CN104994846A - 含有羟基化脂肪酸的肠道保护剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了用于预防或改善由肠道屏障功能的损伤引起的疾病的肠道保护剂和药剂，其含有羟基化脂肪酸，具体为在10位和/或12位具有一个或多个羟基的羟基化不饱和脂肪酸，所述羟基化脂肪酸是由乳酸细菌代谢不饱和脂肪酸的中间体。
Description
技术领域
本发明涉及含有羟基化脂肪酸的肠道保护剂。具体地，本发明涉及含有羟基化不饱和脂肪酸的肠道保护剂。更具体地，其涉及10-羟基-顺-12-十八碳烯酸等对肠道屏障功能的改善。
背景技术
肠道上皮细胞与食品、肠细菌、病原体等直接接触。它们不仅作为物理屏障发挥作用，而且在肠道免疫应答等的诱导和引导等等中发挥重要作用。肠道上皮细胞形成这样的结构，其中细胞间隙紧密由多个紧密连接相关因子(tight junction-related factors)诸如ZO-1、闭合蛋白和密蛋白家族紧密粘连。当由于IL-6、TNF-α、胰岛素等导致肠道上皮细胞中所述相关因子的表达降低等时，肠道屏障功能可能有时受损(非专利文献1)。此外，当病原体等损伤肠道上皮细胞层时，外周免疫细胞被活化以修复上皮层且去除外来物质。
然而，当免疫应答变得过度时，肠道组织中可发生炎症，并且作为抑制此类炎症的治疗剂，已经报道了炎性肠病的治疗剂，其含有乳杆菌细菌等(专利文献1)。作为通过注意到经由紧密连接的物质渗透和防止紧密连接的松动而抑制过敏原物质等的渗透的治疗药物，也已经报道了含有乳清蛋白、酪蛋白、血清白蛋白等作为有效成分等的肠道保护剂(专利文献2)。
尽管已经报道了上述肠道保护剂，但仍期望开发新的肠道保护剂，其可用于预防或治疗肠道屏障功能的损伤或由此引起的疾病。
已经报道通过共轭亚油酸(CLA)代表的共轭脂肪酸具有各种生理活性，诸如脂质代谢改善效果、抗动脉硬化作用、身体脂肪降低作用等(非专利文献2 -4)，并且是期望可适于药物、功能性食品等的各种领域的功能性脂质。此外，对肠道保护的作用已经引起关注，并且已经报道了共轭亚油酸对具有溃疡性结肠炎诸如克罗恩氏病等的患者的症状的改善，等等(http://www.nimml.org/838/)。
共轭亚油酸由乳杆菌产生作为不饱和脂肪酸的饱和代谢的中间体。作为代谢的中间体，例如，存在羟基化脂肪酸，诸如10-羟基-顺-12-十八碳烯酸、10-羟基-十八烷酸等，氧代脂肪酸(oxofatty acids)诸如10-氧代-12-十八碳烯酸、10–氧代十八烷酸、10-氧代-11-十八碳烯酸等，等。然而，据申请人所知，没有关于由乳杆菌的不饱和脂肪酸的饱和代谢的中间体对肠道的作用和效果的报道。
[文献列表]
[专利文献]
专利文献1: JP-A-2003-073286
专利文献2: JP-A-9-241177
[非专利文献]
非专利文献1: Nusrat A, (2000), Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol., vol.279, no.5, p.G851-G857
非专利文献2: Ha YL, (1987), Carcinogenesis, vol.8,
no.12 p.1881-1887
非专利文献3: Clement Ip, (1991), Cancer Res.,
(1991), vol.51, p.6118-6124
非专利文献4: Kisun NL, (1994), Atherosclerosis,
vol.108, p.19-25。
发明概述
本发明待解决的问题
本发明的目的是提供新型肠道保护药，其可用于预防或治疗肠道屏障功能的损伤或由此引起的疾病。
解决问题的方式
本发明人已经鉴于上述问题进行了深入研究，并且发现，羟基化脂肪酸，特别是具有18个碳原子且在10位和/或12位具有羟基的羟基化不饱和脂肪酸，诸如10-羟基-顺-12-十八碳烯酸等，这是乳杆菌代谢不饱和脂肪酸的中间体，具有肠道屏障保护作用、对炎性细胞因子IL-8的表达的抑制作用和肠炎模型中的病理减少作用。
因此，本发明如下。
[1] 肠道保护剂，其包含具有18个碳原子且在10位和/或12位具有羟基的羟基化脂肪酸。
[2]
[1]的肠道保护剂，其中所述羟基化脂肪酸是羟基化不饱和脂肪酸。
[3]
[2]的肠道保护剂，其中所述羟基化不饱和脂肪酸在12位具有顺式双键。
[4]
[2]的肠道保护剂，其中所述羟基化不饱和脂肪酸是10-羟基-顺-12-十八碳烯酸。
[5]
[1] - [4]中任一项的肠道保护剂，其用于预防或改善由肠道屏障功能损伤引起的疾病。
[6]
[5]的肠道保护剂，其中所述由肠道屏障功能损伤引起的疾病是至少一种选自炎性肠病、溃疡和肠易激综合征的疾病。
[7]
[1]-[6]中任一项的肠道保护剂，其是食品或食品添加剂。
[8]
[1]-[6]中任一项的肠道保护剂，其是药品。
[9]
[1]-[6]中任一项的肠道保护剂，其是饲料或饲料添加剂。
[10] 用于预防或治疗温血动物中的肠道屏障功能损伤或者由所述损伤引起的疾病的方法，其包括向哺乳动物施用有效量的具有18个碳原子且在10位和/或12位具有羟基的羟基化脂肪酸。
[11] 具有18个碳原子且在10位和/或12位具有羟基的羟基化脂肪酸，其用作肠道保护剂。
