CN102949348A - 一种恩拉霉素干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请提供一种恩拉霉素干混悬剂，含有恩拉霉素2-8%，填充剂20-60%，矫味剂10-40%，助悬剂5-30%，润湿剂1-10%。另外提供一种恩拉霉素干混悬剂的制备方法。与预混剂相比，恩拉霉素干混悬剂临用时加水振摇即可分散成混悬剂供口服使用，其使用时加水即可成为溶液剂，且分散均匀，克服了预混剂使用时上述的不足；同时，恩拉霉素干混悬剂较预混剂的比表面积大，吸收迅速，生物利用度高，治愈率更高。与溶液剂相比，恩拉霉素干混悬剂始终处于干燥无水状态，稳定性更易实现。另外，恩拉霉素干混悬剂使用方便，节省了大量的人力物力。但是，恩拉霉素制成干混悬剂的技术未见报道。

Description

一种恩拉霉素干混悬剂及其制备方法

技术领域

    本发明属于兽药技术领域，具体涉及一种恩拉霉素干混悬剂及其制备方法。

背景技术

恩拉霉素 (Enramycin)，又名恩来霉素、恩霉素、持久霉素，是一种广谱、高效、安全的新型饲料添加剂，是由放线菌发酵而得的一种多肽类抗生素，是恩拉霉素A(C₁₀₇H₁₃₈C_l2N₂₆O₃₁)和恩拉霉素B(C₁₀₈H₁₄₀C_l2N₂₆O₃₁)组成的混合物，该药的盐酸盐为白色或微黄白色粉末(有特臭)，易溶于稀盐酸、微溶于水、甲醇、乙醇，不溶于丙酮。该药在20世纪60年代由日本武田药品工业株式会社首次研发, 1973年日本正式批准该药为抗生素饲料添加剂并应用至今。1993年日本武田药品工业株式会社向中国农业部申请登记注册该药。2005年，国内生产企业与美国先灵葆雅动物保健品有限公司开始合作生产恩拉霉素预混剂。

恩拉霉素对革兰氏阳性菌有很强的活性，特别是对肠内的有害梭状芽孢杆菌抑制力很强，长期使用后不容易产生抗药性，能改变肠道内的细菌群分布，且在肠道内不被降解，能够保持原有的抗菌活性，对饲料中营养成分的利用效果好，因此，恩拉霉素已被世界上许多国家推荐作为抗菌促生长饲料添加剂的一线产品。

中国专利CN101862443 A公开了一种恩拉霉素预混剂的制备方法。该发明涉及的颗粒状恩拉霉素预混剂，制备过程无需进行恩拉霉素的精制、提取，不使用消耗有机溶媒和酸碱，生产成本大幅降低；而且生产制备过程中不产生抗生素菌渣等危险固废，大大减少对环境的污染和后期治理成本。但是，恩拉霉素预混剂有以下不足：该预混剂拌料使用时因混合不匀，或家禽发病后采食下降导致药效不理想，服用局部药物浓度高的饲料导致中毒的现象。

发明内容

    本发明的目的在于克服现有技术恩拉霉素预混剂在实际应用中的上述不足，提供一种使用方便、生物利用度高、稳定性好的恩拉霉素干混悬剂，按重量百分比计，含有:

恩拉霉素            2-8 %

填充剂              20-60 %

矫味剂              10-40 %

助悬剂              5-30 %

润湿剂              1-10 %。

    所述的填充剂为蔗糖、微晶纤维素、甘露糖、山梨醇中的一种或几种。

    所述的矫味剂为糖精钠、甜蜜索、阿斯巴甜、安塞蜜、木糖醇中的一种或几种。

    所述的助悬剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、黄原胶、西黄蓍胶、卡波姆、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇、聚乙二醇或甲壳素中的一种或几种。

    所述的润湿剂为甘油、50%乙醇、蒸馏水、丙二醇中的一种或几种。

    所述的填充剂优选为微晶纤维素，矫味剂优选为阿斯巴甜，助悬剂优选为羧甲基纤维素钠，润湿剂优选为蒸馏水。

    所述的拉霉素干混悬剂，优选为包含以下组分，按重量百分比计:

恩拉霉素                    6 %

微晶纤维素                 50 %

阿斯巴甜                   15 %

羧甲基纤维素钠             20 %

蒸馏水                      9 %

    另外提供一种恩拉霉素干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:

(1)取所述的恩拉霉素过80目筛；

(2)取所述的填充剂、矫味剂、助悬剂，分别过80目筛后，混合均匀；

(3)将(1)和(2)混合均匀，得混粉；

(4)将混粉加适量润湿剂制软材，过30目筛；

(5)80℃烘干，过30目筛整粒，分装，得恩拉霉素干混悬剂。

     所述的混合为等量递增混合。

     上述恩拉霉素干混悬剂，与现有技术相比，本发明具有如下有益效果:

