CN105025941B - 组织修复材料 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种组织修复材料，其包含明胶颗粒，且显示以质量基准计为800％以上的吸水率、和由使用1摩尔/L的盐酸的3小时的分解处理得到的以质量基准计为60％以下的残留率。一种块状组织修复材料，其包含明胶，且显示以质量基准计为800％以上的吸水率、和由使用1摩尔/L的盐酸的3小时的分解处理得到的以质量基准计为60％以下的残留率。

Description

组织修复材料
技术领域
本发明涉及组织修复材料。
背景技术
目前，谋求陷入功能障碍或功能衰竭的生物体组织或脏器的再生的再生医疗的实用化得到发展。再生医疗是在仅通过生物体所具有的自然治愈能力无法恢复的生物体组织中使用细胞、支架及生长因子这三种因子重新制造出与原来的组织相同的形态或功能的新的医疗技术。
其中，整形外科区域或牙科区域的骨再生是在再生医疗区域中非常受到注目的区域。骨疾病在脚或腰的情况下，通过起因于疾病而产生的骨缺损而变成无法步行，骨疾病在牙周组织的情况下，食物摄取变得困难，因此，骨疾病会引起显著的QOL的降低。
在再生医疗的领域中，使用生物体亲和性高的胶原或明胶作为基材。
例如，在国际公开第2011/027850号中公开了包含重组明胶、且能够以填补材料载体自身促进骨再生的骨再生剂及骨填补制剂。
在日本特开平8-196618号公报中公开了由存在许多的空孔的海绵状的胶原基体构成的细胞侵入性胶原制剂。
另一方面，作为颗粒状的骨填补剂，在日本特开2011-212105号公报及日本特开2010-046249号公报中公开了使用生物陶瓷的颗粒的骨填补剂。
发明内容
发明所要解决的课题
然而，像日本特开平8-196618号公报中公开的细胞侵入性胶原制剂那样使用块状的海绵时，为了确保向块内部的细胞侵入性而必须提高海绵空孔间的连通性，提高作为块整体的弹性是困难的。进而，在使用胶原作为材料时，胶原溶液的浓稠化是困难的，难以制作具有高弹性的海绵状材料。因此，在使用这样的材料作为填补材料的情况下，当骨的缺损部为常态下受到压力的部位时，有时缺损部的容积不被保持。此外，就利用生物陶瓷颗粒的骨填补剂而言，有时长时间残留在体内，而无法提供与再生的骨的置换场所。因此，上述的技术从得到促进骨等组织的再生的组织修复材料这样的观点出发还有改善的余地。
本发明的目的是提供具有良好的骨等组织的再生能力的组织修复材料。
用于解决课题的方案
本发明如下所述。
[1]一种组织修复材料，其包含明胶颗粒，且显示：以质量基准计为800％以上的吸水率、和由使用1摩尔/L的盐酸的3小时的分解处理得到的以质量基准计为60％以下的残留率。
[2]根据[1]所述的组织修复材料，其中，明胶颗粒为通过1400μm的网眼的筛子的颗粒状的明胶。
[3]根据[1]或[2]所述的组织修复材料，其中，明胶颗粒包含明胶的交联物。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的组织修复材料，其中，明胶颗粒包含明胶的热交联物。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的组织修复材料，其中，组织修复材料为颗粒状。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的组织修复材料，其为骨再生用基材。
[7]一种块状组织修复材料，其包含明胶，且显示：以质量基准计为800％以上的吸水率、和由使用1摩尔/L的盐酸的3小时的分解处理得到的以质量基准计为60％以下的残留率。
发明效果
根据本发明，能够提供具有良好的骨等组织的再生能力的组织修复材料。
具体实施方式
本说明书中“工序”的词语不仅包括独立的工序，在无法与其他工序明确区别的情况下只要可达成本工序的所期望的效果，也就包含在本用语中。
本说明书中使用“～”表示的数值范围表示包含“～”的前后记载的数值分别作为下限值及上限值的范围。
本说明书中，关于组合物中的各成分的量，在组合物中存在多种符合各成分的物质的情况下，只要没有特别说明，是指组合物中存在的该多种物质的合计量。
本发明中，有时将多肽的氨基酸序列使用本技术领域中周知的单字母表述(例如，在甘氨酸残基的情况下为“G”)或三字母表述(例如，在甘氨酸残基的情况下为“Gly”)来表示。
本发明中，关于多肽的氨基酸序列的“％”只要没有特别说明，则以氨基酸(或亚氨基酸)残基的个数为基准。
本发明中，所谓对比的2种多肽的氨基酸序列的“同源性”是指通过以下的式子计算得到的值。另外，多个多肽的对比(比对(alignment))按照同源的氨基酸残基的数目变成最多的方式按照常规方法来进行。
同源性(％)
＝{(同源的氨基酸残基的数目)/(比对长度)}×100
以下，对本发明进行说明。
本发明的组织修复材料为包含明胶颗粒，且显示以质量基准计为800％以上的吸水率、和由使用1摩尔/L的盐酸的3小时的分解处理得到的以质量基准计为60％以下的残留率的组织修复材料。
换而言之，上述的残留率是指由使用1摩尔/L的盐酸的3小时的分解处理得到的以质量基准计40％以上的分解率。
以下，有时将上述的残留率称为酸残留率。
本发明的组织修复材料通过制成包含明胶颗粒、且显示上述的吸水率及酸残留率的组织修复材料，变成显示良好的组织再生能力的组织修复材料。若对其进一步进行说明，则可以如下认为。即，推测组织修复材料通过具有规定的吸水率而在组织的缺损部血块的保持成为可能，此外通过具有规定的酸残留率、即规定的分解率，从而在所期望的期间确保强度，可以保持缺损部的容积，并且成为与再生的骨的置换场所。其结果是，通过在缺损部配置组织修复材料，骨等组织的再生良好地进行。但是，本发明并不拘束于该理论。
本发明的组织修复材料根据需要还可以包含其他的成分。
本发明中，“明胶颗粒”只要没有特别说明，是指明胶颗粒的集合体。
本发明的组织修复剂中包含的明胶颗粒在经由制备颗粒状的明胶的工序之后，颗粒彼此可以独立也可以彼此粘结，但优选彼此独立。
包含本发明的明胶颗粒的组织修复材料优选为颗粒状。其中，所谓“组织修复材料为颗粒状”是指彼此独立或粘结的颗粒通过网眼为4mm的筛子的状态。
本发明的块状组织修复材料中所谓“块状”是指组织修复材料的至少1轴的长度为5mm以上。若1轴的长度为5mm以上，则也可以是其他的轴为5mm以下的轴的形状、例如棒状或片状的形状。