[12] 具有18个碳原子且在10位和/或12位具有羟基的羟基化脂肪酸用于生产肠道保护剂的用途。
发明效果
在本发明中，已经阐明，羟基化脂肪酸，特别是具有18个碳原子且在10位和/或12位具有羟基的羟基化不饱和脂肪酸，诸如10-羟基-顺-12-十八碳烯酸(以下也称为HYA)，具有常规未知的肠道屏障保护作用。基于此类作用，本发明可以提供含有所述脂肪酸的肠道保护剂。由于所述试剂可用于各个领域诸如药品、食品、饲料等中，本发明在工业上极为有用。
附图简述
图1显示实施例中使用的脂肪酸的结构式。
图2显示通过使用人结肠直肠癌来源的细胞系Caco-2的跨上皮电阻(以下称为TER)作为指标的测试脂肪酸HYA、HYB、KetoA、KetoB和KetoC的肠道屏障保护作用的结果。图2A的垂直轴显示TER值(Ω cm2)，且水平轴显示培养时间。不添加测试脂肪酸、IFN-γ和TNF-α的孔(图中显示为无)，和不添加测试脂肪酸且添加IFN-γ和TNF-α的孔(图中显示为(-))用作对照(在下文图3 – 8和10中也是如此)。图2B显示当图2A中培养6小时时对照(无)组中的值为1时TER值的相对值。在图中，显示*相对于无、#相对于(-)、$相对于HYA，两个标记显示P<0.01，且一个标记显示P<0.05 (在图3 – 8和10中也是如此)。
图3显示使用Caco-2细胞中的IL-8产生(测量蛋白和基因水平两者)作为指标检查的HYA和HYB的肠道屏障保护作用的结果。图3A的垂直轴显示IL-8产生量(pg/mL)。图3B的垂直轴显示IL-8 mRNA的表达。
图4显示HYA和HYB对紧密连接相关因子的基因表达的影响。
图5显示HYA或HYB施用对DSS诱导的肠炎模型小鼠的体重的时间-进程变化(相对于作为100％的HYA或HYB施用开始时的体重的％变化)的影响。
图6显示HYA或HYB施用对DSS诱导的肠炎模型小鼠的体重的降低(从HYA或HYB施用开始至施用DSS 5天结束时降低的量(g))的影响。
图7显示HYA或HYB施用对DSS诱导的肠炎模型小鼠的排泄物评分的时间-进程变化的影响。
图8显示HYA或HYB施用对DSS诱导的肠炎模型小鼠的大肠长度的影响。
图9显示HYA或HYB施用对DSS诱导的肠炎模型小鼠的大肠的上皮细胞损伤的影响。
图10显示HYA和HYB对DSS诱导的肠炎模型小鼠的大肠组织中的紧密连接相关因子的基因表达的影响。
实施方案的描述
下面详细解释本发明。本发明提供含有具有18个碳原子和在10位和/或12位具有羟基的羟基化脂肪酸，诸如10-羟基-顺-12-十八碳烯酸(以下也称为“本发明的羟基化脂肪酸”)的肠道保护剂。
在本发明中，“肠道保护”意指修复受损的肠道屏障功能和/或增强肠道屏障功能。至于损伤，其程度不显著，且其包括严重水平至轻度水平中任一者。功能的修复意指使异常状态至初始状态和/或接近初始状态的状态。功能的增强包括执行功能，并且在一些情况下，同样抑制功能降低。
在本发明中，“肠道屏障(功能)”生理上意指通过形成其中肠道上皮细胞之间的细胞间隙受紧密连接相关因子强烈和紧密粘附的结构防止除了低分子以外的物质的渗透。在生物学上，它意指经由肠道上皮细胞中存在的转运蛋白等的外来物质的体外排出，或抗原刺激后肠粘膜中分泌的由IgA的肠粘膜防御。
在本发明中，可以通过本身已知的方法评估肠道屏障功能。例如，可以证实当本发明的羟基化脂肪酸施用于T细胞转移的肠炎动物(克罗恩病等的动物模型)时排泄物的改变、体重变化等。或者，如下面提到的实施例中所述，广泛用作小肠上皮模型的人胃肠道上皮细胞系Caco-2细胞可以由细胞因子诸如TNF-α和/或IFN-γ外部刺激以损伤细胞，施用本发明的羟基化脂肪酸，并且测量跨上皮电阻(TER)值、细胞因子诸如IL-8的表达水平或紧密连接相关因子的表达水平，等等。然而，这些方法不是限制性的。紧密连接相关因子还包括已知和/或未知的因子，诸如ZO-1、闭合蛋白、密蛋白、MLCK (肌球蛋白轻链激酶)等。该因子的表达水平可以通过本身已知的方法诸如实时PCR、ELISA法等来测量。
在本发明中，提供“肠道保护”作用的“预防或改善肠道屏障功能的损伤”意指通过上面提到的方法中的至少任何一种对肠道屏障功能的评估通过施用测试羟基化脂肪酸显著改善。
“本发明的羟基化脂肪酸”是指具有18个碳原子且在10位具有羟基的羟基化脂肪酸(下文有时缩写为“10-羟基化脂肪酸”)，或具有18个碳原子且在12位具有羟基的羟基化脂肪酸(下文有时缩写为“12-羟基化脂肪酸”)。此处，在10位和12位具有羟基的“10,12-二羟基化脂肪酸”也被涵盖为“10-羟基化脂肪酸”、“12-羟基化脂肪酸”的一个实施方案。此外，还涵盖具有18个碳原子、在10位具有羟基且在12位具有顺式双键的羟基化脂肪酸(下文有时缩写为“10-羟基,顺-12脂肪酸”)，具有18个碳原子、在10位具有羟基且在11位具有反式双键的羟基化脂肪酸(下文有时缩写为“10-羟基,反-11脂肪酸”)和具有18个碳原子、在10位具有羟基且在11位和12位不具有双键的羟基化脂肪酸(下文有时缩写为“10-羟基,11,12-饱和脂肪酸”)。
