KR102618432B1 - 파라코커스 아미노보란스 bm109 균주 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 트리메틸아민 (Trimethylamine, TMA) 또는 트리메틸아민 N-옥사이드 (Trimethylamine N-oxide, TMAO)의 제거에 탁월한 파라코커스 아미노보란스 (Paracoccus aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP) 및 상기 균주를 유효성분으로 포함하는 TMO 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물, TMO 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물 및 TMO 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
Description
본 발명은, 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주 및 이의 용도에 관한 것이다.
포유동물에 의해 섭취된 난황, 콩, 고지방 유제품 및 육류의 식이성 콜린(choline), 카르니틴(carnitine) 및 베타인(betaine) 등은 장(gut) 내 미생물총에 의해 트리메틸아민(Trimethylamine, TMA)으로 대사된다. 이어서, TMA는 장(gut) 내 세포막을 통한 수동 확산에 의해 혈액 내로 흡수되고, 흡수된 TMA는 간(liver) 내 플라빈 함유 모노옥시게네이즈(Flavin-containing monooxygenase-3, FMO3)에 의해 트리메틸아민 N-옥사이드 (Trimethylamine N-oxide, TMAO)로 전환되어 소변으로 분비된다.
식이성 콜린(choline), 카르니틴(carnitine) 및 베타인(betaine) 등으로부터 생성된 고농도의 TMAO는 콜레스테롤 대사, 혈관 염증 및 동맥벽의 불안정한 플라크 형성에 역할을 하며, 나아가 죽상 동맥 경화증 및 심부전을 포함하는 심혈관 질환의 원인이 될 수 있다. 또한, 사구체 신염 및 IgA 신증을 포함하는 신장 질환의 원인이 될 수도 있다.
한편, FMO3 유전자에 상염색체 열성 돌연변이를 가지고 있는 트리메틸아미노뇨증 환자는 TMA를 TMAO로 변환할 수 없으며, 체내 축적된 TMA는 땀, 소변 또는 호흡을 통해 방출되게 되어 생선 비린내와 같은 특징적인 냄새가 나게 하는 생선 냄새 증후군(fish odor syndrome)을 유발할 수 있다. 현재 트리메틸아미노뇨증에 대한 치료법으로는 생선, 계란, 콩, 콩 제품 및 붉은 고기와 같은 TMA 및 그 전구체(예: 콜린, 레시틴 및 TMAO)를 함유하는 식품을 피하는 것 외 다른 치료법이 없다고 알려져 있다.
따라서, 트리메틸아미노뇨증을 포함하여 TMA 또는 TMAO 축적으로 인한 질환의 예방 또는 치료 효과가 있는 물질에 대한 개발이 요구되는 실정이다.
발명의 배경이 되는 기술은 본 발명에 대한 이해를 보다 용이하게 하기 위해 작성되었다. 발명의 배경이 되는 기술에 기재된 사항들이 선행기술로 존재한다고 인정하는 것으로 이해되어서는 안 된다.
한편, 본 발명의 발명자들은 장내 서식 가능하며 트리메틸아민 (Trimethylamine, TMA) 또는 트리메틸아민 N-옥사이드 (Trimethylamine N-oxide, TMAO)의 제거에 탁월한 미생물 균주가 체내 고농도로 축적된 TMA 또는 TMAO를 치료하기 위한 효과적인 방안이 될 수 있음에 주목하였다.
이에 본 발명자들은 장내 서식 가능하며 TMA 또는 TMAO의 제거에 탁월한 미생물 균주 및 상기 미생물 균주가 포함된 약학 조성물을 개발하고자 하였다.
보다 구체적으로, 본 발명의 발명자들은, 파라코커스 아미노보란스 (Paracoccus aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP)가 장내 서식이 가능하면서도, TMA 또는 TMAO의 제거에 필요한 효소들을 가지고 있으며, 타 균주와 비교하여 TMA 또는 TMAO의 제거에 우수한 효과가 있음에 주목하였다.
그 결과, 본 발명의 발명자들은, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주가 동일 종에 속하는 파라코커스 아미노보란스 균주들이 내재적으로 가지고 있지 않은, 트리메틸아민 N-옥사이드 환원효소 (Trimethylamine N-oxide reductase, TMAO 환원효소)를 가지고 있으며, 이로 인하여 동일 종에 속하는 파라코커스 아미노보란스 균주와 비교하여 TMA 또는 TMAO의 제거에 우수한 효과가 있음을 발견하였다.
이에, 본 발명이 해결하고자 하는 과제는, TMA 또는 TMAO 제거 효능을 가진 파라코커스 아미노보란스 BM109 (기탁번호 KCTC 15059BP) 균주를 제공하는 것이다.
