CN105017194A - 含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明属酪氨酸酶抑制剂领域，尤其涉及一种含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂，具有如下结构通式：

Description

含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用
技术领域
本发明属酪氨酸酶抑制剂领域，尤其涉及一种含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。该抑制剂为含愈创兰烃薁结构的曲酸衍生物。
背景技术
酪氨酸酶又称酚氧化酶、多酚氧化酶、儿茶酚氧化酶，是结构复杂的多亚基的含铜氧化还原酶，广泛存在于微生物、动植物及人体中。它是生物体合成黑色素的关键酶，而且与果蔬褐化、人的色素障碍性疾病及恶性黑色素肿瘤的发生与治疗有重要关系。
作为黑色素合成的关键酶，其异常过量表达可导致人体的色素沉着性疾病，引起严重的健康和美容等问题，如色斑、黑斑、老年斑等；在果蔬和食品加工中，酪氨酸酶是导致褐变的主要酶类，其因催化反应导致新鲜水果、蔬菜和饮料产生褐变，从而降低其贮藏周期、营养价值和市场价值。
目前，酪氨酸酶抑制剂已被用于果蔬保鲜、化妆品中的增白剂、生物农药的杀虫剂添加物。对酪氨酸酶抑制剂的研究已引起国内外的广泛重视，现已研究出许多具有新型结构的酪氨酸酶抑制剂。其中结构确定的酪氨酸酶抑制剂的种类很多，如：植物多酚(类黄酮、五倍子酸、芪类等)，高等植物中的一些醛类化合物(枯茗醛、肉桂醛、茴香醛等)，一些真菌代谢物(壬二酸、曲酸等)，合成的抑制剂(卡托普利，4-取代间苯二酚等)等。
基于酪氨酸酶抑制剂的潜在应用价值，寻求新的酪氨酸酶抑制剂，仍然是食品科学家和药物化学家高度重视的研究课题。
曲酸(kojic acid，5-羟基-2-(羟甲基)-4-氢-吡喃-4-酮，结构如下)，能够有效抑制酪氨酸酶的合成，从而可以抑制皮肤黑色素的形成，应用于美白化妆品中；保鲜、防腐、抗氧化作用，用作食品添加剂；可消除人体内在自由基，增强白细胞动力等作用，用于医药领域。
愈创兰烃薁(Guaiazulene，1,4-二甲基-7-异丙基薁)是洋菊花的有效成分，具有很强的抗胃蛋白酶、抗炎、抗过敏、促进黏膜新陈代谢的作((a)Jung,F.Pharmazie,1951,6,192；(b)Kouichi,N.；Tomio,N.；Hiroyuki,Y.；Shogo,I.；Yoshiaki,K.Eur.J.Pharm.Biopharm.2003,56,347)，它的许多衍生物都表现出良好的生物活性((a)Kurokawa,S.Chem.Lett.1981,1569.(b)Kurokawa,S.Bull.Chem.Soc.Jpn.1983,56,2311)。
在食品、医药、化妆品等领域，目前迫切需要开发新的酪氨酸酶抑制剂。通过对曲酸分子的结构修饰，是获得高活性酪氨酸酶抑制剂的一条重要途径，具有广阔的应用前景。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种具有酪氨酸酶抑制活性的含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂。
本发明还提供一种含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂的制备方法。本发明目的产物收率高，用途广泛，对酪氨酸酶具有较强的抑制作用。
另外，本发明还提供含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂在果蔬抗酶促褐变、化妆品及抑制酪氨酸酶活性病症药物中的应用。
为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：
一种含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂，具有如下结构通式：
其中，R为H、烷基、烷氧基、羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧酸及其酯中的一种。
上述含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂的制备方法，可按如下步骤实施：
(1)在醋酸铵的催化下，以乙醇或乙酸为溶剂，通过三组分曲酸、1-氰乙酰基愈创兰烃薁及芳香醛反应2～20小时；
(2)反应完毕后，通过直接过滤或将反应液浓缩得到粗产物；
(3)将步骤(2)所得粗产物通过重结晶纯化，即得目的产物含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂。
作为一种优选方案，本发明所述1-氰乙酰基愈创兰烃薁具有如下结构：
进一步地，本发明所述步骤(1)中，曲酸、1-氰乙酰基愈创兰烃薁及芳香醛的摩尔比依次为1:1～1.5:1～1.5。
进一步地，本发明所述步骤(1)中，以摩尔质量计，醋酸铵的用量为曲酸的5～50％。