更具体的实例包括，但不限于，10-羟基-顺-12-十八碳烯酸(HYA)、10-羟基-顺-12,顺-15-十八碳二烯酸(以下也称为“αHYA”)、10-羟基-顺-6,顺-12-十八碳二烯酸(以下也称为“γHYA”)、10-羟基-顺-6,顺-12,顺-15-十八碳三烯酸(以下也称为“sHYA”)、10,12-二羟基十八烷酸(以下也称为“rHYA”)、10-羟基十八烷酸(以下也称为“HYB”)、10-羟基-顺-15-十八碳烯酸(以下也称为“αHYB”)、10-羟基-顺-6-十八碳烯酸(以下也称为“γHYB”)、10-羟基-顺-6,顺-15-十八碳二烯酸(以下也称为“sHYB”)、12-羟基十八烷酸(以下也称为“rHYB”)、蓖麻油酸(以下也称为“RA”), 10-羟基-反-11-十八碳烯酸(以下也称为“HYC”)、10-羟基-反-11,顺-15-十八碳二烯酸(以下也称为“αHYC”)、10-羟基-顺-6,反-11-十八碳二烯酸(以下也称为“γHYC”)、10-羟基-顺-6,反-11,顺-15-十八碳三烯酸(以下也称为“sHYC”)等。
而“本发明的羟基化不饱和脂肪酸”没有特别限制，只要它是具有一个或多个不饱和键的“本发明的羟基化脂肪酸”。其优选实例包括在特定位置具有1至3个双键的那些(例如，HYA、αHYA、γHYA、sHYA、αHYB、γHYB、sHYB、RA、HYC、αHYC、γHYC、sHYC等)。更优选的是在12位具有顺式双键的那些(例如，HYA、αHYA、γHYA、sHYA等)，并且特别优选的是HYA。
可以使用氧代脂肪酸作为原料或中间体获得“本发明的羟基化脂肪酸”的脂肪酸的部分。在本说明书中，氧代脂肪酸是指具有18个碳原子且在10位或12位具有羰基的氧代脂肪酸(以下有时缩写为“10-氧代脂肪酸”或“12-氧代脂肪酸”)。具体地，上面提到的10-羟基,反-11脂肪酸和10-羟基,11,12-饱和脂肪酸可以分别使用具有18个碳原子且在10位具有羰基且在11位具有反式双键的氧代脂肪酸(以下有时缩写为“10-氧代,反-11脂肪酸”)和具有18个碳原子且在10位具有羰基且在11位和12位不具有双键的氧代脂肪酸(以下有时缩写为“10-氧代,11,12-饱和脂肪酸”)作为原料通过脱氢酶反应(下面提到的反应5、6)生成。10-氧代,反-11脂肪酸可以从具有18个碳原子且在10位具有羰基且在12位具有顺式双键的羟基化脂肪酸(以下有时简称为“10-氧代,顺-12脂肪酸”)通过异构酶反应(下面提到的反应3)来产生。10-氧代,11,12-饱和脂肪酸可以从10-氧代,反-11脂肪酸通过饱和酶反应(下面提到的反应4)来产生。
更具体地，作为本发明的羟基化脂肪酸的生产原料或中间体，可以使用10-氧代,顺-12脂肪酸，诸如10-氧代-顺-12-十八碳烯酸(也称为“KetoA”)、10-氧代-顺-12,顺-15-十八碳二烯酸(以下也称为“αKetoA”)、10-氧代-顺-6,顺-12-十八碳二烯酸(以下也称为“γKetoA”)、10-氧代-顺-6,顺-12,顺-15-十八碳三烯酸(以下也称为“sKetoA”)等，10-氧代,11,12-饱和脂肪酸，诸如10-氧代十八烷酸(也称为“KetoB”)、10-氧代-顺-6-十八碳烯酸(以下也称为“γKetoB”)、10-氧代-顺-15-十八碳烯酸(以下也称为“αKetoB”)、10-氧代-顺-6,顺-15-十八碳二烯酸(以下也称为“sKetoB”)等，10-氧代,反-11脂肪酸，诸如10-氧代-反-11-十八碳烯酸(也称为“KetoC”)、10-氧代-顺-6,反-11-十八碳二烯酸(以下也称为“γKetoC”)、10-氧代-反-11,顺-15-十八碳二烯酸(以下也称为“αKetoC”)、10-氧代-顺-6,反-11,顺-15-十八碳三烯酸(以下也称为“sKetoC”)等，等等。
本发明的羟基化脂肪酸可以通过日本专利申请号2012-108928中描述的方法制备，并且HYA可以通过参考Biochemical and
Biophysical Research Communications 416 (2011) p.188-193等来制备。作为RA、rHYB等，可以使用市售产品。
10-氧代脂肪酸从具有18个碳原子且在9位具有顺式双键的不饱和脂肪酸(以下有时缩写为“顺-9不饱和脂肪酸”)通过两步反应来产生。在第一反应(反应1)中，10-羟基化脂肪酸从顺-9不饱和脂肪酸通过水合酶反应来产生。
“反应1”中的底物没有特别限制，只要它是具有18个碳原子且在9位具有顺式双键的不饱和脂肪酸，并且其实例包括单烯酸(18:1)、二烯酸(18:2)、三烯酸(18:3)、四烯酸(18:4)、五烯酸(18:5)等。更优选的是二烯酸、三烯酸和四烯酸，特别优选的是二烯酸和三烯酸。在本说明书中，“脂肪酸”不仅涵盖游离酸，而且涵盖酯形式，与碱性化合物的盐等。
单烯酸的实例包括油酸、蓖麻油酸等。
二烯酸的实例包括亚油酸、顺-9,反-11-十八碳二烯酸等。
三烯酸的实例包括α-亚麻酸、γ-亚麻酸等。
四烯酸的实例包括十八碳四烯酸等。
尽管催化反应1的水合酶没有特别限制，只要它是能够利用上面提到的顺-9不饱和脂肪酸作为底物且能够转化为10-羟基化脂肪酸的酶，但，例如，乳杆菌来源的脂肪酸-水合酶(CLA-HY)是优选的。更优选的是植物乳杆菌(Lactobacillus
plantarum)来源的CLA-HY，并且特别优选的是植物乳杆菌FERM