또한 본 발명이 해결하고자 하는 다른 과제는, TMA 또는 TMAO 제거 효능을 가진 파라코커스 아미노보란스 BM109 (기탁번호 KCTC 15059BP) 균주를 포함하는 TMO 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 과제들은 이상에서 언급한 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 TMA 및 TMAO 제거 활성을 갖는 파라코커스 아미노보란스 (Paracoccus Aminovorans) BM109 (기탁번호 KCTC 15059BP) 균주를 제공한다.
본 발명의 특징에 따르면, 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 우수한 TMA 또는 TMAO 분해능을 가진다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 서열번호 1의 트리메틸아민 모노옥시게네이즈 (Trimethylamine monooxygenase, TMA 모노옥시게네이즈) 유전자를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 서열번호 2의 트리메틸아민 N-옥사이드 환원효소(Trimethylamine N-oxide reductase, TMAO 환원효소)의 유전자를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 서열번호 3의 트리메틸아민 탈수소효소 1 (Trimethylamine dehydrogenase 1, TMA 탈수소효소 1) 유전자를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 서열번호 4의 TMA 탈수소효소 2 유전자를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 서열번호 5의 포름알데히드 탈수소효소 (Formaldehyde dehydrogenase) 유전자를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 서열번호 6의 포름산염 탈수소효소 1 (Formate dehydrogenase 1) 유전자를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 서열번호 7 내지 10으로 표시되는 4개의 분리된 유전자 서열의 집합으로 이루어진, 서열번호 11로 표시되는 포름산염 탈수소효소 2 (Formate dehydrogenase) 유전자를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 트리메틸아민 N-옥사이드 (Trimethylamine N-oxide, TMAO)를 트리메틸아민 (Trimethylamine, TMA)로 변환시키는 서열번호 2로 표시되는 TMAO 환원효소 유전자를 포함함으로서, TMAO 환원효소를 포함하지 않는 파라코커스 아미노보란스 균주와 비교하였을 때, TMA 또는 TMAO 제거능이 더욱 증대된 것을 특징으로 할 수 있다.
나아가, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 TMA를 분해하는 서열번호 3으로 표시되는 TMA 탈수소효소 1 유전자, 서열번호 4로 표시되는 TMA 탈수소효소 2 유전자, 포름알데히드를 포름산염으로 분해하는 서열번호 5의 포름알데히드 탈수소효소 유전자 및 포름산염을 이산화탄소로 최종적으로 분해하는 서열번호 6으로 표시되는 포름산염 탈수소효소 유전자 1 및 서열번호 11로 표시되는 포름산염 탈수소효소 유전자 2를 모두 가지고 있으므로, TMA 및 TMAO를 포름알데히드, 포름산염을 거쳐 최종 산물인 이산화탄소로 완전 분해하는 것을 특징으로 할 수 있다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 혐기성 조건에서 트리메틸아민 제거능이 증대된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 혐기성 조건은 산소 농도가 2 내지 12%, 더욱 바람직하게는 3 내지 10% 인 것으로 장(gut) 내 환경과 유사한 것일 수 있다.
전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주, 이의 생균체, 이의 사균체, 이의 동결건조물, 이의 파쇄물, 이의 추출물, 또는 이의 화합물을 포함하는, TMA 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 TMA 또는 TMAO로 인한 질환은 대사 질환일 수 있으며, 상기 대사 질환은 트리메틸아미노뇨증 또는 물고기 냄새 증후군일 수 있다.
또한 본 발명의 일 실시예에서, 상기 TMA 또는 TMAO로 인한 질환은 TMAO의 축적으로 발병되는 심혈관 질환일 수 있으며, 상기 심혈관 질환은 죽상 동맥경화증, 중증 심부전, 관상 동맥 심장 질환, 염증성 심장 질환, 판막 심장 질환, 뇌졸중, 혈전증, 심근경색 및 반응성 혈소판 증가증 중에서 선택되는 적어도 하나 이상인 것일 수 있다.
또한 본 발명의 일 실시예에서, 상기 TMA 또는 TMAO로 인한 질환은 TMAO의 축적으로 발병되는 신장 질환일 수 있으며, 상기 신장 질환은 신부전, 만성 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 사구체 신염, IgA 신증 및 신장 증후군 중에서 선택되는 적어도 하나 이상 인 것일 수 있다.