(1)本发明涉及的恩拉霉素干混悬剂颗粒分布均匀，稳定性好，在胃肠的分布面积大，吸收快，生物利用度高，药物起效快，药效优于恩拉霉素预混剂。

(2)与现有技术相比，本发明涉及的干混悬剂虽为固体制剂，但临用前加水即可成为液体制剂，易混合均匀且省时省力，解决了恩拉霉素预混剂不能饮水给药的使用限制问题，同时因生病家禽食欲减退饮水增加，有利于提高生病家禽药物摄入量，大大提高了恩拉霉素药物的临床应用范围，有广泛的应用前景。

(3)本发明涉及的恩拉霉素干混悬剂，制备工艺简单，易于保存，有效期长，不易变质且容易掌握剂量，生产成本低，适合工业化大生产。

(4)与预混剂相比，恩拉霉素干混悬剂临用时加水振摇即可分散成混悬剂供口服使用，其使用时加水即可成为溶液剂，且分散均匀，克服了预混剂使用时上述的不足；同时，恩拉霉素干混悬剂较预混剂的比表面积大，吸收迅速，生物利用度高，治愈率更高。

(5)与溶液剂相比，恩拉霉素干混悬剂始终处于干燥无水状态，稳定性更易实现。另外，恩拉霉素干混悬剂使用方便，节省了大量的人力物力。

具体实施例

以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。

实施例1

恩拉霉素     2g

蔗糖         60g

糖精钠       10g

甲基纤维素   25g

甘油         3g

制备方法如下:

(1)精密称取处方量的恩拉霉素过80目筛;

(2)分别精密称取处方量的蔗糖、糖精钠、甲基纤维素，分别过80目筛后，等量递增混合均匀;

(3)将步骤(1)和(2)等量递增混合均匀得混粉;

(4)将混粉加甘油3g制软材，过40目筛;

(5)60℃烘干，40目筛整粒;

(6)中间体检测合格后，分装即可得成品。

实施例2

恩拉霉素           8g

甘露糖             20g

甜蜜素             40g

羟丙基甲基纤维素   30g

50%乙醇            2g

制备方法如下:

 (1)精密称取处方量的恩拉霉素过120目筛;

 (2)分别精密称取处方量的甘露糖、甜蜜素、羟丙基甲基纤维素，分别过120目筛后，等量递增混合均匀;

 (3)将步骤(1)和(2)等量递增混合均匀得混粉;

 (4)将混粉加50%乙醇2g制软材，过30目筛;

(5) 80℃烘干，30目筛整粒;

(6)中间体检测合格后，分装即可得成品。

实施例3

恩拉霉素           4g

山梨醇            65g

安塞蜜            25g

聚乙烯吡咯烷酮     5g

丙二醇             1g

制备方法如下:

(1)精密称取处方量的恩拉霉素过100目筛;

(2)分别精密称取处方量的山梨醇、乙酸舒泛钾、聚乙烯吡咯烷酮，分别过100目筛后，等量递增混合均匀;

(3)将步骤(1)和(2)等量递增混合均匀得混粉;

(4)将混粉加丙二醇制软材，过35目筛;

(5)70℃烘干，35目筛整粒;

(6)中间体检测合格后，分装即可得成品。

实施例4

恩拉霉素           6g

微晶纤维素        50g

木糖醇            25g

阿拉伯胶           9g

蒸馏水            10g

制备方法如下:

(1)精密称取处方量的恩拉霉素过100目筛;

(2)分别精密称取处方量的微晶纤维素、术糖醇、阿拉伯胶，分别过100目筛后，等量递增混合均匀;

(3)将步骤(1)和(2)等量递增混合均匀得混粉;

(4)将混粉加蒸馏水10g制软材，过35目筛;

(5) 80℃烘干，35目筛整粒;

(6)中间体检测合格后，分装即可得成品。

实施例5

恩拉霉素                   6g

微晶纤维素                50g

阿斯巴甜                  15g

羧甲基纤维素钠            20g

蒸馏水                     9g

一种所述恩拉霉素干混悬剂的制备方法，包括以下步骤:

(1)精密称取处方量的恩拉霉素过80目筛；

(2)分别精密称取处方量的填充剂、矫味剂、助悬剂，分别过80目筛后，等量递增混合均匀；

(3)将(1)和(2)等量递增混合均匀得混粉；

(4)将混粉加适量润湿剂制软材，过30目筛；

(5)80℃烘干，过30目筛整粒；

(6)中间体检测合格后，分装即可得成品。

本实施例为最优选方案。

实施例6:  沉降体积比测定

为了测定本发明的制剂在水中的分散性，根据《中华人民共和国兽药典》的要求，对实施例1-5的产品进行沉降体积比测定，分别取本品0.25g置具塞量筒中，加水至50mL,密闭，用力振摇lmin，记下混悬物开始的高度H₀，静置3h后，记下混悬物的最终高度H,按下式计算:沉降体积比=H/H₀，沉降体积比应不低于0.90。

