JP5212969B2 - クロマン化合物およびその製造方法 - Google Patents
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Description
本明細書において使用される用語「子実体」とは、菌類において胞子を生じる生殖体であって、用語「担胞子体」と互換可能に使用され得る。子嚢菌類および担子菌類では、それぞれ、子嚢果・担子器果のように、菌糸組織からなる種々の形のものをいう。
本発明において美白作用はチロシナーゼ阻害試験、および B16 メラノーマ細胞を用いたメラニン産生抑制試験により確認した。
(1)製造に使用する以下の構造式
化粧用クリームを以下の成分と製法を用いて処方することができる:
・(A)ステアリン酸 8.0(重量%)、
・(B)ステアリルアルコール 4.0(重量%)、
・(C)ステアリン酸ブチル 6.0(重量%)、
・(D)モノステアリン酸グリセリン 2.0(重量%)、
・(E)プロピレングリコール 5.0(重量%)、
・(F)水酸化カリウム 0.4(重量%)、
・(G)防腐剤(パラオキシ安息香酸エステル) 0.1〜0.5(重量%)、
・(H)香料 0.001〜0.1(重量%)、
・(I)酸化防止剤(ジブチルヒドロキシトルエン) 0.05〜0.15(重量%)、
・(J)エタノール 5.0(重量%)、
・(K)本発明の化合物の有効量、
・(L)上記の残部として添加する精製水。
(製法)
1.上記(A)〜(D)、(E)〜(I)、および(L)の一部を別々に加熱調製し、80℃で混合し、ホモミキサーで攪拌し、その後、50℃まで冷却する。
2.(L)の一部に(J)を添加し、(K)を溶解する。
3.上記1の溶液と2の溶液を混合し、30℃まで冷却する。
乳液を以下の成分と製法を用いて処方することができる:
・(A)ステアリン酸 2.0(重量%)、
・(B)セチルアルコール 1.5(重量%)、
・(C)ワセリン 4.0(重量%)、
・(D)スクワラン 5.0(重量%)、
・(E)グリセロールトリ−2−エチルヘキサン酸エステル 2.0(重量%)、
・(F)ソルビタンモノオレイン酸エステル 2.0(重量%)、
・(G)グリセリン 9.0(重量%)、
・(H)水酸化カリウム 0.1(重量%)、
・(I)防腐剤(パラオキシ安息香酸エステル) 0.1〜0.5(重量%)、
・(J)香料 0.001〜0.1(重量%)、
・(K)酸化防止剤(ジブチルヒドロキシトルエン) 0.05〜0.15(重量%)、
・(L)エタノール 5.0(重量%)
・(M)本発明の化合物の有効量、
・(N)上記の残部として添加する精製水。
(製法)
1.(A)〜(F)、(G)〜(K)、および(N)の一部を別々に加熱調製し、80℃で混合し、ホモミキサーで攪拌し、その後、50℃まで冷却する。
2.(N)の一部に(L)を添加し、(M)を溶解する。
3.上記1の溶液と2の溶液を混合し、30℃まで冷却する。
化粧水を以下の成分と製法を用いて処方することができる:
・(A)POE(20)オレイルアルコールエーテル 0.5(重量%)、
・(B)グリセリン 10(重量%)、
・(C)メチルセルロース 0.2(重量%)、
・(D)防腐剤(パラオキシ安息香酸エステル) 0.1〜0.5(重量%)、
・(E)香料 0.001〜0.1(重量%)、
・(F)酸化防止剤(ジブチルヒドロキシトルエン) 0.05〜0.15(重量%)、
・(G)エタノール 5.0(重量%)
・(H)本発明の化合物の有効量、
・(I)上記の残部として添加する精製水。
(製法)
上記(A)〜(I)までを均一に溶解する。
パック剤を以下の成分と製法を用いて処方することができる:
・(A)グリセリン 12(重量%)、
・(B)モンモリロナイト 10.0(重量%)、
・(C)酸化チタン 8.0(重量%)、
・(D)カオリン 10.0(重量%)、
・(E)防腐剤(パラオキシ安息香酸エステル) 0.1〜0.5(重量%)、
・(F)香料 0.001〜0.1(重量%)、
・(G)酸化防止剤(ジブチルヒドロキシトルエン) 0.05〜0.15(重量%)、
・(H)エタノール 5.0(重量%)
・(I)本発明の化合物の有効量、
・(J)上記の残部として添加する精製水。
(製法)
上記(A)〜(J)を均一に溶解する。
日本国内で自生するホウロクタケの子実体を採取し、子実体から内部の組織を無菌的に切り出した。この組織をペプトンデキストロース寒天平板培地に移し、25℃で20日間培養した。20日後、成長したホウロクタケの菌糸体を新しい寒天培地移した。この操作を2度繰り返し得られたホウロクタケの菌糸体をペプトンデキストロース液体培地(10l)中で、40日間、25℃で培養した。40日後、培養後の培養液から菌糸体をろ別し、菌糸体を取り除いた。このホウロクタケ培養菌糸体の培養ろ液を減圧濃縮し、濃縮物(50g)を得た。以下にペプトンデキストロース寒天培地とペプトンデキストロース液体培地の組成を示す。