本发明中所谓“组织修复材料”是通过植入到生物体内而有助于植入部位的组织形成的材料，可以包含细胞，也可以不包含细胞。此外，可以包含也可以不包含增殖因子或药剂那样的促进生物体的反应的成分。进而，还可以与羟基磷灰石等无机材料混合、或制成复合物后应用。但是，在测定本发明所述的吸水率及酸残留率时，以除这些细胞或无机材料以外的质量为基准进行测定。
本发明中的所谓“组织修复材料”不一定是有助于植入部位中通常存在的正常组织的形成的材料，还包含促进包括瘢痕组织等在内的非正常组织的形成的材料。
[明胶]
明胶可以是天然型的明胶，所谓天然型也可以是至少1个氨基酸残基不同的突变型或重组体。所谓天然型的明胶是指以天然生成的胶原作为原料的明胶、或与以天然生成的胶原作为原料的明胶具有同源的氨基酸序列的多肽。只要没有特别说明，本说明书中将突变型或重组体的明胶总称为重组明胶。天然型的明胶或其重组明胶可列举出例如来自鱼类、哺乳类等动物的明胶，优选为哺乳类的动物的天然型明胶或其重组明胶。作为哺乳类的动物，可列举出例如人、马、猪、小鼠、大鼠等，更优选为人或猪。作为天然型明胶，优选为来自猪或人的明胶，作为重组明胶，优选为来自人的重组明胶。
明胶是指连续含有6个以上Gly-X-Y所示的氨基酸序列的多肽，多肽中除了Gly-X-Y所示的氨基酸序列以外，还可以具有1个以上其他的氨基酸残基。Gly-X-Y中Gly表示甘氨酸残基，X及Y表示除甘氨酸残基以外的任意的氨基酸残基。Gly-X-Y所示的氨基酸序列是相当于胶原的部分氨基酸序列来源的氨基酸序列的序列，该序列的重复意味着胶原的特征性序列。
1分子明胶中的多个的Gly-X-Y可以分别相同，也可以不同。此外，Gly-X-Y序列中X及Y在各重复单元中是独立的，可以相同也可以不同。作为X及Y，优选大量含有亚氨基酸残基、即脯氨酸残基或羟基脯氨酸残基。这样的亚氨基酸残基的含有率优选占1分子明胶中的10％～45％。作为明胶1分子中的Gly-X-Y的含有率，优选为整体的80％以上，进一步优选为95％以上，最优选为99％以上。
作为明胶，优选为通过常规方法将碱基序列或氨基酸序列导入到适当的宿主中并使其表达而得到的重组明胶，所述碱基序列或氨基酸序列是相对于编码连续含有6个以上Gly-X-Y所示的氨基酸序列的胶原的基因的碱基序列或氨基酸序列加以1个以上的碱基或氨基酸残基的变更而得到的。通过使用这样的重组明胶，能够提高骨再生能力，并且与使用天然的明胶时相比可以表现出各种特性，例如具有可以避免生物体的排斥反应等不良影响等的优点。
作为重组明胶，可以特别优选使用例如EP1014176A2、US6992172B1、WO2004/85473A2、WO2008/103041A1、日本特表2010-519293号公报、日本特表2010-519252号公报、日本特表2010-518833号公报、日本特表2010-519251号公报、WO2010/128672A1及WO2010/147109A1等中公开的重组明胶。
重组明胶优选为2kDa以上且100kDa以下的分子量，更优选为5kDa以上且90kDa以下，更优选为10kDa以上且90kDa以下。
重组明胶从生物体亲和性的方面出发，优选进一步含有细胞粘接信号，更优选在一分子中具有2个以上细胞粘接信号的重组明胶。作为这样的细胞粘接信号，可列举出RGD序列、LDV序列、REDV序列、YIGSR序列、PDSGR序列、RYVVLPR序列、LGTIPG序列、RNIAEIIKDI序列、IKVAV序列、LRE序列、DGEA序列、及HAV序列的各序列，优选可列举出RGD序列、YIGSR序列、PDSGR序列、LGTIPG序列、IKVAV序列及HAV序列，特别优选为RGD序列。RGD序列中，进一步优选为ERGD序列。
作为重组明胶中的RGD序列的配置，RGD序列间的氨基酸残基数优选为0～100，更优选为25～60。此外，RGD序列优选在上述氨基酸残基数的范围内不均匀地配置。
RGD序列相对于重组明胶中的氨基酸残基的总数的比例(RGD序列的合计氨基酸残基数/氨基酸残基的总数×100)优选至少为1.2％，当重组明胶包含250个以上的氨基酸残基时，优选250个氨基酸残基的各延伸段含有至少1个RGD序列。
重组明胶更优选每250个氨基酸残基含有至少2个RGD序列，更优选含有至少3个RGD序列，进一步优选含有至少4个RGD序列。
重组明胶的序列优选为以下的方式：(1)不含丝氨酸残基及苏氨酸残基、(2)不含丝氨酸残基、苏氨酸残基、天冬酰胺残基、酪氨酸残基、及半胱氨酸残基、(3)不含Asp-Arg-Gly-Asp所示的氨基酸序列。重组明胶可以单独具备该优选序列的方式(1)～(3)，也可以组合具备2个以上的方式。
重组明胶也可以被部分地水解。
重组明胶优选具有A-[(Gly-X-Y)n]m-B的氨基酸序列。其中，A表示1个或2个以上的任意的氨基酸残基，B表示1个或2个以上的任意的氨基酸残基，Gly表示甘氨酸残基，n个的X分别独立地表示任意的氨基酸残基，n个的Y分别独立地表示任意的氨基酸残基。m表示2～10的整数，优选表示3～5的整数。n表示3～100的整数，优选表示15～70的整数，更优选表示50～60的整数。m个的Gly-X-Y可以全部相同，也可以部分相同，还可以彼此不同。
更优选重组明胶具有Gly-Ala-Pro-[(Gly-X-Y)63]3-Gly的氨基酸序列。其中，63个的X分别独立地表示任意的氨基酸残基，63个的Y分别独立地表示任意的氨基酸残基。63个的Gly-X-Y可以全部相同，也可以部分相同，还可以彼此不同。
重组明胶的重复单元优选以天然存在的胶原的氨基酸序列的一部分作为一单元，且结合多个该一单元而形成。作为这里所说的天然存在的胶原，优选可列举出I型、II型、III型、IV型及V型。更优选为I型、II型或III型。作为胶原的来源，优选可列举出人、马、猪、小鼠、大鼠，更优选为人。
重组明胶的等电点优选为5～10，更优选为6～10，进一步优选可以设为7～9.5。
作为重组明胶的优选方式，可列举出以下的方式：(1)氨基甲酰基未被水解、(2)不具有前胶原、(3)不具有端肽、(4)利用编码天然胶原的核酸制备的实质上纯粹的胶原样材料。重组明胶可以单独具备该优选方式(1)～(4)，也可以组合具备2个以上的方式。
重组明胶从组织修复能力的高低的方面出发，优选可以为以下(A)～(C)中的任一者。
(A)下述序列号1所示的多肽。
GAP(GAPGLQGAPGLQGMPGERGAAGLPGPKGERGDAGPKGADGAPGAPGLQGMPGERGAAGLPGPKGERGDAGPKGADGAPGKDGVRGLAGPIGPPGERGAAGLPGPKGERGDAGPKGADGAPGKDGVRGLAGPIGPPGPAGAPGAPGLQGMPGERGAAGLPGPKGERGDAGPKGADGAPGKDGVRGLAGPP)3G(序列号1)