进一步地，本发明所述芳香醛为苯甲醛、4-甲基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛或4-硝基苯甲醛中的一种。
上述含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂可用于果蔬抗酶促褐变、化妆品及抑制酪氨酸酶活性病症药物。
本发明的合成原理为：
上述合成过程中所述的1-氰乙酰基愈创兰烃薁为具有如下结构的化合物：
该化合物可按照文献(王道林，李帝，曹亮，1-(2-氨基-3,5-二氰基-4-芳基-4H-吡喃-6-基)愈创兰烃薁的合成,有机化学，2012,32，1741-1745.)方法，以愈创兰烃薁为原料，通过氰乙酸和醋酸酐的酰基化反应制得：
本发明含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂，属含愈创兰烃薁结构的曲酸新化合物，经酪氨酸酶抑制活性的测定表明，其对酪氨酸酶具有较强的抑制作用，具有较强的开发应用前景，可望能进一步发展成为新的美白化妆品增效剂、用于治疗色素沉着皮肤病的药物、及食品保鲜剂等。
具体实施方式
本发明将以下面实施例作进一步说明，但本发明的内容并不受此实施例的限制。
实施例1
3-(3-羟基-6-羟甲基-4-氧-4H-吡喃-2-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-苯基丙腈(A1)的合成
将醋酸铵(15mg,0.2mmol)加入到曲酸(142mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(318mg,1.2mmol)和苯甲醛(127mg,1.2mmol)的乙醇(30mL)溶液中，加热回流13小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙醇重结晶得到目的产物427mg，收率86％.
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.6Hz,6H),2.62(s,3H),3.05(s,3H),3.20～3.25(m,1H),4.07-4.21(m,2H),5.02(d,J＝11.6Hz,1H),5.62-5.71(m,1H),5.75(d,J＝11.6Hz,1H),6.10(s,1H),7.10-7.19(m,3H),7.28-7.30(m 2H),7.48～7.51(m,2H),7.78(s,1H),8.26(s,1H).
IR(KBr)ν:3416(OH),2243(CN),1642(C＝O),1636(C＝O)cm-1.
MS(ESI)m/z:496[M+H]+.
元素分析(C31H29NO5):实测值(理论值)，C 75.27(75.13),H 6.03(5.90),N 2.94(2.83).
实施例2
3-(3-羟基-6-羟甲基-4-氧-4H-吡喃-2-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(4-甲基苯基)丙腈(A2)的合成
将醋酸铵(23mg,0.3mmol)加入到曲酸(142mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(318mg,1.2mmol)和4-甲基苯甲醛(144.0mg,1.2mmol)的乙醇(40mL)溶液中，加热回流10小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙醇重结晶得到目的产物418mg，收率82％.
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(d,J＝6.6Hz,6H),2.62(s,3H),3.05(s,3H),3.21～3.26(m,1H),3.62(s,3H),4.05-4.20(m,2H),5.06(d,J＝11.6Hz,1H),5.63-5.73(m,1H),5.78(d,J＝11.6Hz,1H),6.10(s,1H),7.06～7.13(m,4H),7.46～7.50(m,2H),7.79(s,1H),8.23(s,1H).
IR(KBr)ν:3413(OH),2240(CN),1646(C＝O),1632(C＝O)cm-1.
MS(ESI)m/z:510[M+H]+.
元素分析(C32H31NO5):实测值(理论值)，C 75.58(75.42),H 6.21(6.13),N 2.90(2.75).
实施例3
3-(3-羟基-6-羟甲基-4-氧-4H-吡喃-2-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(4-甲氧基苯基)丙腈(A3)的合成
将醋酸铵(15mg,0.2mmol)加入到曲酸(142mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(265mg,1.0mmol)和4-甲氧基苯甲醛(163mg,1.2mmol)的乙醇(40mL)溶液中，加热回流10小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙醇重结晶得到目的产物447mg，收率85％.
