CN101766648A - 聚乙二醇电解质颗粒制剂及其制造方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种聚乙二醇电解质颗粒制剂及其制造方法，所述聚乙二醇电解质颗粒制剂包括平均分子量为3000～4000的聚乙二醇和电解质，所述聚乙二醇电解质颗粒的粒径是180～850μm。通过本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂，解决了以往的聚乙二醇电解质散剂的生产成本高，各组分混合不均，重量不可控，使用繁琐，药粉粒径不均，流动性不好及稳定性差等问题。

Description

聚乙二醇电解质颗粒制剂及其制造方法

技术领域

本发明涉及聚乙二醇电解质可溶性颗粒制剂及其制造方法。

背景技术

聚乙二醇与电解质的复方制剂溶于水后形成等渗溶液，聚乙二醇和水分子结合形成较稳定的氢键，进入肠道后，使肠道内容物的水分不被结肠过分吸收，从而起到润滑肠道、软化粪便，使肠道内容物体积增加，促进结肠恢复正常生理运动的作用。大剂量(2-3升)服用聚乙二醇电解质复方制剂，可以起到冲刷、灌洗肠道的作用。并且，使用时该制剂与胃肠道粘膜之间水、电解质的净交换基本为零，因而可以保持排便或肠道清洁前后机体的水、电解质平衡。

聚乙二醇电解质复方制剂的药理作用特点要求必须保证药物的组成及浓度在规定的范围内，这样才能保证其具有在肠道内的渗透压在280到330mOsmol/kg的范围内，使肠道内完全等渗、电解质平衡、保持水，增加粪便含水量及软化粪便促进肠蠕动和排泄，使其只起通便及清肠作用。

目前，聚乙二醇与电解质的复方制剂有市售的复方聚乙二醇电解质散(恒康正清，商品名，江西恒康药业有限公司生产；和爽，商品名，深圳万和制药有限公司生产)、复方聚乙二醇4000口服溶液用粉(福静清，商品名，法国Beaufour Ipsen Industrie生产)、聚乙二醇电解质散剂(商品名舒泰清，舒泰神(北京)药业有限公司生产)。

但是，因聚乙二醇和电解质的密度、粒径、粒子形态、比表面积、空隙率、流动性等各不相同，各成分的比例相差悬殊，且各成分的粒子大小及密度不同或其形态不适宜，因此可能使混合发生困难或使已混匀的粉粒因设备运行中的振动而分层。并且，由于物料混合的同时本来就常伴随有离析现象，因此，一直以来很难制成聚乙二醇和电解质混合均匀的固体制剂。由于上述原因，目前的聚乙二醇与电解质的复方制剂是把密度、粒径、形态等不同的药粉分别包装，在使用时将多个包装的药粉混合在一起来服用的散剂。例如，复方聚乙二醇电解质散“恒康正清”将完整剂量包装的散剂分成3个小包装A、B、C，每完整剂量由A、B、C各1小包组成，A包含氯化钾0.74g，碳酸氢钠1.68g；B包含氯化钠1.46g，硫酸钠5.68g；C包含60g聚乙二醇4000。聚乙二醇电解质散剂“舒泰清”，用于治疗功能性便秘及清洁肠道，由A、B两剂组成，A剂含聚乙二醇4000；B剂含碳酸氢钠，氯化钠，氯化钾。

目前的聚乙二醇电解质复方制剂存在的问题是：1.由于分为多种小包装，因此生产包装工序繁琐；2.生产时易结块，装量不均，成品率很低；3.服用时易产尘，药粉流动性很差，容易吸附在复合膜上；4.口感差；5.由于聚乙二醇和电解质药粉的流动性不好，使用者有时不能把全部聚乙二醇和电解质倒出来，或者由于药品包装太多而导致使用者有时忘记服用部分药物，因此，不仅服用麻烦，而且容易造成不能严格按说明书配制溶液，药物组分损失，各组分配比不均匀，最终导致药品配成溶液时的浓度存在偏差，不能保证溶液的渗透压在280到330mOsmol/kg的范围内，也不能保证肠道内外等渗性的问题，这样不但影响治疗效果，而且有可能引起严重的不良反应。