(B)具有与由(A)的氨基酸序列中的第4个～第192个的氮基酸残基构成的部分氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的部分序列、且具有组织再生能力的多肽。
(C)由相对于(A)的氨基酸序列缺失、替换或添加有1个或多个的氨基酸残基的氨基酸序列构成且具有组织再生能力的多肽。
作为(B)中的序列同源性，从重组明胶的组织再生能力的观点出发，更优选可以设为90％以上，进一步优选可以设为95％以上。
(B)的序列中的部分氨基酸序列是相当于序列号1所示的序列的重复单元的部分氨基酸序列。(B)的多肽中存在多个相当于重复单元的部分氨基酸序列时，可以制成包含1个、优选包含2个以上的序列同源性达到80％以上的重复单元的多肽。
此外，(B)中规定的多肽优选以合计的氨基酸残基数计包含总氨基酸残基数的80％以上的与相当于重复单元的部分氨基酸序列具有80％以上的序列同源性的部分序列。
作为(B)中规定的多肽的长度，可以设为151个～2260个的氨基酸残基数，从交联后的分解性的观点出发，优选为193个以上，从稳定性的观点出发，优选为944个以下的氨基酸残基数，更优选为380个～756个的氨基酸残基数。
作为(C)中规定的多肽中缺失、替换或添加的氨基酸残基数，只要为1个或数个即可，虽然根据重组明胶的总氨基酸残基数的不同而不同，但例如可以设为2个～15个，优选设为2个～5个。
重组明胶可以通过本领域技术人员公知的基因重组技术来制造，可以依据例如EP1014176A2、US6992172B1、WO2004/85473A2、WO2008/103041A1等中记载的方法来制造。
(B)或(C)中规定的多肽的组织再生能力的评价只要利用使用重组明胶得到的组织修复材料来进行即可。评价方法根据目标组织的不同而不同。
例如，骨再生能力可以如下进行评价：在大鼠的头盖骨上制作规定的大小的骨缺损部，将组织修复材料填充到骨缺损部中后，将皮肤缝合，手术后第4周使用微型CT测量骨量，以再生的骨体积相对于骨缺损部的容积的比例来评价。
明胶颗粒包含明胶的交联物从能够在所需的期间维持设置于骨缺损部中的制剂层的体积的方面考虑是优选的。作为交联物，可列举出使用交联剂的化学交联物及热交联物，从不使用交联剂的方面考虑，优选为热交联物。明胶颗粒包含交联物可以通过明胶颗粒变成不溶于温水的状态来进行确认。其中所谓“不溶于温水的状态”是指相对于37℃的水的溶解度为50质量％以下。
本说明书中“制剂层”的词语是指通过将组织修复材料配置于规定的空间中而形成的层，如同粉体层(Particle Bed)这样的技术用语，表示包含填充于规定的空间内的多个粒子状制剂和制剂间的空隙这两者的总体。
[明胶颗粒]
组织修复材料中包含的明胶颗粒为通过4mm的网眼的筛子的粒子。明胶颗粒从细胞侵入性的观点出发优选为通过1400μm的网眼的筛子的粒子组，更优选为通过1000μm的网眼的筛子的粒子组，进一步优选为通过710μm的网眼的筛子的粒子组。此外，从确保制剂层的弹性的观点出发，明胶颗粒优选为残留在网眼为75μm的筛上的粒子组，进一步优选为残留在300μm的筛上的粒子组。
另外，在明胶颗粒的筛分中使用ISO3310规格的试验筛子，筛分的方法依据第16改正日本药局方3.04节的第2法中记载的筛分法。即，断续地进行多次5分钟的振动，在振动后残留在筛上的粒子组的质量相对于振动前的筛上的粒子组的质量达到5％以下时，结束。
本发明中“通过”的词语是指在上述终点时残留在筛上的粒子为筛前的总质量的10质量％以下，“残留”的词语是指在上述终点时残留在筛上的粒子为筛前的总质量的95质量％以上。
通过使组织修复材料中包含的明胶不为块(块)体等而为颗粒，能够制备高浓度的明胶溶液来使用，即使是更高密度的基材，也能够确保至缺损部中央为止的细胞侵入性。由此，在将组织修复材料配置到缺损部中形成制剂层时，即使施加压力，也不会产生制剂层的体积的减少，能够显示良好的组织再生能力、特别是骨再生能力。
组织修复材料中的各个明胶颗粒为具有空隙的多孔质体从组织形成能力的观点出发是优选的。此外，从细胞侵入性的观点出发，优选在通过将明胶颗粒配置到缺损部中而形成的制剂层中在粒子间具有空隙，制剂层整体的空隙率优选为70％以上且96.5％以下，进一步优选为80％以上且90％以下。另外，空隙率通过下述的振实密度(ρt)和真密度(ρc)以空隙率(P＝(1-ρt/ρc)×100(％))而求出。振实密度(ρt)通过后述的方法而求出。真密度(ρc)通过Hubbard型比重瓶的比重瓶法而求出。
组织修复材料中的各个明胶颗粒也可以为具有连通孔的颗粒。通过存在连通孔，使得空隙从组织修复材料的外部连通至深部为止，从而与组织修复材料的外部接触的细胞能够向组织修复材料的内部分散或扩散。连通孔的孔径为了发挥上述功能，优选为1Oμm以上且2500μm以下，更优选为50μm以上且2500μm以下，特别优选为100μm以上且1000μm以下。
[振实密度]
振实密度是表示在一定体积中能够致密地填充多少颗粒的值，值越小，则存在颗粒的结构变得更复杂的倾向，此外，存在尺寸分布变宽的倾向，此外，存在被稀疏地填充的倾向。由于因冷冻时制作的明胶的结构的差异而在粉碎后得到的颗粒的形状不同、以及通过粉碎而得到各种尺寸的颗粒，所以本说明书中所谓的振实密度优选为10mg/cm3以上且500mg/cm3以下，更优选为30mg/cm3以上且450mg/cm3以下，进一步优选为50mg/cm3以上且420mg/cm3以下，进一步更优选为140mg/cm3以上且280mg/cm3以下。若振实密度为10mg/cm3以上，则存在容易提高制剂层的弹性，容易维持缺损部的容积的倾向。另一方面，若振实密度为500mg/cm3以下，则存在容易抑制细胞的侵入性的降低且容易得到充分的治愈效果的倾向。
振实密度的测定方法如下。为了测定，准备直径为6mm、长度为21.8mm的圆筒状(容量为0.616cm2)的容器(以下，记载为盖子)。首先，测定仅盖子的质量(wt)。之后，将盖子与漏斗连接，按照颗粒积存在盖子中的方式从漏斗流入。流入充分量的颗粒后，将盖子部分碰撞200次桌子等硬物，将漏斗除去，将超过盖子的边缘而隆起的颗粒用刮铲刮平。在该盖子中盛得平满一杯的状态下测定质量(wg)。由与仅盖子的质量的差算出仅颗粒的质量，除以盖子的体积，由此求出振实密度。