ポリペプトン:5g
グルコース:20g
酵母エキス:2g
硫酸マグネシウム七水和物:0.5g
リン酸二水素カリウム:1g
粉末寒天:20g
水:1000g。
ポリペプトン:5g
グルコース:30g
酵母エキス:2g
硫酸マグネシウム七水和物:0.5g
リン酸二水素カリウム:1g
水:1000g。
ホウロクタケ培養菌糸体の培養ろ液の濃縮物50gを酢酸エチルと水で分配することで、酢酸エチル溶出画分(5g)を得た。この酢酸エチル溶出画分をシリカゲルとしてWakogelC300,150gを使用したシリカゲルクロマトグラフィーにより分離した。溶出溶媒には、10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%酢酸エチル/ヘキサン溶出溶媒を450mlずつ使用し、それぞれ10の画分に分離した。
参考までにdaedalinAの質量分析(MS)、旋光度、赤外吸収スペクトル(IR)、紫外吸収スペクトル(UV)、核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,13C−NMR)スペクトルデータを以下に示す。
性状:黄色油状物質
質量分析:191.0712[M+−H](計算値191.0708:C11H11O3)
旋光度:[α]29 D+15.4°(c1.49,EtOH)
紫外線吸収スペクトル:263nm,ε:2.6×103,λ:333nm,ε:2.4×103
赤外吸収スペクトル(cm−1):3389,2928,2360,2342,1490,1459,1227,1051,816,764,711
核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,500.1MHz,CDCl3):δ6.67(1H,d,J=8.6Hz),δ6.60(1H,dd,J=2.9Hz,8.6Hz),δ6.50(1H,d,J=2.9Hz),δ6.38(1H,d,J=9.9Hz),δ5.61(1H,d,J=9.9Hz),δ3.68(1H,d,J=11.6Hz),δ3.59(1H,d,J=11.6Hz),δ1.35(1H,s)
核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,125.8MHz,CDCl3):δ149.8(C),δ146.8(C),δ128.0(CH),δ124.7(CH),δ121.7(C),δ116.8(CH),δ115.8(CH),δ113.2(CH),δ79.0(C),δ68.5(CH2),δ22.3(CH3)
これらのスペクトルデータはこれまでに単離しているdaedalin Aのスペクトルデータと一致した。
21mg(0.11mmol)のdaedalinAをエタノール中に溶解し、パラジウムカーボン(0.1mg,0.01mmol)と水素ガスとともに混合した。8時間後、パラジウムカーボンを除き、得られたエタノール溶液を濃縮した。この濃縮物を、溶出溶媒として50%酢酸エチル/ヘキサンをによるシリカゲルクロマトグラフィーを実施することで、下記の化学式
参考までに、この化合物Aのスペクトルデータを下記に示す。
性状:無色油状物質
質量分析:HREIMS:194.0949(理論値C11H14O3,194.0943))
旋光度:[α]19 D−9.9°(c0.21,Acetone)
赤外吸収スペクトル(cm−1):3353,2930,1618,1494,1454,1351,1285,1222,1152,1097,1050,923,898,809,737,705
核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,500.1MHz,CDCl3):δ6.66(1H,d,J=8.7Hz),δ6.59(1H,dd,J=2.9Hz,8.7Hz),δ6.56(1H,d,J=2.9Hz),δ5.40(1H,brs),δ3.64(1H,d,J=12Hz),δ3.60(1H,d,J=12Hz),δ2.79(1H,ddd,J=6.3Hz,11Hz,14Hz),δ2.68(1H,dt,J=5.2Hz,17Hz),δ2.27(1H,brs),δ1.99(1H,ddd,J=6.1Hz,11Hz,14Hz),δ1.67(1H,ddd,J=4.5Hz,6.2Hz,14Hz),δ1.24(3H,s)
核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,125.8MHz,CDCl3):δ149.0,δ147.1,δ121.9,δ117.7,δ115.4,δ114.6,δ76.2,δ69.1,δ27.5,δ21.8,δ20.4。