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(d,J＝6.6Hz,6H),2.60(s,3H),3.06(s,3H),3.21～3.27(m,1H),3.85(s,3H),4.09-4.21(m,2H),5.07(d,J＝11.6Hz,1H),5.60-5.71(m,1H),5.76(d,J＝11.6Hz,1H),6.11(s,1H),6.79(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(d,J＝8.4Hz,2H),7.45～7.50(m,2H),7.79(s,1H),8.28(s,1H).
IR(KBr)ν:3405(OH),2236(CN),1643(C＝O),1630(C＝O)cm-1.
MS(ESI)m/z:526[M+H]+.
元素分析(C32H31NO6):实测值(理论值)，C 73.26(73.13),H 6.09(5.94),N 2.74(2.66).
实施例4
3-(3-羟基-6-羟甲基-4-氧-4H-吡喃-2-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(3-甲氧基苯基)丙腈(A4)的合成
将醋酸铵(15mg,0.2mmol)加入到曲酸(142mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(318mg,1.2mmol)和3-甲氧基苯甲醛(190mg,1.4mmol)的乙醇(40mL)溶液中，加热回流15小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙醇重结晶得到目的产物410mg，收率78％.结构分析如下：
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.46(d,J＝6.6Hz,6H),2.61(s,3H),3.04(s,3H),3.21～3.25(m,1H),3.89(s,3H),4.07-4.21(m,2H),5.07(d,J＝11.6Hz,1H),5.61-5.71(m,1H),5.78(d,J＝11.6Hz,1H),6.10(s,1H),6.72-6.74(m,2H),7.13～7.28(m,2H),7.46～7.53(m,2H),7.79(s,1H),8.29(s,1H).
IR(KBr)ν:3407(OH),2242(CN),1640(C＝O),1634(C＝O)cm-1.
MS(ESI)m/z:526[M+H]+.
元素分析(C32H31NO6):实测值(理论值)，C 73.21(73.13),H 6.02(5.94),N 2.78(2.66).
实施例5
3-(3-羟基-6-羟甲基-4-氧-4H-吡喃-2-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(4-羟基苯基)丙腈(A5)的合成
将醋酸铵(23mg,0.3mmol)加入到曲酸(142mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(318mg,1.2mmol)和4-羟基苯甲醛(146mg,1.2mmol)的乙酸(30mL)溶液中，加热回流12小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙酸重结晶得到目的产物429mg，收率84％.
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(d,J＝6.6Hz,6H),2.62(s,3H),3.15(s,3H),3.21～3.28(m,1H),4.06-4.20(m,2H),5.13(d,J＝11.6Hz,1H),5.60-5.73(m,1H),5.84(d,J＝11.6Hz,1H),6.10(s,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),7.46～7.53(m,2H),7.82(s,1H),8.29(s,1H).
IR(KBr)ν:3428(OH),2242(CN),1646(C＝O),1633(C＝O)cm-1.
MS(ESI)m/z:512[M+H]+.
元素分析(C31H29NO6):实测值(理论值)，C 72.91(72.78),H 5.87(5.71),N 2.89(2.74).
实施例6
3-(3-羟基-6-羟甲基-4-氧-4H-吡喃-2-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(4-氯苯基)丙腈(A6)的合成
将醋酸铵(31mg,0.4mmol)加入到曲酸(142mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(344mg,1.3mmol)和4-氯苯甲醛(196mg,1.4mmol)的乙酸(20mL)溶液中，加热回流16小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。冷却，过滤、水洗、干燥，得到粗产物。乙酸重结晶得到目的产物393mg，收率74％.结构分析如下：
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(d,J＝6.6Hz,6H),2.63(s,3H),3.08(s,3H),3.21～3.27(m,1H),4.02-4.18(m,2H),5.07(d,J＝11.6Hz,1H),5.60-5.69(m,1H),5.75(d,J＝11.6Hz,1H),6.12(s,1H),7.16-7.18(m,2H),7.26-7.31(m,2H),7.42～7.55(m,2H),7.79(s,1H),8.32(s,1H).