振实密度：ρt＝(wg-wt)/0.616
[吸水率]
组织修复材料显示以质量基准计为800％以上的吸水率。吸水率低于800％时，得不到良好的组织再生能力。组织修复材料的吸水率从组织修复时的血块保持的观点考虑优选为900％以上，更优选为1200％以上，进一步优选为1400％以上。组织修复材料的吸水率的上限值没有特别限制，但优选为9900％以下，更优选为5000％以下，进一步优选为3000％以下。当组织修复材料仅包含明胶颗粒时，组织修复材料的吸水率为明胶颗粒的吸水率。
本发明中的组织修复材料的“吸水率”是指如下测定的物理特性。测定在21℃～26℃的温度范围、优选在25℃的温度条件下，在相对湿度为30％～60％、优选为40％的室内进行。
测定网眼150根/2.54cm/线径6μm、相当于开孔108μm、开孔面积41％、厚度106μm、3cm×3cm的测定用的尼龙制网袋(以下网袋)的质量(A)。关于颗粒状的组织修复材料，以配置于组织缺损部中的形态未加工地称量15.0(±1.0)mg，对于块状的组织修复材料，制作约1.5mm×约2mm×约12mm的长方体的检体，测定质量(B)，放入测定用的网袋中。使用没有放入组织修复材料且空的状态的测定用的网袋作为空白用网袋，测定质量(C)。将两个网袋的上面用夹子夹住，吊到装有80ml超纯水的100ml烧杯中。在网袋内的组织修复材料全部浸到水中的位置，将两个网袋保持并放置2小时以上。经过2小时以上后，将烧杯内的水扔掉并将两个网袋取出，分别以相同的角度倾斜地吊起，静置10分钟而将多余的水分去掉。之后，测定空白网袋的质量(D)、及组织修复材料装有网袋的质量(E)，利用下述计算式(1)及(2)算出吸水率。
空白吸水率(F)＝D/C…(1)
吸水率＝(E-A×F)/B×100(％)…(2)
组织修复材料的吸水率根据组织修复材料中包含的成分、特别是明胶颗粒的种类、各个明胶的形态的不同而不同，例如可以通过后述的组织修复材料的制造方法中的冷冻工序、或交联工序的温度、处理时间等来进行调整。通常，若提高冷冻工序的温度、或降低交联工序的温度、或缩短交联时间，则存在吸水率升高的倾向。
[酸分解性]
组织修复材料显示由使用1摩尔/L(升)的盐酸的3小时的分解处理得到的以质量基准计为60％以下的残留率。当由使用1摩尔/L的盐酸的3小时的分解处理得到的以质量基准计的残留率高于60％时，组织再生能力无法说是充分的。组织修复材料的酸残留率从缺损部位中的制剂层的体积的维持、与再生的组织的替换的观点出发，优选为5质量％以上，更优选为20质量％以上，进一步优选为40质量％以上。当组织修复材料仅包含明胶颗粒时，组织修复材料的酸残留率为明胶颗粒的酸残留率。
本发明中的组织修复材料的“酸残留率”是指如下测定的物理特性值。对测定用的微型管(商品名MINI SUPERTUBE、Ibis公司制、容量为2ml、以下称为管)的质量进行测定(A)。对于颗粒状的修复材，以配置于组织缺损部中的形态未加工地称量5.0(±0.2)mg，对于块状的修复材料，制作直径6mm×厚度约1mm的圆柱的检体，测定质量(B)，填充到测定用管中。在装有组织修复材料的管中添加1.0ml的1摩尔/L的HCl，在37℃下利用振动恒温器(HB-80(Taitec Corporation)、压板、1分钟的往返次数：60次)振动3小时。规定时间后，将管立在冰上而停止反应，利用预先设定为4℃的离心器进行10,000×g、1分钟离心。确认组织修复材料沉淀后，吸取上清，添加1ml的预先在冰上冷却了的超纯水，在与上述相同的条件下再次离心。吸取上清，再次添加超纯水，在与上述相同的条件下再次离心。吸取上清后，进行冷冻干燥。从冷冻干燥机中取出后，为了防止组织修复材料吸取空气中的水分，迅速地将管的盖子盖上。测定连同管的质量(C)，利用下述计算式(3)算出酸残留率。
酸残留率＝(C-A)/B×100(％)…·(3)
组织修复材料的酸残留率根据组织修复材料中包含的成分、特别是明胶颗粒的种类、形态的不同而不同，例如可以通过后述的组织修复材料的制造方法中的交联工序的温度、处理时间等来进行调整。通常，若缩短交联工序的处理时间，则存在酸残留率变低的倾向。
[其他的成分]
组织修复材料除了可以包含明胶颗粒以外，还可以包含有助于组织的修复或再生的其他成分。作为这样的其他成分，可列举出例如骨诱导药剂等参与骨再生或骨新生的成分。作为骨诱导药剂，可列举出例如BMP(骨形成因子)、bFGF(碱性成纤维细胞增殖因子)，没有特别限定。
[组织修复材料的制造方法]
组织修复材料只要包含明胶颗粒，且显示上述的规定的吸水率及酸残留率，则制造方法没有特别限制，例如可以通过以下的方法而获得。
组织修复材料的一个制造方法包括：(a)准备包含溶解于水性介质中的明胶的明胶溶液(以下，称为明胶溶液制备工序)、(b)将明胶溶液供于冷冻干燥而得到冷冻干燥体(以下，称为冷冻干燥工序)、(c)将明胶的冷冻干燥体粉碎而得到粉碎物(以下，称为粉碎工序)、以及(d)将粉碎物进行交联而得到基材(以下，称为交联工序)。
作为明胶溶液制备工序中准备的明胶溶液的水性介质，只要是能够将明胶溶解并相对于生物体组织可以使用则没有特别限制，例如可列举出水、生理盐水、磷酸缓冲液等本领域中通常可以使用的介质。
关于明胶溶液中的明胶的含有率，只要是明胶能够溶解的含有率即可，没有特别限制。明胶溶液中的明胶的含有率优选设为例如0.5质量％～20质量％，更优选为2质量％～16质量％，进一步优选为4质量％～12质量％。通过设为0.5质量％以上，存在强度进一步增高的倾向，通过设为20质量％以下，存在更容易形成均匀性高的网眼结构且组织再生能力变得良好的倾向。
在制备明胶溶液的工序中，通过准备作为材料的明胶，并将该明胶溶解到水性介质中来制备。作为材料的明胶可以是粉末状的明胶，也可以是固体状的明胶。明胶溶液也可以准备完成制备的明胶来使用。
关于制备明胶溶液时的温度，没有特别限制，只要是通常采用的温度、例如0℃～60℃、优选3℃～30℃左右即可。
此外，明胶溶液中根据需要还可以含有后述的各工序中所需的成分、例如交联剂、为了对组织修复材料赋予规定的特性而有用的成分等。
为了得到具有空隙的明胶颗粒，优选在冷冻干燥工序之前，设置将明胶溶液冷却至冰晶形成温度以下的工序。
由此，能够得到内部具有适当大小的冰晶的含明胶中间体。由于通过所形成的冰晶产生明胶的肽链的粗密而含明胶中间体发生固体化，所以在冰晶消失后，形成含明胶中间体的网眼的空隙。冰晶的消失可以通过后段的干燥工序而容易地进行。含明胶中间体的网眼的孔径可以通过冰晶温度、冷却时间或它们的组合来进行调整。