BP-10549菌株来源的CLA-HY。CLA-HY可以通过JP-A-2007-259712等中描述的方法获得。
待添加的水合酶的量为，例如，0.001 – 10
mg/ml，优选0.1 - 5 mg/ml，更优选0.2 - 2 mg/ml。
“辅因子”可用于反应1，并且例如，可以使用NADH、NADPH、FADH2等。添加的浓度可以是任意的，只要水合反应有效地进行。其优选为0.001 – 20 mM，更优选0.01 – 10 mM。
此外，“活化剂”可用于酶反应，并且，例如，可以提到选自钼酸钾、钼酸二钠(VI)无水物(anhydrate)、钼酸二钠(VI)二水合物、正钒酸钠(V)、偏钒酸钠(V)、钨酸钾(VI)、钨酸钠(VI)无水物和钨酸钠(VI)二水合物的一种或多种化合物。其添加的浓度可以是任意的，只要水合反应有效地进行。其优选为0.1 – 20 mM，更优选1 – 10 mM。
例如，可以通过将含有大肠杆菌中表达的水合酶(湿细菌体重0.7
g)、NADH (33 mg)、FAD (0.8 mg)、蓖麻油酸(1 g)、BSA (0.2 g)的100mM磷酸钾缓冲液(pH 6.5)添加至RA至10 ml的总量且在37℃以225 rpm厌氧进行震荡反应63小时而获得rHYA。
另一方面，可以获得12-羟基化脂肪酸，例如，通过水解含有作为主要组分的包含12-羟基化脂肪酸作为构成脂肪酸的甘油三酯的天然油。例如，RA可以通过水解蓖麻油来获得，并且rHYB可以通过水解氢化蓖麻油来获得。
在第二反应(反应2)中，10-氧代脂肪酸从10-羟基化脂肪酸通过脱氢酶反应或使用铬酸的化学氧化来产生。
尽管催化反应2的脱氢酶没有特别限制，只要它是能够利用10-羟基化脂肪酸作为底物且能够转化为10-氧代脂肪酸的酶，但，例如，乳杆菌来源的羟基化脂肪酸-脱氢酶(CLA-DH)是优选的。更优选的是植物乳杆菌来源的CLA-DH，并且特别优选的是植物乳杆菌FERM BP-10549菌株来源的CLA-DH。CLA-DH可以通过JP-A-2007-259712等中描述的方法获得。
待添加的脱氢酶的量为，例如，0.001 – 10
mg/ml，优选0.1 - 5 mg/ml，更优选0.2 - 2 mg/ml。
“辅因子”可用于反应2，并且例如，可以使用NAD、NADP、FAD等。添加的浓度可以是任意的，只要氧化反应有效地进行。其优选为0.001 – 20 mM，更优选0.01 – 10 mM。
此外，“活化剂”可用于酶反应，并且例如，可以类似的添加浓度使用类似于作为上面提到的反应1中的实例记载的化合物的化合物。
第二反应可以通过化学氧化进行。
作为化学氧化，可以提到本身已知的方法，例如，铬酸氧化，优选琼斯氧化等。作为铬酸，可以使用化合物诸如无水铬酸CrO3、铬酸H2CrO4和重铬酸H2Cr2O7的盐和络合物。
10-氧代,反-11脂肪酸从具有18个碳原子、在10位具有羰基且在12位具有顺式双键的氧代脂肪酸通过异构酶反应(反应3)来产生。
反应3的“底物”没有特别限制，只要它是从具有18个碳原子且在9位和12位具有顺式双键的不饱和脂肪酸通过上面提到的反应1和2而诱导的10-氧代,顺-12脂肪酸。其实例包括从亚油酸诱导的KetoA，从α-亚麻酸诱导的αKetoA，从γ-亚麻酸诱导的γKetoA，从十八碳四烯酸诱导的sKetoA等。底物可以通过除了反应1和2以外的方法来获得。
尽管催化反应3的异构酶没有特别限制，只要它是能够利用上面提到的10-氧代,顺-12脂肪酸作为底物且能够转化为10-氧代,反-11脂肪酸的酶，但，例如，乳杆菌来源的氧代脂肪酸异构酶(CLA-DC)是优选的。更优选的是植物乳杆菌来源的CLA-DC，并且特别优选的是植物乳杆菌FERM
BP-10549菌株来源的CLA-DC。CLA-DC可以通过JP-A-2007-259712等中描述的方法获得。
待添加的异构酶的量为，例如，0.001 – 10
mg/ml，优选0.1 - 5 mg/ml，更优选0.2 - 2 mg/ml。
“活化剂”可用于异构酶反应，并且例如，可以类似的添加浓度使用类似于作为上面提到的反应1中的实例记载的化合物的化合物。
10-氧代,11,12-饱和脂肪酸从具有18个碳原子、在10位具有羰基且在11位具有反式双键的氧代脂肪酸(10-氧代,反-11脂肪酸)通过饱和酶(saturase)反应(反应4)来产生。
反应4的“底物”没有特别限制，只要它是通过上面提到的反应3产生的10-氧代,反-11脂肪酸。其实例包括从KetoA诱导的KetoC，从αKetoA诱导的αKetoC，从γKetoA诱导的γKetoC，从sKetoA诱导的sKetoC等。该底物可以通过除了反应3以外的方法来获得。
尽管催化反应4的饱和酶没有特别限制，只要它是能够利用上面提到的10-氧代,反-11脂肪酸作为底物且能够转化为10-氧代,11,12-饱和脂肪酸的酶，但，例如，源自乳杆菌的氧代脂肪酸-烯酮还原酶(enone reductase)(CLA-ER)是优选的。更优选的是植物乳杆菌来源的CLA-ER，并且特别优选的是植物乳杆菌FERM BP-10549菌株来源的CLA-ER。
上面提到的酶“CLA-ER”是
(a) 由SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成的酶蛋白，