所以，有必要对目前的聚乙二醇电解质复方制剂进行进一步的改进，以使其具有更好的治疗效果。

发明内容

发明要解决的问题

鉴于以上情况，本发明要解决的问题是聚乙二醇电解质复方制剂的质量不可控，服用繁琐，从而造成的治疗效果差等问题。

解决问题的手段

为了解决上述技术问题，本发明提供以下技术方案。

1.聚乙二醇电解质颗粒制剂，其特征在于，包括聚乙二醇电解质颗粒，所述聚乙二醇电解质颗粒含有平均分子量为3000～4000的聚乙二醇和电解质，所述聚乙二醇电解质颗粒的粒径是180～850μm。

2.根据技术方案1所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂，其中，所述聚乙二醇平均分子量为4000，所述电解质为选自碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、硫酸钠中的两种以上电解质的混合物。

3.根据技术方案1或2所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂，其中，相对于聚乙二醇电解质颗粒制剂100重量份，所述聚乙二醇为80～98重量份，所述电解质为2～20重量份。

4.根据技术方案1～3的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂，所述电解质为碳酸氢钠、氯化钠和氯化钾的混合物，相对于所述聚乙二醇电解质颗粒制剂100重量份，碳酸氢钠为1～2重量份，氯化钠为1.5～3重量份，氯化钾为0.2～1.2重量份。

5.根据技术方案1～4的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂，其中，还含有甜味剂和/或矫味剂，相对于所述聚乙二醇电解质颗粒制剂100重量份，所述甜味剂为0.05～1.5重量份，所述矫味剂为0.2～1重量份。

6.根据技术方案1～5的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂，其中，所述聚乙二醇电解质颗粒制剂13.08g～14.45g用40℃～50℃的水配成125ml溶液时，渗透压在280～330mOsmol/kg的范围内。

7.聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其包括以下步骤：将平均分子量为3000～4000的聚乙二醇和电解质分别粉碎成细粒，将这些细粒混合后，加入润湿剂制软材，然后进行制粒，干燥，形成粒径180μm～850μm的聚乙二醇电解质颗粒。

8.根据技术方案7所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其中，在所述电解质中混入甜味剂后进行粉碎。

9.根据技术方案7或8所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其中，在粉碎时，将聚乙二醇粉碎成粒径为150μm～250μm的细粒，将电解质粉碎成粒径为125μm～250μm的细粒。

10.根据技术方案7～9的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其中，所述润湿剂为乙醇浓度为80体积％以上的乙醇水溶液。

11.根据技术方案7～10的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其中，相对于聚乙二醇和电解质的总量，润湿剂的用量为5～20重量％。

12.根据技术方案7～11的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其中，聚乙二醇与电解质的重量比为80～98∶20～2。

13.根据技术方案7～12的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其中，干燥时的温度为10℃～60℃。

14.通过技术方案7～13的任一项所述的制造方法制造得到的聚乙二醇电解质颗粒制剂。

发明效果

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂的质量可控，口感好，使用简便，疗效确切也更安全可靠，并可保证其完全等渗溶液，保持结肠内水分不被吸收，降低了聚乙二醇电解质散剂在使用中存在的弊端及副作用发生的几率，提供了一种效果更好的通便及清肠药物及其制造方法。另外，不需要包装成多种小包装，因此可以简化生产工序。

具体实施方式

以下对本发明进行详细说明。

本发明提供一种聚乙二醇电解质颗粒制剂，其特征在于，包括聚乙二醇电解质颗粒，所述聚乙二醇电解质颗粒含有平均分子量为3000～4000的聚乙二醇和电解质，所述聚乙二醇电解质颗粒的粒径是180～850μm，更优选为250～550μm。