冰晶形成温度是指明胶溶液的至少一部分冷冻的温度。冰晶形成温度根据明胶溶液中的包含明胶的固体成分浓度的不同而不同，但一般可以设为-10℃以下。优选可以将明胶溶液冷却至-100℃～-10℃，更优选可以冷却至-80℃～-20℃，可以冷却至-40℃～-60℃。若为-100℃以上，则存在网眼尺寸变成充分大小的倾向，若为-10℃以下，则存在含明胶中间体中的网眼的孔径的均匀性高、能够发挥良好的骨再生能力的倾向。
作为维持在冰晶形成温度以下的时间，从容易均匀地产生冰晶形成的方面出发，优选设为1小时～6小时。
通过进行冰晶形成温度处理，可得到具有网眼结构的含明胶中间体。本说明书中“网眼结构”的词语是指内部包含大量的空隙的结构，并不限定于平面的结构。此外，结构部不仅包括纤维状的结构，还包括壁状的结构。进而，是指包含明胶的材料的结构物的结构，不包括胶原纤维等分子水平的结构。
所谓“具有网眼结构”是指通过由包含明胶的材料构成的壁状结构而形成微米级以上的空隙、即具有1μm以上的孔径。
对于含明胶中间体中的网眼的形状，没有特别限制，可以是像蜂窝那样的二维的结构，也可以是像松质骨那样的三维的结构。网眼的截面形状可以是多边形，也可以是圆或椭圆等。含明胶中间体中的网眼的三维形状可以是柱状，也可以是球状。
含明胶中间体中还可以存在空隙连续而形成的连通孔。通过存在连通孔，空隙从含明胶中间体的外部连通至深部为止。若存在这样的空隙的连接，则在细胞与由含明胶中间体得到的组织修复材料的外部接触时，细胞能够向多孔质体的内部分散或扩散。此外，连通孔为了发挥这样的功能，孔径优选为10μm以上。
含明胶中间体的网眼的孔径以长轴方向的直径(长径)的平均进行评价。长径的平均值如下进行评价。
首先，将含明胶中间体干燥后得到的干燥中间体沿水平及垂直方向切断。接着，通过使各截面与印台密合而进行染色，利用光学显微镜观察2.0mm×2.0mm的区域。观察区域内的与由被染色的材料包围的区域(1个网眼)外切的长方形中选择长方形的相对的两边的距离达到最大的外切长方形。在水平方向的各截面及垂直方向的各截面的观察区域内，分别测量50个该相对的两边的距离达到最大的外切长方形的长边的长度，将其平均值作为该含明胶中间体的网眼的长径的平均值。
对于各个网眼，设与上述同样地求出的水平方向的截面的长径的平均值和垂直方向的截面的长径的平均值中较小的值为d1，设另一者为d2，将该比率d2/d1称为网眼长宽比。将该网眼长宽比为1～3的情况作为“球状”，将该范围外的情况作为“柱状”。
网眼的形状为柱状时(网眼长宽比为1～3的范围外的情况)，网眼长宽比从骨粘接的观点出发优选为4或5。若为5以下，则存在骨粘接增加的倾向。
作为网眼的形状，从组织的修复能力的观点出发优选为球状(网眼长宽比为1～3)。
含明胶中间体中的网眼的孔径在网眼的形状为柱状时，从骨粘接的观点出发，优选为10μm以上，更优选为50μm以上，进一步优选为100μm以上。关于含明胶中间体中的网眼的孔径的上限，没有特别限制，但从物质强度稳定的方面出发，优选为2500μm以下，更优选为1000μm以下。
若长轴方向的直径为10μm以上，则存在细胞容易侵入网眼结构的内部的倾向，若为2500μm以下，则存在提高与生物体的亲和性的倾向。
含明胶中间体中的网眼的孔径在网眼的形状为球状时，从骨粘接的观点出发，优选为10μm以上，更优选为50μm以上，进一步优选为100μm以上。关于含明胶中间体中的网眼的孔径的上限，没有特别限制，但一般优选为2500μm以下，从骨粘接的方面出发优选为1000μm以下。在网眼的形状为球状时，若网眼的孔径(长宽比超过1时为长轴方向的直径)为10μm以上，则存在细胞容易侵入网眼结构的内部的倾向，若为2500μm以下，则存在提高与生物体的亲和性的倾向。
含明胶中间体的空隙率优选为80％以上且99.99％以下，进一步优选为95.01％以上且99.9％以下。另外，空隙率利用体积密度(ρ)和真密度(ρc)以空隙率(P＝(1-ρ/ρc)×100(％))求出。体积密度(ρ)由干燥质量和体积算出，真密度(ρc)可以通过Guy-Lussac型比重瓶的比重瓶法而求出。
在冷冻干燥工序中，将明胶溶液供于冷冻干燥，得到冷冻干燥体。在对明胶溶液进行冰晶形成处理的情况下，也可以将上述的含明胶中间体直接供于冷冻干燥处理。
作为冷冻条件，只要直接采用蛋白质的冷冻干燥中通常采用的条件即可。作为冷冻干燥的期间，例如可以设为0.5小时～300小时。对于能够使用的冷冻干燥器也没有特别限制。
在粉碎工序中，将明胶的冷冻干燥体粉碎而得到粉碎物。所得到的粉碎物可以作为明胶颗粒含有于组织修复材料中。粉碎可以应用锤磨机、筛磨机等粉碎机，从由于从粉碎至一定的大小的粉碎物中随时回收所以每个试验的粒径分布的不均小的观点出发，优选筛磨机(例如CUADRO公司制COMIL)。作为粉碎的条件，为了维持粉碎物表面的结构，相比于破碎的方式更优选切断的方式。此外，为了维持颗粒内部的结构，优选在粉碎中不会受到强压缩的方式。
在粉碎工序之后，为了整粒可以包含分级工序。由此，可以得到具有均匀的粒径的明胶粉碎物。分级中，例如优选使用网眼为300μm～710μm的筛子。
在粉碎工序之后，优选包含将所得到的粉碎物中的明胶进行交联的交联工序。作为交联的方法，可以使用例如热交联、利用酶的交联、使用各种化学交联剂的交联、UV交联等公知的方法。作为交联的方法，优选为使用化学交联剂的交联或热交联。还优选除了交联(共价键)以外还通过疏水性相互作用、氢键、及离子性相互作用中的至少任一者进一步高级结构化的明胶。
进行利用酶的交联时，作为酶，只要是具有生物降解性材料间的交联作用的酶则没有特别限定，但优选使用转谷氨酰胺酶及漆酶、最优选使用转谷氨酰胺酶进行交联。
本发明中，利用醛类或缩合剂等交联剂进行处理时的与明胶的混合温度只要是能够将溶液均匀地搅拌则没有特别限定，但优选为0℃～40℃，更优选为0℃～30℃，更优选为3℃～25℃，更优选为3℃～15℃，进一步优选为3℃～10℃，特别优选为3℃～7℃。
将交联剂混合并搅拌后，可以使温度上升。作为反应温度，只要交联进行，则没有特别限定，但若考虑明胶的变性或分解，则实质上为0℃～60℃，更优选为0℃～40℃，更优选为3℃～25℃，更优选为3℃～15℃，进一步优选为3℃～10℃，特别优选为3℃～7℃。
在使用化学交联剂的交联法的情况下，更优选为使用戊二醛作为化学交联剂的交联。在采用使用化学交联剂的交联法的情况下，化学交联剂也可以添加到明胶溶液中并在干燥工序之前进行交联。