(b) 包含作为SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的氨基酸序列（其中缺失和/或取代和/或插入和/或添加一个或多个氨基酸）并且具有催化上面提到的反应4 的酶活性的蛋白，或者
(c) 由在严格条件下与SEQ ID NO:1所示的碱基序列的互补链序列组成的核酸杂交的碱基序列编码并且具有催化上面提到的反应4 的酶活性的蛋白。
上面提到的(b)的更具体实例包括含有以下氨基酸序列的蛋白：(i)作为SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的氨基酸序列，其中缺失1-20、优选1-10、更优选1-几(5、4、3或2)个氨基酸，(ii)作为SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的氨基酸序列，其中添加1-20、优选1-10、更优选1-几(5、4、3或2)个氨基酸，(iii)作为SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的氨基酸序列，其中插入1-20、优选1-10、更优选1-几(5、4、3或2)个氨基酸，(iv)作为SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列的氨基酸序列，其中1-20、优选1-10、更优选1-几(5、4、3或2)个氨基酸被其他氨基酸取代，或(v)通过组合它们获得的氨基酸序列。当具有相似特性的氨基酸(例如，甘氨酸和丙氨酸，缬氨酸和亮氨酸和异亮氨酸，丝氨酸和苏氨酸，天冬氨酸和谷氨酸，天冬酰胺和谷氨酰胺，赖氨酸和精氨酸，半胱氨酸和甲硫氨酸，苯丙氨酸和酪氨酸等)被彼此取代等时，更大数目的取代等是可能的。
当氨基酸如上所提到被缺失、取代或插入时，缺失、取代和插入的位置没有特别限制，只要维持上面提到的酶活性。
在上面提到的(c)中，“严格条件”是这样的条件，在所述条件下，具有高同一性，例如70、80、90、95或99%或更高的同一性的核苷酸序列彼此杂交，且具有低于该值的同一性的核苷酸序列不杂交；具体地，在对应于通常Southern杂交的洗涤条件(60℃，1×SSC，0.1％ SDS，优选地，0.1×SSC，0.1％SDS，更优选地，68℃，0.1×SSC，0.1％SDS)中的盐浓度和温度的盐浓度和温度洗涤一次、更优选2-3次的条件，等等。
CLA-ER可以分离自，例如，植物乳杆菌FERM BP-10549菌株的真菌和培养液，例如，通过使用催化上面提到的反应4的酶活性作为指标。或者，其也可以通过以下通过重组产生：基于SEQ ID NO:1所示的碱基序列的信息合成CLA-ER的编码区的总碱基序列，或设计能够扩增含有编码区的CLA-ER基因区段的引物，使用从上面提到的菌株制备的cDNA或基因组DNA作为模板进行PCR，将获得的扩增片段克隆至合适的表达载体，并且将其引入宿主细胞，且培养细胞。
作为含有编码上面提到的CLA-ER的核酸的载体，可以根据目标(例如，蛋白表达)适当选择且可以使用一种合适于待用载体引入的宿主细胞的载体。表达载体可以含有适当的启动子、转录终止信号和选择标记基因(药物抗性基因、补充营养缺陷型突变的基因等)。此外，其可以含有编码可用于分离和纯化表达蛋白的标签序列等的序列。或者，载体可以整合入目标宿主细胞的基因组中。所述载体可以通过本身已知的转化方法诸如感受态细胞法、原生质体法、磷酸钙共沉淀法等引入目标宿主细胞。
上面提到的“宿主细胞”可以是任何细胞，只要其可以表达含有编码上面提到的CLA-ER的核酸的载体，且可以提到细菌、酵母、真菌、高等真核细胞等。细菌的实例包括革兰氏阳性细菌，诸如芽孢杆菌、链霉菌属等，以及革兰氏阴性细菌，诸如大肠杆菌等。用含有编码CLA-ER的核酸的载体引入的重组细胞可以通过适合于宿主细胞的本身已知的方法进行培养。
上面提到的CLA-ER的“纯化”可以通过本身已知的方法进行，例如，通过离心收集真菌等通过超声或玻璃珠等破碎，固体诸如细胞碎片通过离心等去除等以得到粗酶溶液，所述粗酶溶液进行使用硫酸铵、硫酸钠等的盐析法，层析法诸如离子交换层析、凝胶过滤层析、亲和层析等、凝胶电泳等。
待添加的饱和酶的量为，例如，0.001 – 10
mg/ml，优选0.1 - 5 mg/ml，更优选0.2 - 2 mg/ml。
“辅因子”可用于反应4，并且例如，可以使用NADH等。添加的浓度可以是任意的，只要氧化反应有效地进行。其优选为0.001 – 20 mM，更优选0.01 – 10 mM。
此外，“活化剂”可用于酶反应，并且例如，可以类似的添加浓度使用类似于作为上面提到的反应1中的实例记载的化合物的化合物。
10-羟基,反-11脂肪酸从具有18个碳原子、在10位具有羰基且在11位具有反式双键的氧代脂肪酸(10-氧代,反-11脂肪酸)通过脱氢酶反应(反应5)产生，或者10-羟基,11,12-饱和脂肪酸从具有18个碳原子、在10位具有羰基且在11位和12位不具有双键的氧代脂肪酸(10-氧代,11,12-饱和脂肪酸)通过脱氢酶反应(反应6)产生。