IR(KBr)ν:3387(OH),2240(CN),1649(C＝O),1636(C＝O)cm-1.
MS(ESI)m/z:531[M+H]+.
元素分析(C31H28ClNO5):实测值(理论值)，C 70.41(70.25),H 5.49(5.32),N 2.75(2.64).
实施例7
3-(3-羟基-6-羟甲基-4-氧-4H-吡喃-2-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(4-氟苯基)丙腈(A7)的合成
将醋酸铵(31mg,0.4mmol)加入到曲酸(142mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(344mg,1.3mmol)和4-氟苯甲醛(161mg,1.3mmol)的乙酸(20mL)溶液中，加热回流13小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。反应完毕后，将反应混合物减压浓缩，残余物加水，过滤、水洗涤、干燥，得到粗产物。乙醇重结晶得到目的产物411mg，收率80％.结构分析如下：
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.42(d,J＝6.6Hz,6H),2.63(s,3H),3.09(s,3H),3.20～3.26(m,1H),4.02-4.18(m,2H),5.14(d,J＝11.6Hz,1H),5.62-5.74(m,1H),5.82(d,J＝11.6Hz,1H),6.10(s,1H),7.01-7.06(m,2H),7.16-1.18(m,2H),7.47～7.54(m,2H),7.83(s,1H),8.36(s,1H).
IR(KBr)ν:3343(OH),2248(CN),1652(C＝O),1633(C＝O)cm-1.
MS(ESI)m/z:514[M+H]+.
元素分析(C31H28FNO5):实测值(理论值)，C 72.63(72.50),H 5.62(5.50),N 2.91(2.73).
实施例8
3-(3-羟基-6-羟甲基-4-氧-4H-吡喃-2-基)-2-(3，8-二甲基-6-异丙基薁-1-基-羰基)-3-(4-硝基苯基)丙腈(A8)的合成
将醋酸铵(38mg,0.5mmol)加入到曲酸(142mg,1.0mmol)，1-氰乙酰基愈创兰烃薁(344mg,1.3mmol)和4-硝基苯甲醛(226mg,1.5mmol)的乙酸(25mL)溶液中，加热回流18小时(用硅胶层析板(TLC)监控反应)。冷却，过滤、水洗、干燥，得到粗产物。乙酸重结晶得到目的产物384mg，收率71％.结构分析如下：
结构分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.41(d,J＝6.6Hz,6H),2.62(s,3H),3.11(s,3H),3.21～3.26(m,1H),4.04-4.16(m,2H),5.15(d,J＝11.6Hz,1H),5.66-5.75(m,1H),5.93(d,J＝11.6Hz,1H),6.13(s,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.46～7.55(m,2H),7.87(s,1H),8.45(s,1H),8.85(d,J＝7.6Hz,2H).
IR(KBr)ν:3336(OH),2241(CN),1661(C＝O),1635(C＝O)cm-1.
MS(ESI)m/z:541[M+H]+.
元素分析(C31H28N2O7):实测值(理论值)，C 68.95(68.88),H 5.41(5.22),N 5.32(5.18).
酪氨酸酶抑制活性的测定
试验样品：实施例1-8制得的化合物A1-A8.