热交联法中适用的交联温度优选为100℃～200℃，更优选为120℃～170℃，进一步优选为130℃～160℃。通过采用热交联法，能够避免交联剂的使用。
作为热交联的处理时间，根据交联温度、明胶的种类或保持何种程度的分解性的不同而不同。例如作为人来源重组明胶使用后述的实施例中使用的CBE3时的热交联条件如下。实际温度约为136℃时，优选为2小时～20小时，更优选为3小时～18小时，进一步优选为5小时～8小时。热交联的处理从抗氧化的方面考虑优选在减压或真空下或不活性气体气氛下进行。作为减压度，优选设为4hPa以下。作为不活性气体，优选氮气，从均匀加热的观点出发，相比于真空下更优选不活性气体气氛下的交联。作为加热手段，没有特别限制，可列举出例如Yamato Scientific Co.，Ltd.制DP-43那样的真空烘箱等。
组织修复材料可以仅包含通过上述的制造方法而得到的明胶颗粒，也可以通过将其他的成分与明胶颗粒配合而得到。
从良好的组织再生能力、例如骨再生能力的观点出发，优选组织修复材料的制造方法包括：将含有7质量％～9质量％的明胶的明胶溶液在-40℃～-60℃下冷却1小时～6小时后进行冷冻干燥处理而得到明胶的冷冻干燥体；将冷冻干燥体粉碎而得到粉碎物；对粉碎物，在作为人来源重组明胶使用后述的CBE3时在140℃～160℃下在氮气气氛下进行3小时～7小时的热交联，在猪明胶时在140℃～160℃下在氮气气氛下进行24小时～72小时的热交联。
[治疗方法、修复方法]
本发明由于能够提供组织再生能力良好的组织修复材料，所以组织的修复方法、伴随组织的损伤的疾病等的治疗方法也包含在本发明中。
具体而言，本发明中的组织的修复方法包含对对象组织发生缺损或损伤的部位应用组织修复材料，并根据需要包含其他的工序。
作为通过本发明的组织修复材料能够修复的组织，优选为牙、骨等硬组织。特别是组织修复材料作为骨再生用基材是适合的。本发明的组织修复材料可以单独作为骨再生用的治疗剂使用。作为应用本治疗剂的疾病，只要是骨再生或骨新生成为需要的治疗的疾病，则没有特别限定。
本发明中的损伤组织的治疗方法或修复方法包含对缺损或损伤的对象组织的部位应用组织修复材料，并根据需要包含其他的工序。作为其他的工序，可列举出例如在将移植细胞和/或骨诱导剂应用于组织修复材料的前后、或同时应用于要应用组织修复材料的部位。
治疗方法或修复方法可以优选应用于颌面部区域中的牙周组织缺损(periodontal defect)、移植物缺损(implant defect)等；作为移植物埋入时的预处置的GBR法、牙槽嵴增高术(Ridge Augmentation)法、上颌窦提升法、或牙槽骨保留法等。
[块状组织修复材料]
本发明的块状组织修复材料为包含明胶，且显示以质量基准计为800％以上的吸水率、和由使用1摩尔/L的盐酸的3小时的分解处理得到的以质量基准计为60％以下的残留率的组织修复材料。根据本组织修复材料，即使在组织中也能够特别良好地再生真皮。
因此，本发明的块状组织修复材料优选为真皮再生用。
关于本块状组织修复材料中的各成分的优选方式及数值范围等，与包含明胶颗粒的组织修复材料中的相同。
本块状组织修复材料除了不进行粉碎工序以外，只要与包含明胶颗粒的组织修复材料的制造方法同样地进行制造即可。
通过以下的实施例对本发明进行详细说明，但本发明不受它们的任何限定。
[实施例1]
作为重组明胶，使用重组肽CBE3，制造实施例1所述的骨再生用基材。
作为CBE3，使用以下记载的物质(记载于WO2008/103041A1中1)。
CBE3
分子量：51.6kD
结构：GAP[(GXY)63]3G
氨基酸数：571个
RGD序列：12个
亚氨基酸含量：33％
几乎100％的氨基酸为GXY的重复结构。
在CBE3的氨基酸序列中，不含丝氨酸残基、苏氨酸残基、天冬酰胺残基、酪氨酸残基及半胱氨酸残基。
CBE3具有ERGD序列。
等电点：9.34
氨基酸序列(序列号1)
GAP(GAPGLQGAPGLQGMPGERGAAGLPGPKGERGDAGPKGADGAPGAPGLQGMPGERGAAGLPGPKGERGDAGPKGADGAPGKDGVRGLAGPIGPPGERGAAGLPGPKGERGDAGPKGADGAPGKDGVRGLAGPIGPPGPAGAPGAPGLQGMPGERGAAGLPGPKGERGDAGPKGADGAPGKDGVRGLAGPP)3G
(冷冻时使用的容器的说明)
准备厚度为1mm、直径为47mm的铝制圆筒杯状容器。圆筒杯以曲面作为侧面时，侧面被1mm的铝封闭，底表面(平板的圆形状)也被1mm的铝封闭。另一方面，上表面呈开放的形态。此外，仅在侧面的内部，均匀地铺满壁厚为1mm的特氟纶(注册商标)，结果是圆筒杯的内径变成45mm。以后，将该容器称为圆筒形容器。
将以8质量％包含重组明胶的明胶水溶液约4ml流入圆筒形容器中后，通过在-50℃的冰箱(日立、超低温冷却器RS-U30T)中静置1小时以上，得到冷冻的明胶块。将该明胶块冷冻干燥(Takara Bio Inc.、TF5-85ATNNN)，通过粉碎机(Quadro、COMILU5)进行粉碎，将网眼为710μm的筛下、且网眼为500μm的筛上的级分回收。将所得到的明胶颗粒在氮气气氛下130℃(Yamato Scientific Co.，Ltd.、DP-43)下进行3.5小时处理，作为试样1。
分别如下评价试样1的吸水率、酸残留率、及骨再生率。
(1)吸水率
在25℃、相对湿度30％下，进行以下的实验。
测定网眼150根/2.54cm/线径6μm、相当于开孔108μm、开孔面积41％、厚度106μm、3cm×3cm的测定用的尼龙制网袋(以下网袋)的质量(A)。称量15.0(±1.0)mg试样1(B)，放入测定用的网袋中。使用没有放入试样1且空的状态的测定用的网袋作为空白用网袋，测定质量(C)。将两个网袋的上面用夹子夹住，吊到装有80ml超纯水的100ml烧杯中。在网袋内的试样1全部浸入水中的位置，保持两个网袋并放置2小时以上。经过2小时以上后，将烧杯内的水扔掉并将两个网袋取出，分别以相同的角度倾斜地吊起，静置10分钟后将多余的水分除去。之后，测定空白网袋的质量(D)、及装有试样1的网袋的质量(E)，利用下述计算式(1)及(2)算出吸水率。将结果示于表1中。
空白吸水率(F)＝D/C…(1)
吸水率＝(E-A×F)/B×100(％)…(2)
(2)酸残留率