전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주, 이의 생균체, 이의 사균체, 이의 동결건조물, 이의 파쇄물, 이의 추출물, 또는 이의 화합물을 포함하는, TMO 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
전술한 바와 같은 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주, 이의 생균체, 이의 사균체, 이의 동결건조물, 이의 파쇄물, 이의 추출물, 또는 이의 화합물을 포함하는, TMO 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물을 제공한다.
본 발명은, TMA 또는 TMAO 제거 효능을 가진 파라코커스 아미노보란스 BM109 (기탁번호 KCTC 15059BP) 균주를 제공할 수 있다.
또한 본 발명은, TMA 또는 TMAO 제거 효능을 가진 파라코커스 아미노보란스 BM109 (기탁번호 KCTC 15059BP) 균주를 포함하는 TMO 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공할 수 있다.
이에, 본 발명은 체내, 보다 상세하게는 장내 또는 혈액 내 TMO 또는 TMAO를 분해하여 인체에 무해한 물질로 변환시킬 수 있으며, 따라서, TMO 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 및 치료 효과를 가질 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 개체의 장내 생존 및 증식이 가능하며, 이에 따라 TMA 또는 TMAO 분해 효과를 가지는 기간이 증가될 수 있다. 따라서, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 우수한 TMO 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 및 치료 효과를 가진다.
또한, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 재조합 미생물, 즉 유전자 변형 생물(Genetically modified organism, GMO)이 아니므로, GMO가 가질 수 있는 미지의 유해성을 가지지 않는다.
더 나아가, 본 발명의 균주는 인체 분변에서 유래한 미생물로서 in vitro 호기성 내지 혐기성 조건에서 모두 생존 및 증식할 수 있으므로, TMA로 인한 불쾌한 냄새 제거 등의 생태 환경을 조절하기 위한 조성물로서도 사용 가능하다.
본 발명에 따른 효과는 이상에서 예시된 내용에 의해 제한되지 않으며, 더욱 다양한 효과들이 본 명세서 내에 포함되어 있다.
도 1은 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해와 관련된 효소 및 상기 효소를 이용한 TMA 및 TMAO 대사 경로를 예시적으로 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해와 관련된 효소 유전자를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해능에 대한 in vitro 시험 결과를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해능에 대한 in vivo 시험에서의 분변 내 TMA 및 TMAO의 농도 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해능에 대한 in vivo 시험에서의 혈액 내 TMA 및 TMAO의 농도 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해와 관련된 효소 유전자를 확인한 결과이다.
도 3은 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해능에 대한 in vitro 시험 결과를 나타낸다.
도 4는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해능에 대한 in vivo 시험에서의 분변 내 TMA 및 TMAO의 농도 결과를 나타낸다.
도 5는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해능에 대한 in vivo 시험에서의 혈액 내 TMA 및 TMAO의 농도 결과를 나타낸다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 첨부되는 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나, 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하며, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
이하에서는, 설명의 명확함을 위해 본원 명세서 내에서 사용되는 용어를 설명한다.
본 명세서에 사용되는 용어 "개체"는, TMO 또는 TMAO로 인한 질환을 가진 인간을 포함하는 동물을 의미할 수 있으며, 숙주, 대상체, 환자와 같은 용어로 혼용되어 사용될 수 있다.
본 명세서에 사용되는 용어 “TMA 또는 TMAO로 인한 질환”은 TMA 또는 TMAO의 축적으로 인한 질환을 의미할 수 있으며, 나아가, 트리메틸아미노뇨증 또는 물고기 냄새 증후군을 포함하는 대사 질환을 의미할 수 있다.
더 나아가, 상기 질환은 죽상동맥경화증, 중증 심부전, 관상 동맥 심장 질환, 염증성 심장 질환, 판막 심장 질환, 뇌졸중, 혈전증, 심근경색 및 반응성 혈소판 증가증으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 심혈관 질환일 수 있다. 또한, 상기 질환은 신부전, 만성 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 사구체 신염, IgA 신증 및 신장 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나를 포함하는 신장질환일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "호기성 조건 (aerobic condition)"은, 산소 농도가 10% (v/v) 이상인 조건을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어, "혐기성 조건 (anaerobic condition)"은 산소 농도가 3 내지 10% (v/v) 인 조건을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 “장내 환경”은 장내 산소 농도 조건에 국한한 것으로서 3 내지 10% (v/v)의 산소 농도 조건을 의미할 수 있다. 또한, 사람을 포함한 포유동물의 장내 환경을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "약학적 조성물"이란, 질병의 예방 또는 치료를 목적으로 제조된 것을 의미한다.