聚乙二醇电解质颗粒的粒径大小对聚乙二醇电解质颗粒制剂的流动性、装量准确性、溶解速度、渗透压等都有影响，颗粒过大，则干燥时间较长，会造成碳酸氢根离子含量变化，而且服用时溶解时间较长；颗粒过小，则流动性较差，装量差异较大，而且服用时很难倒干净，造成渗透压偏低。通过使聚乙二醇电解质颗粒的粒径在本发明180～850μm的范围内，可以使聚乙二醇电解质颗粒制剂兼具优良的流动性、装量准确性、溶解速度、渗透压。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂中，聚乙二醇优选为聚乙二醇4000，相对于聚乙二醇电解质颗粒制剂100重量份来说，聚乙二醇的含量为80～98重量份，优选为92～98重量份，电解质是选自碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、硫酸钠中的两种以上的电解质的混合物，电解质的含量为2～20重量份，优选为2～6重量份。电解质优选为碳酸氢钠、氯化钠和氯化钾的混合物，并且，相对于聚乙二醇电解质颗粒制剂100重量份来说，碳酸氢钠优选为1～1.5重量份，氯化钠优选为2～3重量份，氯化钾优选为0.2～0.5重量份。

通过选用上述的聚乙二醇和电解质，并将各自含量控制在上述范围内，可以获得良好的通便和清肠的效果。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒中可以含有甜味剂，该甜味剂的种类没有限定，可以使用药学上通常用作的甜味剂的物质，例如可以是安赛蜜、糖精钠、阿斯帕坦、三氯蔗糖。本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂中还可以含有和矫味剂，该矫味剂的种类没有限定，可以使用药学上通常用作的矫味剂的物质，例如可以是樱桃味香精、菠萝味香精、柠檬味香精、橘味香精。至于甜味剂和矫味剂的含量，相对于本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂100重量份来说，甜味剂可以为0.05～1.5重量份，优选为0.05～0.15重量份，矫味剂可以为0.2～1重量份，优选为0.5～1重量份。

通过加入上述的甜味剂和矫味剂，可以改善制剂的口感，使患者更易接受。尤其是对于幼儿患者来说，在临床上是很有实用价值的。进一步，使甜味剂和矫味剂各自的含量在上述范围内，其口感更佳。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂13.08g～14.45g用40℃～50℃的水配成125ml溶液时渗透压在280～330mOsmol/kg的范围内。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂的聚乙二醇电解质颗粒中所包含的钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子含量均匀度均为≤±15％。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂的聚乙二醇电解质颗粒中所包含的钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离子均为标示量的95-105％。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂适于用作通便及清肠药物，其可以在临用前用水配成溶液以口服方式给药。关于给药剂量，本领域技术人员可以根据具体的实际情况来确定，例如可以是将本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂13.8g溶于125ml温水中形成溶液，成人每次服用该溶液125ml。

以下对本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法进行说明。

本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法的特征在于，将聚乙二醇和电解质分别粉碎成细粒，将这些细粒混合后，加入润湿剂制软材，然后进行制粒，干燥，形成粒径180μm～850μm的聚乙二醇电解质颗粒。另外，也可以在所述电解质中混入甜味剂，将电解质和甜味剂一起粉碎。另外，还可以在干燥后进行整粒。

本发明中，聚乙二醇和电解质根据各自的粒径大小不同，流动性、形态也发生变化，直接影响聚乙二醇和电解质的混合均匀性及剂量准确性，因此控制聚乙二醇和电解质的粒径是保证混合效果的关键。

本发明的制造方法中，优选将聚乙二醇粉碎成粒径150μm～250μm的细粒，其粒径更优选为180μm～250μm；优选将电解质粉碎成粒径125μm～250μm的细粒，其粒径更优选为150μm～250μm，进一步优选为180μm～250μm。

通过将聚乙二醇和电解质粉碎成粒径在上述范围内的细粒，在细粒混合时，可以避免飞尘、结块、分层，能够均匀地进行混合，因此能够保证制得的聚乙二醇电解质颗粒中聚乙二醇和电解质的含量均匀，从而保证最终的聚乙二醇电解质制剂能够形成符合要求的等渗溶液，能够实现更好的治疗效果。