在25℃、相对湿度30％下，进行以下的实验。对测定用的微型管(以下管)的质量进行测定(A)。称量5.0(±0.2)mg试样1(B)，填充到测定用管中。在装有试样1的管中添加1.0ml的1摩尔/L的HCl，利用37℃振动恒温器(HB-80(Taitec Corporation)、压板、1分钟的往返次数：60次)振动3小时。规定时间后，将管立在冰上而停止反应，利用预先设定为4℃的离心机进行10,000×g、1分钟离心。确认试样1沉淀后，吸取上清，添加1ml预先在冰上冷却了的超纯水，在与上述相同的条件下再次离心。吸取上清，再次添加超纯水，在与上述相同的条件下再次离心。吸取上清后，冷冻干燥。冷冻干燥后取出后，为了防止试样1吸取空气中的水分，迅速地将管的盖子盖上。测定连同管的质量(C)，利用下述计算式(3)算出酸残留率。将结果示于表1中。
酸残留率＝(C-A)/B×100(％)…(3)
(3)骨再生评价
在SD大鼠(雄、10～12周龄、0.3～0.5kg)的头盖骨上制作直径为5mm的圆形的骨缺损部，将约3.6mg的试样1填充到所制作的骨缺损部中后进行缝合。在手术后第2周及第4周对大鼠的头盖骨使用微型CT测量骨量，将相对于缺损部体积的缺损部内部的骨体积作为骨再生率。将结果示于表1中。
[实施例2]
将包含7.5质量％的实施例1中记载的重组明胶的明胶水溶液约4ml流入圆筒型容器中后，通过在-40℃的冰箱(日立、超低温冷却器RS-U30T)中静置1小时以上，得到冷冻的明胶块。将该明胶块冷冻干燥(Takara Bio Inc.、TF5-85ATNNN)，利用粉碎机(Quadro、COMILU5)进行粉碎，将网眼为1400μm的筛下、且网眼为300μm的筛上的级分回收后，在氮气气氛下在130℃(Yamato Scientific Co.，Ltd.、DP-43)下进行6小时处理，作为试样2。
与实施例1同样地评价试样2中的吸水率、酸残留率、及骨再生率。将结果示于表1中。
[实施例3]
将包含8质量％的实施例1中记载的重组明胶的明胶水溶液约4ml流入圆筒型容器中后，通过在-50℃的冰箱(日立、超低温冷却器RS-U30T)中静置1小时以上，得到冷冻的明胶块。将该明胶块冷冻干燥(Takara Bio Inc.、TF5-85ATNNN)，利用粉碎机(Quadro、COMILU5)进行粉碎，将网眼为710μm的筛下、并且网眼为500μm的筛上的级分回收后，在氮气气氛下在130℃(Yamato Scientific Co.，Ltd.、DP-43)下进行7小时处理，作为试样3。
与实施例1同样地评价试样3中的吸水率、酸残留率、及骨再生率。将结果示于表1中。
[实施例4]
将包含7.5质量％的猪明胶(Nippi Inc.、Nippi High Grade Gelatin(r)APAT)的明胶水溶液约4ml流入圆筒型容器中后，通过在-40℃的冰箱(日立、超低温冷却器RS-U30T)中静置1小时以上，得到冷冻的明胶块。将该明胶块冷冻干燥(Takara Bio Inc.、TF5-85ATNNN)，利用粉碎机(Quadro、COMILU5)进行粉碎，将网眼为710μm的筛下、并且网眼为500μm的筛上的级分回收后，在氮气气氛下在130℃(Yamato Scientific Co.，Ltd.、DP-43)下进行72小时处理，作为试样4。
与实施例1同样地评价试样4中的吸水率、酸残留率、及骨再生率。将结果示于表1中。
[比较例1]
将包含7.5质量％的实施例1中记载的重组明胶的明胶水溶液约4ml流入圆筒型容器中后，通过在-40℃的冰箱(日立、超低温冷却器RS-U30T)中静置1小时以上，得到冷冻的明胶块。将该明胶块冷冻干燥(Takara Bio Inc.、TF5-85ATNNN)后，在4hPa以下142℃(Yamato Scientific Co.，Ltd.、DP-43)下进行5小时处理，作为试样5。
试样5分别成形而用于各试验(参照下述)，使用所得到的试验用试样，与实施例1同样地评价吸水率、酸残留率、及骨再生率。将结果示于表1中。
吸水率：约1.5mm×约2mm×约12mm的长方体
分解性：(直径)约6mm×(厚度)约1mm的圆柱
骨再生率：(直径)约5mm×(厚度)约1mm的圆柱
[比较例2]
将包含7.5质量％的猪明胶(Nippi Inc.、Nippi High Grade Gelatin(r)APAT)的明胶水溶液约4ml流入圆筒型容器中后，通过在-40℃的冰箱(日立、超低温冷却器RS-U30T)中静置1小时以上，得到冷冻的明胶块。将该明胶块冷冻干燥(Takara Bio Inc.、TF5-85ATNNN)后，在4hPa以下142℃(Yamato Scientific Co.，Ltd.、DP-43)下进行33小时处理，作为试样6。
试样6分别成形而用于各试验(参照下述)，使用所得到的试验用试样，与实施例1同样地评价吸水率、酸残留率、及骨再生率。将结果示于表1中。
吸水率：约1.5mm×约2mm×约12mm的长方体
分解性：(直径)约6mm×(厚度)约1mm的圆柱
骨再生率：(直径)约5mm×(厚度)约1mm的圆柱
[比较例3]
将包含8质量％的实施例1中记载的重组明胶的明胶水溶液约4ml流入圆筒型容器中后，通过在-50℃的冰箱(日立、超低温冷却器RS-U30T)中静置1小时以上，得到冷冻的明胶块。将该明胶块冷冻干燥(Takara Bio Inc.、TF5-85ATNNN)，利用粉碎机(Quadro、COMILU5)进行粉碎，将网眼为710μm的筛下、并且网眼为500μm的筛上的级分回收后，在氮气气氛下在130℃(Yamato Scientific Co.，Ltd.、DP-43)下进行18小时处理，作为试样7。
与实施例1同样地评价试样7中的吸水率、酸残留率、及骨再生率。将结果示于表1中。
[比较例4]
将包含8质量％的实施例1中记载的重组明胶的明胶水溶液约4ml流入圆筒型容器中后，通过在-50℃的冰箱(日立、超低温冷却器RS-U30T)中静置1小时以上，得到冷冻的明胶块。将该明胶块冷冻干燥(Takara Bio Inc.、TF5-85ATNNN)，利用粉碎机(Quadro、COMILU5)进行粉碎，将网眼为710μm的筛下、并且网眼为500μm的筛上的级分回收后，在氮气气氛下在l30℃(Yamato Scientific Co.，Ltd.、DP-43)下进行15小时处理，作为试样8。
与实施例1同样地评价试样8中的吸水率、酸残留率、及骨再生率。将结果示于表1中。
[比较例5]