상기 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 조성물의 총 중량에 대하여 약 0.001 중량% 내지 약 90.0 중량%으로 포함되는 것일 수 있다. 예를 들면, 약 0.01 중량% 내지 약 60 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 40 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 30 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.01 중량% 내지 약 5 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 60 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 40 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 30 중량 %, 약 0.05 중량% 내지 약 20 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 10 중량%, 약 0.05 중량% 내지 약 5 중량%, 약0.1 중량% 내지 약 60 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 40 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%, 또는 약 0.1 중량% 내지 약 5 중량%로 포함될 수 있다. 상기 조성물은 통상의 방법에 따라 다양한 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 상기 조성물은 경구 또는 점안 제형일 수 있다. 상기 경구 제형은 정제, 과립제, 환제, 캡슐제, 액상형, 젤리, 및 껌으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 제형일 수 있다.
상기 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 또는 희석제는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘스테아레이트, 및 광물유 등으로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상이 포함될 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
약학적 조성물의 약학적 유효량 및 유효 투여량은 약학적 조성물의 제제화 방법, 투여 방식, 투여시간 및/또는 투여 경로 등에 의해 다양할 수 있다. 또한, 상기 약학 조성물의 투여로 달성하고자 하는 반응의 종류와 정도, 투여 대상이 되는 개체의 종류, 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 질병의 증세나 정도, 성별, 식이, 배설, 해당 개체에 동시 또는 이시에 함께 사용되는 약물 기타 조성물의 성분 등을 비롯한 여러 인자 및 의약 분야에서 잘 알려진 유사 인자에 따라 다양해질 수 있다. 투여는 당업계에 알려진 방법에 의하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 정맥내, 근육내, 경구, 경피 (transdermal), 점막, 코안 (intranasal), 기관내 (intratracheal) 또는 피하 투여와 같은 경로로, 임의의 수단에 의하여 개체로 직접적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 당해 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 목적하는 치료에 효과적인 투여량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여는 하루에 1회 투여될 수 있고, 수회에 나누어 투여될 수 있다. 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 명세서에서 용어 "유효성분" 또는 "유효량"은 질환, 장애 또는 병태, 또는 그의 하나 이상의 증상의 경감, 진행 억제 또는 예방에 충분한 조성물의 임의의 양을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "예방"이란, 본 발명에 따른 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주를 포함하는 조성물의 투여로 TMA 또는 TMAO로 인한 질환의 증상을 억제 또는 지연시켜 정상 대조군과 가까워지는 모든 행위를 말한다.
본 명세서에서 용어 "치료"란, 본 발명에 따른 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주를 포함하는 조성물의 투여로 TMA 또는 TMAO로 인한 질환의 증상이 정상 대조군과 같거나 비슷하게 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
본 명세서에서 용어, "투여하는"은 "도입하는", 및 "이식하는"과 상호교환적으로 사용되고 일 구체예에 따른 조성물의 원하는 부위로의 적어도 부분적 국소화를 초래하는 방법 또는 경로에 의한 개체 내로의 일 구체예에 따 른 조성물의 배치를 의미할 수 있다. 일 구체예에 따른 조성물 또는 조성물 성분의 적어도 일부는 생존하는 개체 내에서 원하는 위치로 전달하는 임의의 적절한 경로로 의해 투여될 수 있다.
투여는 당업계에 알려진 방법에 의하여 수행될 수 있다. 예를 들면, 정맥내, 근육내, 경구, 경피 (transdermal), 점막, 코안 (intranasal), 기관내 (intratracheal) 또는 피하 투여와 같은 경로로, 임의의 수 단계에 의하여 개체로 직접적으로 투여될 수 있다. 상기 투여는 전신적으로 또는 국부적으로 투여될 수 있다. 바람직하게는 경구 투여될 수 있다.
상기 개체는 포유동물일 수 있다. 상기 포유동물은 사람, 개, 고양이, 소, 염소, 또는 돼지일 수 있다.
본 명세서에서 용어 " TMA 또는 TMAO로 인한 질환의 개선"은 이미 생긴 질환의 증상을 완화시키는 것을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 “건강기능식품 조성물”은 드링크제, 육류, 소세지, 빵, 비스켓, 떡, 쵸코렛, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등의 형태일 수 있으며, 상기 건강기능식품은 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
본 발명의 유효성분은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효성분의 혼합 양은 그의 사용 목적 (예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강기능식품 중의 상기 유효성분의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 그 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수성분으로써 상기 유효성분을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로 함 유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제 (타우마틴, 스테비아 추출물 (예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖ 당 약 1 내지 약 20 g, 또는 약 5 내지 약 12 g일 수 있다. 상기 외에 본 발명의 유효성분은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 유효성분은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, "사료"는 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미할 수 있다. 상기 사료의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료를 사용할 수 있다.