本发明中所说的粒径是指粒径(D90)，意思是累积粒度分布达到90％时所对应的粒径。它的物理意义是小于该粒径的粒子占总粒子的90％。

本发明中，粒径是通过筛分法来测定的。本发明中使用的筛子是GB/T15602-2008工业用筛标准的药筛。

本发明中，制备聚乙二醇电解质颗粒制剂时，通过选择合适的润湿剂，可以更好地改善颗粒的流动性，增大物料的密度，避免聚乙二醇和电解质分层及细粉飞扬，使产品含量均匀准确，并以性状色泽、含量均匀度、粒径的大小及溶解速度等各项指标来研究润湿剂的不同浓度对制粒影响。

本发明的制造方法中，所述润湿剂选自80体积％以上的乙醇水溶液，优选90～95体积％的乙醇水溶液，例如可以是91、92、93、94、95、96、97、98、99、100体积％；其用量相对于聚乙二醇细粒和电解质细粒的总量为5～20重量％，优选为8～16重量％，例如可以是6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20重量％。

通过选择上述润湿剂及其用量范围，可以更好地改善聚乙二醇和电解质细粒的流动性，避免聚乙二醇和电解质分层及细粉飞扬，使聚乙二醇和电解质细粒混合后的含量均匀准确，并且可以使最终的制剂具有良好的含量均匀度等优异的性质。

本发明中使用的聚乙二醇优选是平均分子量3000～4000的聚乙二醇，电解质优选是选自碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、硫酸钠中的两种以上的电解质的混合物，更优选是碳酸氢钠、氯化钠和氯化钾的混合物，

所述聚乙二醇细粒和电解质细粒混合时，调整其混合比例使得聚乙二醇与电解质的重量比为80～98∶20～2。所述干燥可以在10℃～60℃的温度下进行。

更具体地，本发明优选实施方式的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法可以包括以下步骤：

1)将平均分子量3000～4000的聚乙二醇粉碎，过筛，制成粒径150μm～250μm的细粒；

2)将电解质粉碎，过筛，制成粒径为125μm～250μm的细粒；

3)将上述聚乙二醇细粒与上述电解质细粒以聚乙二醇与电解质的重量比为80～98∶20～2的比例混合均匀后，加入润湿剂制软材，制粒，在10℃～60℃干燥，整粒，制成粒径为180μm～850μm的聚乙二醇电解质颗粒。

上述方法中的步骤2)也可以是以下的步骤：2)将电解质和甜味剂以重量比为20～2∶0.05～1.5的比例混合后，粉碎，过筛，制成粒径为125μm～250μm的细粒。

本发明中，混合的方法和设备没有限定，可以采用药学上常用的方法、设备，但聚乙二醇细粒与电解质细粒混合时，优选采用等量递加法来进行混合。本发明中所说的“等量递加法”是指，将聚乙二醇4000取出一部分与电解质等量混合均匀，再取一部分聚乙二醇4000与以上混合物等量混合均匀，如此倍量增加聚乙二醇4000直至全部混匀。

本发明中，制粒和干燥的方法、设备也没有限定，可以采用药学上常用的方法、设备，干燥时优选使用流化床进行干燥，制粒时优选采用挤压制粒法，例如可以采用摇摆制粒机等制粒设备，但不限于此。

本发明中，制得的聚乙二醇电解质颗粒可以直接作为聚乙二醇电解质颗粒制剂，也可以进一步与矫味剂混合，作为聚乙二醇电解质颗粒制剂。

更具体地，本发明优选实施方式的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法可以包括以下步骤：

1)将平均分子量3000～4000的聚乙二醇粉碎，过筛，制成粒径125μm～250μm的聚乙二醇细粒；

2)将电解质和甜味剂以重量比为20～2∶0.05～1.5的比例混合后，粉碎，过筛，制成粒径为125μm～250μm的电解质细粒；

3)将上述聚乙二醇细粒与上述电解质细粒以聚乙二醇与电解质的重量比为80～98∶20～2的比例按等量递加法混合均匀后，加入润湿剂制软材，制粒，用流化床在10℃～60℃沸腾干燥，整粒，制成粒径为180μm～850μm的聚乙二醇电解质颗粒；