化合物Aを1mg/mlに調整し50%エタノール水溶液中で6ヶ月、25℃で保存したところ、化合物Aの溶液には着色等の変化は認められなかった。一方、daedalinAを同一条件で同一期間保存したところ、daedalinAには黄色の着色が認められた。従って、化合物Aは溶液中でdaedalinAよりも優れた安定性を示す。
化合物Aの美白作用を調べるため、化合物Aについてチロシナーゼ阻害試験を実施した。本試験においては反応基質としてチロシンを使用した。チロシナーゼ阻害試験は以下の試験方法により実施した。基質としてチロシンを使用した化合物Aのチロシナーゼ阻害活性を美白剤として市販されているアルブチンやdaedalinAと比較した。
1.リン酸緩衝液(PH6.8)に、最終添加量としてチロシナーゼが40U/ml,L−チロシンが1mMになるように溶解し、試験物質はジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解後、混合した。
2.混合後、37℃で60分間インキュベートした。
3.475nmの吸光度の値を次式に代入してチロシナーゼ阻害率を算出した。
チロシナーゼ阻害率=100×{(A−B)−(C−D)}/(A−B)
この式において、A,B,C,Dは以下を意味する。
A:コントロール(試験物質無添加)の反応60分後の吸光度
B:コントロール(試験物質無添加)の反応前の吸光度の値
C:試験物質添加試料の反応60分後の吸光度の値
D:試験物質添加試料の反応前の吸光度の値。
次に反応基質としてDOPAを使用してチロシナーゼ阻害試験を実施した。DOPAを使用したチロシナーゼ阻害試験を行うことにより、メラニン合成におけるDOPAからDOPAキノンへの酸化反応に対する披見物質の阻害作用を測定できる。本試験における化合物Aのチロシナーゼ阻害作用をdaedalinA、化合物Aと比較した。
1.リン酸緩衝液(PH6.8)に、最終添加量としてチロシナーゼが20U/ml,L−DOPAが1mMになるように溶解し、試験物質はDMSOに溶解後、混合した。
2.混合後、25℃で30分間インキュベートした。
3.475nmの吸光度の値を次式に代入してチロシナーゼ阻害率を算出した。
チロシナーゼ阻害率=100×{(A−B)−(C−D)}/(A−B)
この式において、A,B,C,Dは以下を意味する。
A:コントロール(試験物質無添加)の反応60分後の吸光度
B:コントロール(試験物質無添加)の反応前の吸光度の値
C:試験物質添加試料の反応30分後の吸光度の値
D:試験物質添加試料の反応前の吸光度の値。
化合物Aの抗酸化作用を調べるため、化合物AについてDPPHラジカル消去試験を実施した。化合物AのDPPHラジカル消去作用をdaeadalinA及び、強い抗酸化剤として市販されているトロロックスと比較した。
1.DPPHをエタノールに溶解し、0.1mmolに調整した。
2.50%エタノール水溶液に溶解した試験物質をトリス塩酸緩衝液(PH7.4)に溶解した。
3.上記1,2の溶液を1対1で混合し、20分間、25℃で暗所において反応させた。
4.517nmの吸光度の値を次式に代入して、DPPHラジカル消去率を算出した。
DPPHラジカル消去率=100×(A−B)/(C−D)
この式において、A,B,C,Dは以下を意味する。
A:試験物質添加試料の反応後の吸光度の値
B:試験物質添加試料のDPPHの代わりにエタノールを添加した時の吸光度の値。
C:コントロール(試験物質無添加)の反応後の吸光度の値。
D:コントロール(試験物質無添加)のDPPHの代わりにエタノールを添加した時の吸光度の値。
(±)−daedalinAは以下の合成方法により合成することができる。
2,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(22.5mg,0.16mmol)のTHF/H2O(1/1,6.0ml)の溶液にインジウム(18.4mg,0.16mmol)と3−クロロ−2−メチル−1−プロペン(0.05ml,0.48mmol)を順次加えた。室温にて12時間攪拌後、飽和食塩水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮することで溶媒を除去した。この濃縮物を50%酢酸エチル/ヘキサン溶液によるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物1(31.6mg,0.16mmol)を得た。下記に化合物1を合成するためのスキームを示す。
参考までに、化合物1のスペクトルデータを下記に示す。