表1  不同配方沉降体积比试验结果

实施例	H/H0
		实施例1	0.95
实施例2	0.96
		实施例3	0.94
实施例4	0.94
		实施例5	0.97

根据《中华人民共和国兽药典》2010年版一部附录15内服干混悬剂项下的有关规定，判定干混悬剂是否合格的主要指标为沉降体积比不小于0.9。表1测定结果显示，实施例产品按上述要求即使放置24小时后，沉降体积比均仍然大于0.93，均为合格干混悬剂，说明本发明具有很好的混悬效果。

实施例7  恩拉霉素干混悬剂稳定性试验

加速试验：为了测定制剂的稳定性，根据《兽药稳定性试验技术规范》的要求，特设定如下条件下的加速试验，将本发明恩拉霉素干混悬剂实施例1、实施例2、实施例4、实施例5制得的干混悬剂，置于DHS-100恒温恒湿箱(北京雅士林实验设备有限公司)中，在温度40士2℃，相对湿度75士5%的条件下，放置6个月，分别在0、1、2、3、6个月取样一次，按稳定性重点考察项目进行考察，考察性状、沉降体积比、含量。结果见表2。

     表2   恩拉霉素干混悬剂加速试验结果

从检测结果看，实施例1、实施例2、实施例4、实施例5恩拉霉素干混悬剂在加速稳定性试验期内，性状均未发生变化，沉降比均大于0.9，含量没有明显变化，各项指标符合要求，说明本品稳定性好。

实施例8    恩拉霉素干混悬剂效果试验

 (1)试验材料: 饲料级恩拉霉素预混剂(购买于内蒙古开盛生物科技有限公司,有效含量为4％,批号20120308)。恩拉霉素干混悬剂，自制，批号20121008。

 (2)试验对象: 选择21日龄刚断奶、体重基本一致的健康PIC阉公猪50头，随机分为5组， 每组10头猪。各组随机分布在饲养舍内，干粉料加水拌匀后饲喂，自由采食、饮水，饲料计量不限量，各组管理措施一致。试验期内固定专人负责和记录，并保持室温在20～25℃。

(3)试验方法: 采用单因素随机试验设计。设 5个处理，一个为对照组，其它四个分别在基础饲粮中添加5mg/kg及20mg/kg的恩拉霉素预混剂、恩拉霉素干混悬剂。各组称量初始重及30天末重，并记录每组仔猪腹泻率，相对腹泻率与对照组相比。

(4)结果见表3。

 表3   恩拉霉素对断奶仔猪生产性能的影响

  (5)结论 

恩拉霉素干混悬剂优于恩拉霉素预混剂。

Claims (9)

1.一种恩拉霉素干混悬剂，其特征在于，按重量百分比计，含有:

恩拉霉素            2-8 %

填充剂              20-60 %

矫味剂              10-40 %

助悬剂              5-30 %

润湿剂              1-10 %。

2.如权利要求1所述的恩拉霉素干混悬剂，其特征在于所述的填充剂为蔗糖、微晶纤维素、甘露糖、山梨醇中的一种或几种。

3.如权利要求1所述的恩拉霉素干混悬剂，其特征在于所述的矫味剂为糖精钠、甜蜜索、阿斯巴甜、安塞蜜、木糖醇中的一种或几种。

4.如权利要求1所述的恩拉霉素干混悬剂，其特征在于所述的助悬剂为甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、黄原胶、西黄蓍胶、卡波姆、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸酯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇、聚乙二醇或甲壳素中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的恩拉霉素干混悬剂，其特征在于所述的润湿剂为甘油、50%乙醇、蒸馏水、丙二醇中的一种或几种。

6.如权利要求1所述的恩拉霉素干混悬剂，其特征在于所述的填充剂为微晶纤维素，矫味剂为阿斯巴甜，助悬剂为羧甲基纤维素钠，润湿剂为蒸馏水。

7.如权利要求1所述的恩拉霉素干混悬剂，其特征在于按重量百分比计，含有:

恩拉霉素                    6 %

微晶纤维素                 50 %

阿斯巴甜                   15 %

羧甲基纤维素钠             20 %

蒸馏水                      9 %。

8.如权利要求1-7任一所述的恩拉霉素干混悬剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤:

(1)取所述的恩拉霉素过80目筛；

(2)取所述的填充剂、矫味剂、助悬剂，分别过80目筛后，混合均匀；

(3)将(1)和(2)混合均匀，得混粉；

(4)将混粉加适量润湿剂制软材，过30目筛；

(5)80℃烘干，过30目筛整粒，分装，得恩拉霉素干混悬剂。

9.如权利要求8所述的恩拉霉素干混悬剂的制备方法，其特征在于，所述的混合为等量递增混合。