4)加入矫味剂，混合均匀，制成聚乙二醇电解质颗粒制剂。

本发明中，矫味剂的添加量为，相对于聚乙二醇电解质颗粒制剂100重量份为0.2～1重量份。

通过本发明的上述方法，可以制造出能够实现本发明技术效果的聚乙二醇电解质颗粒制剂。

实施例

以下，通过实施例具体地说明本发明，但本发明不限于这些实施例的内容。

制备例1

聚乙二醇电解质颗粒制剂的制备：

称取13125g聚乙二醇4000粉碎，过60目筛，得到粒径(D90)为250μm的聚乙二醇4000细粒。分别称取碳酸氢钠178.5g、氯化钠350.7g、氯化钾46.6g、安赛蜜10g混合，粉碎，过80目筛，得到粒径(D90)为180μm的电解质细粒。将上述得到的聚乙二醇4000细粒与电解质细粒按等量递加法混合均匀后，用95体积％乙醇水溶液约1371g制软材，然后用40目筛制粒，流化床10℃～60℃沸腾干燥20分钟，用40目筛整粒，制成粒径(D90)为380μm的聚乙二醇电解质颗粒。将上述制得的颗粒与橘味香精100g混合均匀，即得到本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂。

制备例2～制备例6

按照表1，改变制备聚乙二醇电解质颗粒制剂的各组成及其用量，以及所使用的筛的型号，按照与制备例1相同的操作步骤，制造制备例2～制备例6的聚乙二醇电解质颗粒制剂。

以下，通过试验例对本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂及其制造方法的技术效果进行进一步说明。

本发明中，流动性(休止角)的评价方法如下。

<流动性(休止角)>

取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，直到得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按下式计算休止角α。休止角越大，流动性越差。

tanα＝H/R

试验例1关于聚乙二醇电解质颗粒的粒径

除了在制软材后分别用14、16、18、20、30、40、60、80、100目筛制粒以外，按照与制备例1相同的操作制备聚乙二醇电解质颗粒。将上述制备好的颗粒按每袋13.8g进行分装，考察颗粒的流动性、装量差异、溶解时限、渗透压及口感的各项指标。结果见表2。

表2：聚乙二醇电解质颗粒的不同粒径比较

根据表2的试验结果可知，目数为18目以下时，装量准确性差，溶解速度慢，渗透压不符合治疗要求；目数为100目时，虽然溶解速度快，但装量准确性差、渗透压不符合治疗要求，而且流动性很差。聚乙二醇电解质颗粒的粒径在20目(850μm)到80目(180μm)的范围内时，在流动性、装量准确性、溶解速度、渗透压各方面综合来看，都具有良好的效果。

试验例2关于聚乙二醇细粒的粒径和电解质细粒的粒径

除了将聚乙二醇和电解质粉碎成表3记载的各组粒径以外，进行与制备例1相同的操作。对聚乙二醇细粒和电解质细粒混合后制软材前的含量均匀度进行测定，并目测评价它们的混合结果。评价结果见表3。

含量均匀度的测定方法如下。

I.钾离子的含量均匀度

将混合后制软材前的聚乙二醇细粒和电解质细粒按每袋13.8g进行分装，作为样品。取10袋样品，测定每袋中钾离子的含量，10袋中钾离子的含量测定值与平均值相比较。

具体测定方法：

对照品溶液的制备：取氯化钾对照品约25mg，精密称定，置200ml量瓶中，加去离子水适量，振摇使溶解，另称取聚乙二醇约5.63g、氯化钠约0.15g、碳酸氢钠约76mg、安赛蜜约5.6mg、香精约21.4mg，精密称定，置上述量瓶中，振摇使溶解，加去离子水稀释至刻度，摇匀。精密量取0.6、0.8、1.0、1.2、1.4ml，分别置100ml量瓶中，分别配置成含钾离子约0.39、0.52、0.66、0.78、0.92μg/ml的溶液，作为对照品溶液。

样品溶液的制备：取一袋样品，置200ml量瓶中，加去离子水适量，振摇使溶解，加去离子水稀释至刻度，摇匀。精密量取2ml置100ml量瓶中，加去离子水稀释至刻度，摇匀，作为样品溶液。