酪氨酸酶购自Sigma公司。
对照品：曲酸购自Aladdin公司。
试验方法：
将所合成化合物(A1-A8)用DMSO溶解，分别配成50、10、5、2.5、0.5μg/mL。对照品曲酸配成50、25、10、5、2.5μg/mL浓度的溶液。取五种浓度的溶液各300μL，用700μLpH6.8的磷酸盐缓冲溶液配成1mL，加进0.1mg/mL的酪氨酸1mL，然后加入由pH值6.8的磷酸盐缓冲溶液配成的1mL酪氨酸酶(400U/mL)，在37℃下孵育20min，于492nm处测定吸光值。
根据在492nm下的吸光度计算化合物(A1-A8)对酪氨酸酶的抑制率(％)，并将酶活性抑制率(％)达到50％时抑制剂的浓度测定为IC50值。抑制率(％)可以根据下式进行计算：
抑制率(％)＝[(A-B)-(C-D)]/(A-B)×100
上式中，A表示温孵后空白孔在492nm下的吸光度，
B表示温孵前空白孔在492nm下的吸光度，
C表示温孵后样品孔在492nm下的吸光度，
D表示温孵前样品孔在492nm下的吸光度。
结果见表-2
表-2化合物A1-A8及曲酸的酪氨酸酶抑制活性
实验结果表明，合成的新化合物含愈创兰烃薁结构的曲酸衍生物，具有较强抑制酪氨酸酶的作用。其中化合物A1-A5(IC50＝28.3～54.2)，其抑制活性强于商业应用的曲酸(IC50＝65.3)，因而具有较强的开发应用前景，可望能进一步发展成为新的美白化妆品增效剂、用于治疗色素沉着皮肤病的药物、及食品保鲜剂等。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂，其特征在于，具有如下结构通式：
其中，R为H、烷基、烷氧基、羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、羧酸及其酯中的一种。
2.根据权利要求1所述含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于：按如下步骤实施：
(1)在醋酸铵的催化下，以乙醇或乙酸为溶剂，通过三组分曲酸、1-氰乙酰基愈创兰烃薁及芳香醛反应2～20小时；；
(2)反应完毕后，通过直接过滤或将反应液浓缩得到粗产物；
(3)将步骤(2)所得粗产物通过重结晶纯化，即得目的产物含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂。
3.根据权利要求2所述含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于：所述1-氰乙酰基愈创兰烃薁具有如下结构：
4.根据权利要求3所述含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，曲酸、1-氰乙酰基愈创兰烃薁及芳香醛的摩尔比依次为1:1～1.5:1～1.5。
5.根据权利要求4所述含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，以摩尔质量计，醋酸铵的用量为曲酸的5～50％。
6.根据权利要求5所述含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂的制备方法，其特征在于：所述芳香醛为苯甲醛、4-甲基苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、3-甲氧基苯甲醛、4-羟基苯甲醛、4-氯苯甲醛、4-氟苯甲醛或4-硝基苯甲醛中的一种。
7.一种如权利要求1所述含愈创兰烃薁结构的酪氨酸酶抑制剂在果蔬抗酶促褐变、化妆品及抑制酪氨酸酶活性病症药物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109400562A (zh) * 2018-12-19 2019-03-01 渤海大学 一种含愈创兰烃薁结构的曲酸衍生物、制备方法及其应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05310562A (ja) * 1991-02-16 1993-11-22 Sansho Seiyaku Co Ltd メラニン生成抑制外用剤
CN101282708A (zh) * 2005-10-05 2008-10-08 江崎格力高株式会社 含有磷酸化糖的皮肤外用剂
CN101917965A (zh) * 2007-11-19 2010-12-15 施泰福实验室股份有限公司 局部化妆用皮肤增亮组合物及其使用方法
CN102164489A (zh) * 2008-10-07 2011-08-24 花王株式会社 皮肤外用剂

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05310562A (ja) * 1991-02-16 1993-11-22 Sansho Seiyaku Co Ltd メラニン生成抑制外用剤
CN101282708A (zh) * 2005-10-05 2008-10-08 江崎格力高株式会社 含有磷酸化糖的皮肤外用剂
CN101917965A (zh) * 2007-11-19 2010-12-15 施泰福实验室股份有限公司 局部化妆用皮肤增亮组合物及其使用方法
CN102164489A (zh) * 2008-10-07 2011-08-24 花王株式会社 皮肤外用剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ROBABEH BAHARFAR ET AL.: "Regioselective synthesis and antibacterial activity of 3-(cyanoacetyl)indole-based kojic acid derivatives", 《MONATSH CHEM》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109400562A (zh) * 2018-12-19 2019-03-01 渤海大学 一种含愈创兰烃薁结构的曲酸衍生物、制备方法及其应用
CN109400562B (zh) * 2018-12-19 2022-12-27 渤海大学 一种含愈创兰烃薁结构的曲酸衍生物、制备方法及其应用

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