性状:褐色結晶
質量分析:HREIMS:194.0925(理論値C11H14O3,194.0943)
赤外吸収スペクトル(cm−1):3388,2929,1454,1419,1257,1086,1047
核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,500.1MHz,CDCl3):δ1.31(1H,s),δ1.83(3H,s),δ2.45(1H,dd,J=3.5,14Hz),δ2.61(1H,dd,J=10.5,14Hz),δ4.47(1H,d,J=3.5Hz),δ4.87(1H,dd,J=2.5,10.5Hz),δ4.92(1H,s),δ5.01(1H,s),δ6.52(1H,d,J=3.0Hz),δ6.66(1H,dd,J=3.0,8.5Hz),δ6.75(1H,d,J=8.5Hz),δ7.61(1H,s)
核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,125.8MHz,CDCl3):δ149.4,δ148.5,δ141.7,δ127.2,δ118.0,δ115.5,δ115.1,δ113.7,δ72.4,δ46.2,δ22.2。
参考までに、化合物3((±)−daedalinA)のスペクトルデータを下記に示す。
性状:無色油状物質
質量分析:HREIMS:192.0754(理論値C11H14O3,192.0786)
赤外吸収スペクトル(cm−1):3337,2979,1489,1459,1223,1047
核磁気共鳴スペクトル(1H−NMR,500.1MHz,CDCl3):δ1.36(3H,s),δ3.60(1H,d,J=11.5Hz),δ3.68(1H,d,J=11.5Hz),δ5.62(1H,d,J=10.0Hz),δ6.39(1H,d,J=10.0Hz),δ6.50(1H,d,J=3.0Hz),δ6.60(1H,dd,J=3.0Hz),δ6.67(1H,d,J=8.5Hz)
核磁気共鳴スペクトル(13C−NMR,125.8MHz,CDCl3):δ149.8,δ146.1,δ127.9,δ124.7,δ121.7,δ116.8,δ115.8,δ113.2,δ79.0,δ68.5,δ22.3。
反応溶媒による(±)−daedalinAの合成収率を調べるため,反応溶媒としてベンゼンまたは、トルエン、ジクロロメタン、ジクロロエタンを使用し、化合物1から(±)−daedalinAを合成した。合成方法は実施例10で記載した方法によって合成した。各種反応溶媒毎に、化合物1から(±)−daedalinAを合成した時の反応収率を比較した。その結果を下表に示す。
(±)−daedalinAの美白作用を調べるため、(±)−daedalinAについてチロシナーゼ阻害試験を実施した。本試験においては反応基質としてチロシンを使用した。チロシナーゼ阻害試験は実施例7に示す試験方法により実施した。(±)−daedalinAのチロシナーゼ阻害作用を美白剤として市販されているアルブチン及びdaedalinAと比較した。
(±)−daedalinAの抗酸化作用を調べるため、(±)−daedalinAについてDPPHラジカル消去率測定試験を実施した。化合物AのDPPHラジカル消去作用をdaeadalinA及び、強い抗酸化剤として市販されているトロロックスと比較した。
ホウロクタケの培養期間とdaedalinAの生産量の関係を,HPLC分析により調査した。
(方法)
(i)実施例1に記載した方法で分離したホウロクタケの菌糸体を,実施例1に示すペプトンデキストロース液体培地中で、25℃で静置培養した。
(ii)ホウロクタケの培養開始後10日毎に、ホウロクタケの培養ろ液をサンプリングした。
(iii)50%メタノール水溶液で培養ろ液10%に希釈し、メンブレンフィルターでろ過した。
(iv)このようにして調整した培養ろ液を以下の分析条件でHPLC分析を実施した。
(v)daedalinAの(1mg/ml)におけるHPLC分析の保持時間と吸光度を比較することにより、ホウロクタケの菌糸体が培養液1L中に含有するdaedalinAの含有量(mg)を算出した。
(vi)本試験におけるdaedalinAの生産量は,内部標準物質としてクマリン(1mg/ml)を添加し、このピークを標準として算出した。
(分析条件)
1)カラム:ODSカラム、内径4.6mm、長さ150mm、粒子経5μm
2)移動相:50%メタノール/水
3)流速:0.5ml/min
4)検出器:UV333nm
5)温度:30℃
6)ループ:20μl
7)サンプル:5ml投入。
上記試験の結果を、以下の表に示す。
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