测定法：取对照品溶液与样品溶液，按照火焰光度法(中国药典2005年版二部附录IVF)测定，用标准曲线法计算得到钾离子的含量。

II.碳酸氢根离子的含量均匀度

将混合后制软材前的聚乙二醇细粒和电解质细粒按每袋13.8g进行分装，作为样品。取10袋样品，测定每袋中碳酸氢根离子的含量，10袋中碳酸氢根离子的含量测定值与平均值相比较。

具体测定方法：取一袋样品，加水50ml使溶解，加甲基红-溴甲酚绿混合指示液1滴，用盐酸滴定液(0.1mol/L)滴定至溶液由绿色变为暗紫色，煮沸2分钟，冷却至室温，继续滴定至溶液由绿色转变为暗色。每1ml的盐酸滴定液(0.1mol/L)相当于6.10mg的碳酸氢根离子。

表3：聚乙二醇细粒和电解质细粒的不同粒径比较

表3中，优：混合均匀，不分层，不产尘；一般：基本混合均匀，振动时稍有分层；差：明显分层，混合不均匀，产尘

表3的结果表明：第1组～第6组，即聚乙二醇的粒径在150μm～250μm(60目～100目)且电解质的粒径在125μm～250μm(60目～120目)时，混合时不分层或振动时稍有分层，不产尘，能够均匀混合，并且混合后制软材前的钾离子和碳酸氢根离子的含量均匀度均在±10％以下，即聚乙二醇和电解质的含量均匀；特别是第1组～第3组，即聚乙二醇的粒径在60目～80目(180μm～250μm)且电解质的粒径在150μm～180μm(80目～100目)时，上述效果更好。其中，第1组中，将聚乙二醇粉碎过筛(60目)制成粒径(D90)为250μm的细粒，将电解质粉碎过筛(80目)制成粒径(D90)为180μm的细粒时，混合效果最好，振动也不分层。

试验例3润湿剂的浓度及配比

除了以不同浓度和用量的乙醇作为润湿剂以外，按照与制备例1相同的组成、配比和操作，制备聚乙二醇电解质颗粒。将制备好的聚乙二醇电解质颗粒，按每袋13.8g进行分装，作为样品。

目测评价颗粒性状、样品中细粉状态；通过测定休止角来评价样品颗粒的流动性；除了将试验例2的样品改为本试验例的样品以外，按照与试验例2相同的操作，测定钾离子和碳酸氢根离子的含量均匀度。结果见表4。

表4：润湿剂浓度配比

润湿剂乙醇水溶液(体积％)	润湿剂用量(相对于聚乙二醇和电解质的总量的重量％)	聚乙二醇电解质颗粒性状	样品中细粉状态	颗粒流动性	含量均匀度
						40％	3.5	不能成粒	--	--	--
45％	4.0	不能成粒	--	--	--
						50％	4.2	不能成粒	--	--	--
55％	4.3	不能成粒	--	--	--
						65％	4.8	颗粒较硬	颗粒相互粘结，有细粉	一般	一般
70％	5.5	颗粒较硬	颗粒相互粘结，有细粉	一般	一般
						75％	6.5	颗粒较硬	颗粒相互粘结，有细粉	一般	一般
80％	5.0	颗粒完整	细粉少	好	好
						80％	7.0	颗粒完整	细粉少	好	好
85％	6.5	颗粒完整	细粉少	好	好
						90％	7.0	颗粒完整	细粉少	好	优

润湿剂乙醇水溶液(体积％)	润湿剂用量(相对于聚乙二醇和电解质的总量的重量％)	聚乙二醇电解质颗粒性状	样品中细粉状态	颗粒流动性	含量均匀度
						92％	7.9	颗粒完整	细粉少	好	优
93％	7.5	颗粒完整	细粉少	好	优
						90％	8.0	颗粒完整	无细粉	好	优
90％	16.0	颗粒完整	无细粉	好	优
						92％	9.0	颗粒完整	无细粉	好	优
93％	9.0	颗粒完整	无细粉	好	优
						95％	8.0	颗粒完整	无细粉	好	优
95％	10.0	颗粒完整	无细粉	好	优
						100％	9.5	颗粒松细	细粉少	好	好
100％	16.0	颗粒松细	细粉少	好	好
						100％	20	颗粒松细	细粉少	好	好