将包含12质量％的猪明胶(Nippi Inc.、Nippi High Grade Gelatin(r)APAT)的明胶水溶液于在9℃下冷却了的壶内使用T.K.HOMO DISPER2.5型以1400rpm搅拌后，通过在-50℃的冰箱内静置8小时，得到冷冻的明胶块。另外，本条件下的搅拌相当于搅拌弗劳德数Fr为2.22、及搅拌雷诺数为3,700的搅拌条件。将该明胶块冷冻干燥，利用粉碎机(OsakaChemical Co.Ltd.、New Power Mill PM-2005)进行粉碎，将网眼为710μm的筛下、并且网眼为500μm的筛上的级分回收后，在4hPa以下160℃(Yamato Scientific Co.，Ltd.、DP-43)下进行19小时处理，作为试样9。
与实施例1同样地评价试样9中的吸水率、酸残留率、及骨再生率。将结果示于表1中。
[比较例6]
将包含7.5质量％的实施例1中记载的重组明胶的明胶水溶液约20ml流入圆筒型容器中，在-2℃下静置后，冷却至-30℃，确认形成冰核后，恢复至-4.5℃。之后，通过以0.3℃/分钟的速度冷却，得到冷冻的明胶块。将该明胶块冷冻干燥，利用粉碎机(OsakaChemical Co.Ltd.、New Power Mill PM-2005)进行粉碎，将网眼为710μm的筛下、并且网眼为500μm的筛上的级分回收后，在4hPa以下142℃(Yamato Scientific Co.，Ltd.、DP-43)下进行3.5小时处理，作为试样10。
与实施例1同样地评价试样10中的吸水率、酸残留率、及骨再生率。将结果示于表1中。
[比较例7]
将包含7.5质量％的实施例1中记载的重组明胶的明胶水溶液约20ml流入圆筒型容器中，在-2℃下静置后，冷却至-30℃，确认形成冰核后，恢复至-6℃。之后，通过以0.5℃/分钟的速度冷却，得到冷冻的明胶块。将该明胶块冷冻干燥，利用粉碎机(Quadro、COMILU5)进行粉碎，将网眼为710μm的筛下、并且网眼为500μm的筛上的级分回收后，在氮气气氛下在130℃(Yamato Scientific Co.，Ltd.、DP-43)下进行18小时处理，作为试样11。
与实施例1同样地评价试样11中的吸水率、酸残留率、及骨再生率。将结果示于表1中。
[表1]
由表1，若是显示800质量％以上的吸水率及60质量％以下的酸残留率、且包含明胶颗粒的试样1～试样4的组织修复材料，则具有良好的骨再生能力，特别是4周后的骨再生率超过45％。吸水率不为800质量％以上、或酸残留率超过60质量％的试样7～试样11均比试样1～试样4的骨再生能力差。
关于所得到的试样1、试样3及试样7的酸残留率，试样1中为8％，试样3中为59％，试样7中为84％(表1)。由该结果获知，通过缩短交联时间，酸分解性变高，酸残留率变低。由此获知，交联时间有助于组织修复材料的酸分解性的调整。
由颗粒状的试样3及试样4和块状的试样5及试样6的吸水率及酸残留率获知，即使吸水率及酸残留率为相同程度，组织修复材料的形状也不同，从而骨再生率发生改变(表1)。
认为这起因于，例如在调整交联时间而使其具有用于维持缺损部的空间的强度的情况下，若使用块状的基材，则细胞必须将基材分解且进行增殖，细胞难以到达缺损部内部，但若使用颗粒状的基材，则细胞能够容易地通过粒子间而到达缺损部内部，所以进行顺利的骨再生。由此获知，颗粒状的基材有助于骨再生基材的良好的骨再生率、缺损部容积维持的调整。
[实施例5]
(试样的制备)
使用实施例1中记载的重组明胶，制作3％重组明胶水溶液，将该水溶液流入圆筒型容器中。之后在-80℃的冰箱内静置1小时。之后进行冷冻干燥，在4hPa以下160℃下进行3小时热交联，由此得到吸水率为2600％、酸残留率为50％的明胶块。
(利用大鼠背部的真皮样组织(肉芽样组织)试验)
使用Wistar大鼠(雄、10周龄以后)，通过将盐酸氯胺酮和盐酸赛拉嗪分别以90mg/kg和10mg/kg投与到腹腔内而进行麻醉。将大鼠的背部脱毛后制作直径为19mm的圆形的真皮缺损。将直径为19mm、厚度约为1.5mm的上述明胶块贴附到真皮缺损部后，放上带凡士林的纱布(ADAPTIC(注册商标)、Johnson&Johnson K.K.)、湿棉花、纱布，固定。固定后，第2周在麻醉下摘出包含创伤被覆材料的背部组织。
对该摘出组织进行HE染色后进行组织学的观察，结果见到真皮样组织(肉芽样组织)的形成。
由此获知，本试样特别适合于真皮的再生。
这样本发明的实施例所述的组织修复材料为显示良好的骨再生能力的骨再生用基材。
因此，根据本发明，能够提供具有良好的组织再生能力的组织修复材料。
2013年3月12日申请的日本专利申请2013-049339号的公开其整体通过参照纳入本说明书中。
本说明书中记载的全部文献、专利申请、及技术标准与具体且分别记载各个文献、专利申请、及技术标准通过参照纳入的情况相同程度地通过参照纳入本说明书中。

Claims (13)

1.一种组织修复材料，其包含明胶颗粒，且显示：
以质量基准计为800％以上的吸水率、和
由使用1摩尔/L的盐酸的3小时的分解处理得到的以质量基准计为60％以下的残留率。
2.根据权利要求1所述的组织修复材料，其中，
所述明胶颗粒为通过1400μm的网眼的筛子的颗粒状的明胶。
3.根据权利要求1所述的组织修复材料，其中，
所述明胶颗粒包含明胶的交联物。
4.根据权利要求1所述的组织修复材料，其中，
所述明胶颗粒包含明胶的热交联物。
5.根据权利要求1所述的组织修复材料，其中，
所述组织修复材料为颗粒状。
6.根据权利要求1所述的组织修复材料，其为骨再生用基材。
7.根据权利要求1所述的组织修复材料，其中，
所述明胶颗粒具有孔径为10μm以上且2500μm以下的连通孔。
8.根据权利要求1所述的组织修复材料，其中，
所述明胶颗粒包含不含丝氨酸残基及苏氨酸残基的重组明胶。
9.根据权利要求1所述的组织修复材料，其中，
所述明胶颗粒包含不含丝氨酸残基、苏氨酸残基、天冬酰胺残基、酪氨酸残基、及半胱氨酸残基的重组明胶。
10.根据权利要求1所述的组织修复材料，其中，
所述明胶颗粒包含不含Asp-Arg-Gly-Asp所示的氨基酸序列的重组明胶。
11.根据权利要求1所述的组织修复材料，其中，
所述明胶颗粒包含具有5～10的等电点的重组明胶。
12.根据权利要求1所述的组织修复材料，其还包含骨诱导药剂。
13.一种块状组织修复材料，其包含明胶，且显示：
以质量基准计为800％以上的吸水率、和
由使用1摩尔/L的盐酸的3小时的分解处理得到的以质量基准计为60％以下的残留率。
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