反应5的“底物”没有特别限制，只要它是通过上面提到的反应3产生的10-氧代,反-11脂肪酸。其实例包括从KetoA诱导的KetoC，从αKetoA诱导的αKetoC，从γKetoA诱导的γKetoC，从sKetoA诱导的sKetoC等。该底物可以通过除了反应3以外的方法来获得。
另一方面，反应6的“底物”没有特别限制，只要它是通过上面提到的反应4产生的10-氧代,11,12-饱和脂肪酸。其实例包括从KetoC诱导的KetoB，从αKetoC诱导的αKetoB，从γKetoC诱导的γKetoB，从sKetoC诱导的sKetoB等。该底物可以通过除了反应4以外的方法来获得。
尽管催化反应5或反应6的脱氢酶没有特别限制，只要它是能够利用10-氧代,反-11脂肪酸或10-氧代,11,12-饱和脂肪酸作为底物且能够转化为10-羟基,反-11脂肪酸或10-羟基,11,12-饱和脂肪酸的酶，但，例如，乳杆菌来源的羟基化脂肪酸-脱氢酶(CLA-DH)是优选的。更优选的是植物乳杆菌来源的CLA-DH，并且特别优选的是植物乳杆菌FERM BP-10549菌株来源的CLA-DH。尽管CLA-DH催化在上面提到的反应2中的氧化反应，但其也可以催化反应5或反应6中的还原反应作为逆反应。
待添加的脱氢酶的量为，例如，0.001 – 10
mg/ml，优选0.1 - 5 mg/ml，更优选0.2 - 2 mg/ml。
“辅因子”可用于反应5和反应6，并且例如，可以使用NADH、NADPH、FADH2等。添加的浓度可以是任意的，只要还原反应有效地进行。其优选为0.001
– 20 mM，更优选0.01 – 10 mM。
此外，“活化剂”可用于酶反应，并且例如，可以类似的添加浓度使用类似于作为上面提到的反应1中的实例记载的化合物的化合物。
在上面提到的各反应中，酶(水合酶、脱氢酶、异构酶、饱和酶)进行重组细胞(例如，大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、酵母、昆虫细胞、动物细胞等)的形式的反应体系，所述重组细胞引入有含有编码所述酶的核酸的表达载体。在该情况下，反应也可以通过在适合于培养细胞且添加底物和必要时辅因子和活化剂的液体培养基中培养细胞来进行。此外，任何上面提到的酶可以是纯化的酶或粗纯化的酶。或者，水合酶可以在真菌诸如大肠杆菌等中表达，并且可以使用真菌本身或可以使用其培养基。此外，酶可以是游离型的，或通过各种载体固定化。
包含本发明的羟基化脂肪酸的肠道保护剂可以应用于肠道屏障功能的损伤或由此引起的疾病。由肠道屏障功能的损伤引起的疾病的实例包括，但不限于，炎性肠病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎作为代表性实例)，溃疡，和肠易激综合征的病理。
肠道屏障功能的损伤的原因的实例包括，但不限于，压力，外科原因诸如手术等，药物，毒素等。
本发明的肠道保护剂可用于通过向其施用药剂而预防或治疗人或除了人以外的温血动物(例如，狗、猫、小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、兔、猪、牛、鸡、长尾小鹦鹉、鹩哥、山羊、马、绵羊、猴等)中的由肠道屏障功能的损伤引起的疾病。
含有本发明的羟基化脂肪酸的肠道保护剂可以用作，例如，药品、食品、饲料等，或者通过向其施用药剂。
药品的剂型包括分散剂、颗粒剂、丸剂、软胶囊、硬胶囊、片剂、咀嚼片剂、快速崩解片剂(quick-integrating
tablet)、糖浆、液体、混悬剂、栓剂、软膏、霜剂、凝胶、粘合剂、吸入剂、注射剂等。其制剂根据常规方法制备。由于羟基化脂肪酸等难溶于水，所以将它们溶解于非亲水性有机溶剂，诸如植物来源的油、动物来源的油等，或通过均化器(高压均化器)与乳化剂、分散剂、表面活性剂等一起分散或乳化于水溶液中，且使用。
可用于配制的添加剂的实例包括动物和植物油，诸如大豆油、红花油、橄榄油、胚芽油、葵花油、牛脂肪、沙丁鱼油等，多元醇，诸如聚乙二醇、丙二醇、甘油、山梨醇等，表面活性剂，诸如脂肪酸的脱水山梨醇酯、脂肪酸的蔗糖酯、甘油脂肪酸酯、脂肪酸的聚甘油酯等，赋形剂，诸如纯净水、乳糖、淀粉、结晶纤维素、D-甘露糖醇、卵磷脂、阿拉伯胶、山梨糖醇溶液、碳水化合物溶液等，甜味剂，着色剂，pH调节剂，香料，各种氨基酸等。液体制剂当使用时可以溶解或悬浮于水或其他合适的介质。此外，片剂和颗粒剂可以通过众所周知的方法进行包衣。
对于注射剂形式的施用，静脉内、腹膜内、肌内、皮下、经皮、关节内、滑膜内、鞘内、骨膜内、舌下、经口施用等是优选的，且静脉内施用或腹膜内施用是特别优选的。静脉内施用可以是点滴施用和大剂量施用中任一者。
当本发明的肠道保护剂用作食品或食品添加剂时，食品的形式没有特别限制，只要其允许口服摄入，诸如溶液、悬浮液、粉末、固体形成的物品等。具体实例包括补充剂(粉末、颗粒、软胶囊、硬胶囊、片剂、可咀嚼片剂、快速崩解片剂、糖浆、液体等)，饮料(碳酸饮料、乳酸饮料、运动饮料、果汁饮料、蔬菜饮料、豆奶饮料、咖啡饮料、茶饮料、粉末饮料、浓缩饮料、营养饮料、酒精饮料等)，甜食(橡皮糖、果冻、口香糖、巧克力、饼干、糖果、焦糖、日本甜食、零食等)，方便食品(方便面、蒸煮食品、罐头、微波食品、速溶汤、味噌汤、冻干食品等)，油，油脂食品(蛋黄酱、调味品、黄油、奶油、人造奶油等)，小麦粉制品(面包、面食、面条，蛋糕混合料、面包屑等)，调味品(酱汁、番茄处理调味品、风味调味品、烹调混合物、汤等)，加工肉制品(肉火腿、香肠等)。