本试验例中，休止角40°～50°为流动性一般，30°～40°为流动性好；含量均匀度±10％～±15％为一般，±5％～±10％为好，小于±5％为优。

上述试验结果表明，80体积％～100体积％的乙醇水溶液作为润湿剂在颗粒形状、颗粒中细粉状态、颗粒流动性、含量均匀度方面具有很好的效果，特别是90体积％～95体积％乙醇水溶液的效果更加优异。至于乙醇水溶液的用量，相对于聚乙二醇和电解质的总量为5～20重量％时，在颗粒性状、颗粒中细粉状态、颗粒流动性、含量均匀度方面具有很好的效果，特别是用量为8～16重量％时的效果更加优异。

试验例4甜味剂和矫味剂的添加

在使用聚乙二醇电解质制剂前有57％的患儿需要住院治疗，26％的患儿需要进行特殊的家庭护理。服用口感好的聚乙二醇电解质制剂可减轻护理工作的时间及难度，同时也改善了医护关系。

目前已上市聚乙二醇电解质散剂口感都不好，溶液盐味重，患者不易接受，为了改善聚乙二醇电解质制剂的口感，提高患者用药的依从性，本发明的乙二醇电解质颗粒制剂添加了多种口味的甜味剂和矫味剂。

试验方法：分别称取处方聚乙二醇4000粉碎，过60目筛备用，碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、甜味剂混合粉碎过80目筛备用；而后将处方量的聚乙二醇4000与电解质按等量递加法混合均匀，用配制好的乙醇水溶液制软材，用40目筛制粒，流化床沸腾干燥，整粒，将上述制好的颗粒加入多种口味矫味剂，混合均匀，检验合格后，每袋分装13.8g，装盒，分别评价口感，结果见表5。其中的用量为相对于聚乙二醇电解质颗粒100重量份的用量。

表5：不同调味剂的添加

表5的试验结果表明，加入甜味剂和矫味剂的聚乙二醇电解质制剂，口感明显比先前好，和没有加甜味剂和矫味剂的聚乙二醇电解质制剂比较，患者更易被接受味道和口感，且临床效果很理想。

试验例5制剂稳定性试验

将制备例1的聚乙二醇电解质颗粒制剂用复合薄膜包装后置于25℃、相对湿度为60％的恒温恒湿箱中，放置24个月，分别于第12、24月取样考察，测定其试验前后的外观性状、聚乙二醇4000、钠离子、钾离子、氯离子、碳酸氢根离含量及溶解时间，测定结果见表6。

表6：稳定性试验考察结果

从表6的结果可以看出：试验前后本发明的颗粒制剂在外观性状、溶解时间与澄清度、钾与碳酸氢根离子含量均匀度、含量、pH值等方面均无明显变化，说明本发明的聚乙二醇电解质颗粒制剂很稳定。

试验例6治疗效果

分别使用本发明制备例1的聚乙二醇电解质颗粒制剂和作为对照品的聚乙二醇电解质散剂(商品名舒泰清，舒泰神(北京)药业有限公司生产)进行以下对照试验。

功能性便秘患者对照性临床研究：

56例功能性便秘患者口服聚乙二醇电解质颗粒制剂(13.8g/次，溶于125ml温水中成溶液，2次/天)后，均表现出排便次数逐渐增加，治疗后第1、2周排便次数明显高于治疗前。治疗2～4周后大便次数和性状恢复正常。同时腹痛腹胀、食欲不振等症状明显改善。在治疗过程中，未发生不良反应。

48例功能性便秘患者口服聚乙二醇电解质散剂(商品名舒泰清，舒泰神(北京)药业有限公司生产)(13.8g/次，溶于125ml温水中成溶液，2次/天)后，47例表现出排便次数逐渐增加，1例无明显改善。治疗3～4周后大便次数和性状恢复正常。在治疗过程中，1例发生轻度不良反应。

由上述试验结果可以看出，聚乙二醇电解质颗粒制剂可有效改善功能性便秘患者的排便次数和大便性状，其作用优于聚乙二醇电解质散剂。

肠道清洁患者对照性临床研究：

82例需要肠道清洁患者分为2组，聚乙二醇电解质颗粒制剂组(41人)和聚乙二醇电解质散剂组(41人)，分别口服聚乙二醇电解质颗粒制剂和聚乙二醇电解质散剂。服用方法为，27.6g/次，溶于250ml温水中成溶液，每隔10～15分钟服用一次，直到排出水样清便。

