。

3.根据权利要求1所述的晶体颗粒，所述粒径d(0.9)小于等于16.3μm。

4.一种奥氮平固体组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的奥氮平晶体颗粒和药学上可接受的辅料。

5.根据权利要求4所述的固体组合物，其中，每单位剂量的固体组合物含有以奥氮平计的活性成分5mg～25mg。

6.根据权利要求4所述的固体组合物，其中，所述药学上可接受的辅料包括填充剂和助悬剂。

7.根据权利要求6所述的固体组合物，其中，所述填充剂选自蔗糖、蔗糖和乳糖的混合物、微晶纤维素、微晶纤维素和二氧硅复合物、甘露醇、木糖醇、淀粉、葡萄糖、山梨糖醇、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙的一种或几种。

8.根据权利要求7所述的固体组合物，其中，所述填充剂，相对于组合物的总量，按照重量百分数计算，含量为95％～99％。

9.根据权利要求6所述的固体组合物，其中，所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、羟乙基纤维素的一种或几种。

10.根据权利要求9所述的固体组合物，其中，所述助悬剂，相对于组合物的总量，按照重量百分数计算，含量为0.5％～2.0％。

11.根据权利要求4所述的固体组合物，其还任选地包含食用香精和/或甜味剂。

12.根据权利要求11所述的固体组合物，其中，所述甜味剂选自葡萄糖、阿斯巴甜、糖精钠中的一种或几种；所述食用香精选自香蕉香精、水蜜桃香精、橙汁香精、草莓香精、菠萝香精、苹果香精、荔枝香精、芒果香精、柠檬香精中的一种或几种。

13.根据权利要求4所述的固体组合物，按照重量百分数计算，其包含0.5％～3.0％奥氮平，95％～99％填充剂，0.5％～2.0％助悬剂，以及任选的0.01％～1.0％食用香精和/或甜味剂。

14.根据权利要求3所述的固体组合物，按照重量百分数计算，其包含0.5％～3.0％奥氮平，95％～99％蔗糖和0.5％～2.0％羧甲基纤维素钠。

15.根据权利要求4所述的固体组合物，按照重量百分数计算，其包含0.5％～3.0％奥氮平，10％～85％蔗糖，10％～85％乳糖和0.5％～2.0％羧甲基纤维素钠。

16.根据权利要求4所述的固体组合物，按照重量百分数计算，其包含0.5％～3.0％奥氮平，95％～99％蔗糖和0.5％～2.0％羟丙基纤维素。

17.根据权利要求4所述的固体组合物，其被制备成颗粒剂或干混悬剂。

18.制备权利要求4-17任一项所述固体组合物的方法，包括以下步骤：

(1)配料：按处方称取奥氮平晶体颗粒、填充剂和助悬剂；

(2)预混：将上述物料置于高速混合制粒机中，混合均匀；

(3)制软材：加入润湿剂溶液润湿干物料，制软材；

(4)湿整粒：采用摇摆制粒机，过20～40目筛湿整粒；

(5)干燥：电热鼓风干燥箱干燥，干燥箱温度设置：55±5℃，物料干燥至终点水分小于等于2.0％；

(6)干整粒：采用摇摆制粒机，过14～20目筛干整粒。

19.根据权利要求18所述的方法，其中，所述润湿剂是25％～95％的乙醇溶液。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，相对于干物料的重量，所述润湿剂的用量为7.0％～14.0％。