上述食品，在必要时，可以含有各种营养素、各种维生素(维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K等)、各种矿物质(镁、锌、铁、钠、钾、硒等)、膳食纤维、分散剂、稳定剂诸如乳化剂等、甜味剂、调味组分(柠檬酸、苹果酸等)、调味剂、蜂王浆、蜂胶、落叶松蕈(Agaricus)等。
当本发明的肠道保护剂用作饲料或饲料添加剂时，饲料为，例如，宠物食品、畜牧业或水产业饲料添加剂等。
只有一种本发明的羟基化脂肪酸可以与本发明的药品、食品、饲料等共混，或者可以组合使用其两种或更多种。
本发明的药品的剂量或本发明的食品的摄入量可以根据患者或摄入其的那些的年龄和体重、症状、施用时间、剂型、施用方法、药物的组合等来适当确定。例如，当经口施用本发明的药品时，作为活性成分的本发明的羟基化脂肪酸的总量为对于成人每天0.02 – 100 mg/kg体重，优选0.2 – 50 mg/kg体重，或者，通过肠胃外施用，0.002 mg – 50 mg/kg体重，优选0.02 – 50 mg/kg体重，其可以每天一次或每天分几(2 - 5)部分施用。当其作为食品摄入时，可以将其添加至食品，使得作为活性成分的本发明的羟基化脂肪酸的总摄入量为，对于成人每天，1 – 6000 mg，优选10 – 3000 mg。本发明的饲料的摄入量可以根据上述食品的摄入量和上述药品的剂量来各自适当确定。
本发明在下面通过参考实施例进行更详细解释。实施例仅仅是本发明的例举，且不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
细胞和试剂
Caco-2细胞: 使用40 -
60代后的ATCC登录号HTB-37。
培养基： 含有10％胎牛血清、1％非必需氨基酸、100 IU/mL青霉素、100 μg/mL链霉素和50 μg/mL庆大霉素的Dulbecco氏改良的Eagle培养基(培养基和添加剂两者都由Life Technologies制造)
Caco-2
细胞的制备
将Caco-2细胞置于75 cm2组织培养烧瓶中，并且在37℃培养直至约80％汇合度。将细胞以2x105个细胞/cm2的细胞浓度接种于12孔transwell
(Transwell(注册商标))细胞培养室(渗透膜；直径12 mm，孔径0.4 μm)，并且在37℃、5% CO2气氛下培养14天以得到Caco-2单层细胞。此外，为了验证是否足够形成紧密连接，具有约900 -
1,000Ω cm2或更大的跨上皮电阻(TER)的Caco-2单层细胞用于测定。将各孔设置在簇板上，并且用外侧培养基(基侧，1.5 mL)和内侧培养基(腔侧，0.5 mL)填充。每48小时用新鲜培养基更换培养基，并且培养Caco-2单层细胞。
刺激剂和测试脂肪酸溶液的添加
向通过上述方法制备的Caco-2单层细胞的各孔的内侧培养基中添加HYA、HYB、KetoA、KetoB或KetoC的溶液(各50μM浓度，500 μL)，并且将混合物培养24小时。然后，将IFN-γ添加至外侧培养基至50 ng/mL的最终浓度，并且培养24小时后，一次去除外侧培养基。将TNF-α添加至50 ng/mL，将混合物进一步培养6小时，并且评估下述肠道屏障保护作用。此外，准备不含测试脂肪酸且添加IFN-γ和TNF-α的孔，和不含测试脂肪酸溶液、IFN-γ和TNF-α的孔(以下也称为对照)。
[实施例1]
肠道屏障保护作用的比较
使用跨上皮电阻(TER)值(Ω･cm2)和IL-8产生(pg/mL)作为指标比较测试脂肪酸溶液的肠道屏障保护作用。以使用Ag/AgCl电极的电阻值测量系统(Millicell-ERS,
Millipore)，测量添加TNF-α后0、1、2、3、4、5和6小时的各TER值。此外，通过将各孔的TER值除以对照的TER值计算TER相对值(相对TER)。至于各IL-8产生量，培养后收集的外侧培养基进行ELISA方法，并且TNF-α添加后6小时测量该值。
TER相对值的测量结果显示于图2A和B。该图显示平均值±标准误差(SE)(下面测量结果中相同)。将IFN-γ和TNF-α添加至Caco-2单层细胞培养系统降低了TER相对值。当添加测试脂肪酸溶液时，只有HYA显示TER相对值降低的抑制。IL-8的测量结果显示于图3A。将IFN-γ和TNF-α添加至Caco-2单层细胞培养系统增加了培养基中IL-8的浓度。当添加HYA和HYB时，观察到IL-8产生的抑制。
[实施例2]
HYA
对紧密连接相关因子的基因表达的作用
以上述实施例中相同的方式，添加HYA，并且6小时后，将Caco-2单层细胞用PBS洗涤3次，并且用TRIzol(注册商标)(由Life
Technologies制造)从细胞提取RNA。使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Life
Technologies)逆转录RNA以得到cDNA，并且使用KAPA SYBR FAST ABI PRISM qPCR试剂盒(Kapa Biosystems)进行实时PCR分析。作为引物，使用核苷酸序列的寡DNA对： SEQ ID NO:3和4用于IL-8，SEQ ID NO:5和6用于密蛋白-1，SEQ ID NO:7和8用于ZO-1，SEQ ID NO:9和10用于闭合蛋白，且SEQ ID NO:11和12用于MLCK。