聚乙二醇电解质颗粒制剂组(41人)，总有效率为97.56％，其中清肠效果达到优、良级者分别为63.42％和34.15％，出现明显不良反应者2.5％(1人)。

聚乙二醇电解质散剂组(41人)，总有效率为92.69％，其中清肠效果达到优、良级者分别为56.10％和36.59％，出现明显不良反应者7.4％(3人)。

试验表明，聚乙二醇电解质颗粒制剂组清肠效果优于聚乙二醇电解质散剂对照组，同时，不良反应低于对照组。

本发明的优点是：解决了聚乙二醇和电解质生产混合不均，重量不可控，使用繁琐，药粉粒径不均，流动性不好及稳定性差等问题，提供了一种聚乙二醇和电解质混合均匀的颗粒制剂，其质量可控，口感好，使用简便，疗效确切，安全可靠，并其形成的等渗溶液，能够保持结肠内水分不被吸收。该制备方法降低了聚乙二醇电解质散剂在使用中存在的上述弊端及聚乙二醇电解质散剂副作用发生的几率，提供了一种效果更好的通便及清肠药物，其中的技术进步是毋庸置疑的。

Claims (14)

1.聚乙二醇电解质颗粒制剂，其特征在于，包括聚乙二醇电解质颗粒，所述聚乙二醇电解质颗粒含有平均分子量为3000～4000的聚乙二醇和电解质，所述聚乙二醇电解质颗粒的D90粒径是180～850μm。

2.根据权利要求1所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂，其中，所述聚乙二醇的平均分子量为4000，所述电解质为选自碳酸氢钠、氯化钠、氯化钾、硫酸钠中的两种以上电解质的混合物。

3.根据权利要求1或2所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂，其中，相对于聚乙二醇电解质颗粒制剂100重量份，所述聚乙二醇为80～98重量份，所述电解质为2～20重量份。

4.根据权利要求1～3的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂，所述电解质为碳酸氢钠、氯化钠和氯化钾的混合物，相对于所述聚乙二醇电解质颗粒制剂100重量份，碳酸氢钠为1～2重量份，氯化钠为1.5～3重量份，氯化钾为0.2～1.2重量份。

5.根据权利要求1～4的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂，其中，还含有甜味剂和/或矫味剂，相对于所述聚乙二醇电解质颗粒制剂100重量份，所述甜味剂为0.05～1.5重量份，所述矫味剂为0.2～1重量份。

6.根据权利要求1～5的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂，其中，所述聚乙二醇电解质颗粒制剂13.08g～14.45g用40℃～50℃的水配成125ml溶液时，渗透压在280～330mOsmol/kg的范围内。

7.聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其包括以下步骤：将平均分子量为3000～4000的聚乙二醇和电解质分别粉碎成细粒，将这些细粒混合后，加入润湿剂制软材，然后进行制粒，干燥，形成D90粒径180μm～850μm的聚乙二醇电解质颗粒。

8.根据权利要求7所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其中，在所述电解质中混入甜味剂后进行粉碎。

9.根据权利要求7或8所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其中，在粉碎时，将聚乙二醇粉碎成D90粒径为150μm～250μm的细粒，将电解质粉碎成D90粒径为125μm～250μm的细粒。

10.根据权利要求7～9的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其中，所述润湿剂为乙醇浓度为80体积％以上的乙醇水溶液。

11.根据权利要求7～10的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其中，相对于聚乙二醇和电解质的总量，润湿剂的用量为5～20重量％。

12.根据权利要求7～11的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其中，聚乙二醇与电解质的重量比为80～98∶20～2。

13.根据权利要求7～12的任一项所述的聚乙二醇电解质颗粒制剂的制造方法，其中，干燥时的温度为10℃～60℃。

14.通过权利要求7～13的任一项所述的制造方法制造得到的聚乙二醇电解质颗粒制剂。