基因表达分析的结果显示于图4。将IFN-γ和TNF-α添加至Caco-2单层细胞培养系统增加了肌球蛋白轻链激酶(MLCK)的mRNA表达，并且降低闭合蛋白的mRNA表达。用HYA添加细胞显示抑制MLCK的mRNA表达的增加和闭合蛋白的mRNA表达的降低。如图3B中显示，添加IFN-γ和TNF-α增加IL-8的mRNA表达；然而，添加HYA和HYB抑制此类表达增加。
[实施例3]
HYA
对葡聚糖硫酸钠诱导的肠炎模型小鼠的作用
BALB/c小鼠(♀，6周龄)购自Charles River
Japan (Kanagawa, Japan)，并且所有实验计划根据广岛大学动物实验规则(第C10-17号)实施。通过允许自由摄取3.5% (w/v) DSS (分子量36000-50000;
MP Biomedicals, Aurora, OH, USA)5天诱导急性结肠炎。为了评估HYA和HYB对大肠的作用，将100 μL HYA或HYB的悬浮液(各100 nmol)经口施用于小鼠。每天进行该施用，持续总共10天，DSS施用前持续5天，施用开始后持续5天。基于体重减少、排泄物的状况和肛门出血每天评估结肠炎的症状。施用DSS 5天后，将小鼠处死，并且测量大肠的长度。其后，通过使用RNeasy Mini试剂盒(Qiagen, Maryland, MD, USA)从大肠组织提取RNA。制作大肠组织的石蜡切片(7 μm)，用苏木精-伊红染色，且组织化学评估。使用高容量cDNA逆转录试剂盒(Life Technologies)逆转录提取的RNA以得到cDNA，并且使用KAPA SYBR FAST
ABI PRISM qPCR试剂盒(Kapa Biosystems)进行实时PCR分析。作为引物，使用核苷酸序列的寡DNA对： SEQ ID NO:5和6用于密蛋白-1，SEQ ID NO:13和14用于密蛋白-3，SEQ ID NO:15和16用于密蛋白-4，SEQ ID NO:7和8用于ZO-1，SEQ ID NO:17和18用于ZO-2，SEQ ID NO:9和10用于闭合蛋白，且SEQ ID NOs: 11和12用于MLCK。
至于每个处理组中的小鼠，体重的时间-进程变化显示于图5，体重降低显示于图6，粪便评分显示于图7，且大肠的长度显示于图8。施用HYA对于体重降低的抑制、粪便评分的恢复和大肠的保护是有效的。
大肠部分的组织化学评估(H＆E染色)的结果显示于图9。尽管DSS处理显著地诱导大肠的上皮细胞的损伤和隐窝的减少，用HYA施用的小鼠显示组织损伤的恢复。
密蛋白-1、-3和-4、闭合蛋白、MLCK、ZO-1和ZO-2的mRNA表达显示于图10。DSS小鼠显著诱导密蛋白-1、3和4、闭合蛋白、ZO-1和ZO-2的异常mRNA表达(MLCK趋于增加)。然而，与DSS小鼠相比，用HYA经口施用的小鼠显示闭合蛋白和MLCK的mRNA表达的显著恢复。另一方面，HYB没有显示所有TJ相关因子的异常表达的恢复。
产业实用性
本发明已经阐明，羟基化脂肪酸，特别是不饱和的羟基化脂肪酸，具有通常未知的肠道屏障作用作为生理功能。含有此类羟基化脂肪酸等的肠道保护剂适用于药品、食品、饲料等的各种领域，并且本发明在工业上极为有用。
虽然本发明已经着重于优选的实施方案进行描述，但对于本领域技术人员显而易见的是，可以改变优选的实施方案。
本文引用的任何出版物中公开的内容，包括专利和专利申请，在其在本文中已经公开的程度上，在此以其整体通过引用并入。
本申请基于2013年2月21日在日本提交的专利申请号2013-031769，其内容完整地通过引用并入本文。
Claims (12)
1.肠道保护剂，其包含具有18个碳原子且在10位和/或12位具有羟基的羟基化脂肪酸。
2.根据权利要求1的肠道保护剂，其中所述羟基化脂肪酸是羟基化不饱和脂肪酸。
3.根据权利要求2的肠道保护剂，其中所述羟基化不饱和脂肪酸在12位具有顺式双键。
4.根据权利要求2的肠道保护剂，其中所述羟基化不饱和脂肪酸是10-羟基-顺-12-十八碳烯酸。
5.根据权利要求1-4中任一项的肠道保护剂，其用于预防或改善由肠道屏障功能损伤引起的疾病。
6.根据权利要求5的肠道保护剂，其中所述由肠道屏障功能损伤引起的疾病是至少一种选自炎性肠病、溃疡和肠易激综合征的疾病。
7.根据权利要求1-6中任一项的肠道保护剂，其是食品或食品添加剂。
8.根据权利要求1-6中任一项的肠道保护剂，其是药品。
9.根据权利要求1-6中任一项的肠道保护剂，其是饲料或饲料添加剂。
10.用于预防或治疗温血动物中的肠道屏障功能损伤或者由所述损伤引起的疾病的方法，其包括向哺乳动物施用有效量的具有18个碳原子且在10位和/或12位具有羟基的羟基化脂肪酸。
11.具有18个碳原子且在10位和/或12位具有羟基的羟基化脂肪酸，其用作肠道保护剂。
12.具有18个碳原子且在10位和/或12位具有羟基的羟基化脂肪酸用于生产肠道保护剂的用途。
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