본 발명에서 용어, “사료 조성물”은 동물이 먹고, 섭취하며, 소화시키기 위한 또는 이에 적당한 임의의 천연 또는 인공 규정식, 한끼식 등 또는 상기 한끼식의 성분을 의미할 수 있다. 상기 사료 조성물의 종류는 특별히 제한되지 아니하며, 당해 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 사료 조성물을 의미할 수 있다. 상기 사료 조성물의 비제한적인 예로는, 곡물류, 근과류, 식품 가공 부산물류, 조류, 섬유질류, 제약 부산물류, 유지류, 전분류, 박류 또는 곡물 부산물류 등과 같은 식물성 사료; 단백질류, 무기물류, 유지류, 광물성류, 유지류, 단세포 단백질류, 동물성 플랑크톤류 또는 음식물 등과 같은 동물성 사료를 들 수 있다. 이들은 단독으로 사용되거나 2 종 이상을 혼합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 사료 조성물은 사료 첨가제를 포함할 수 있으며, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 균주, 이의 생균체, 이의 사균체, 이의 동결건조물, 이의 파쇄물, 이의 추출물, 또는 이의 화합물은 사료 첨가제일 수 있다.
나아가, 본 발명의 사료 조성물은 부형제, 희석제, 첨가제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 파라코커스 아미노보란스 균주는, 파라코커스 아미노보란스 균주 BM109 (기탁번호: KCTC15059BP) 로서, 다양한 실시예에 이용될 수 있다.
이하 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 하나 이상의 구체예를 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해 유전자 확인
이하에서는, 도 1 및 2를 참조하여, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주가 가지고 있는 TMA 및 TMAO 분해 유전자에 대하여 구체적으로 설명한다.
도 1은 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해와 관련된 효소 및 상기 효소를 이용한 TMA 및 TMAO 대사 경로를 예시적으로 도시한 것이다.
도 2는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해와 관련된 효소 유전자를 확인한 결과를 나타낸 도이다.
도 2a는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주가 TMAO 환원효소 유전자를 가지고 있음을 PCR 및 DNA 전기영동을 통해 확인한 결과이다.
도 2b는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주가 TMA 및 TMAO 분해와 관련된 효소 유전자를 가지고 있음을 확인하기 위한 유전체 분석(genome analysis) 결과이다.
먼저 도 1을 참조하면, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 서열번호 1의 TMA 모노옥시게네이즈 (TMA monooxygenase) 유전자, 서열번호 2의 TMAO 환원효소 (TMAO reductase) 유전자, 서열번호 3의 TMA 탈수소효소 1 (TMA dehydrogenase 1) 유전자, 서열번호 4의 TMA 탈수소효소 2 (TMA dehydrogenase 2) 유전자, 서열번호 5의 포름알데히드 탈수소효소 (Formadehyde dehydrogenase) 유전자, 서열번호 6의 포름산염 탈수소효소 1 (Formate dehydrogenase 1) 유전자 및 서열번호 7 내지 10으로 표시되는 4개의 유전자 집합인 서열번호 11로 표시되는 포름산염 탈수소효소 2 (Formate dehydrogenase 2) 유전자를 포함하고 있다. 한편, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 두 종류의 TMA 탈수소화효소 및 포름산염 탈수소효소를 가지고 있으며, 이에 따라 상기 두 종류의 TMA 탈수소효소 유전자를 TMA 탈수소효소 1 (TMA dehydrogenase 1) 유전자 및 TMA 탈수소효소 2 (TMA dehydrogenase 2) 유전자로 명명하였으며, 상기 두 종류의 포름산염 탈수소효소 유전자를 포름산염 탈수소효소 1 (Formate dehydrogenase 1) 유전자 및 포름산염 탈수소효소 2 (Formate dehydrogenase 2) 유전자로 명명하였다.
한편, 도 2b를 함께 참조하면, 서열번호 11로 표시되는 포름산염 탈수소효소 2 유전자는 서열번호 7, 8, 9 및 10 으로 표시되는 4개의 분리된 유전자 서열의 집합으로 이루어져 있다. 이에 따라, 도 2b의 서열번호 1 내지 10의 유전자를 표시하는 'Gene of interest'에서 서열번호 11로 표시되는 포름산염 탈수소효소 2 유전자를 구성하는 4개의 분리된 유전자 서열은 7, 8, 9 및 10으로 도시되었다.
다시 도 1을 참조하면, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 TMAO 환원효소 (TMAO reductase) 를 통해 TMAO를 TMA로 변환할 수 있고, 이어서 TMA 탈수소효소 (TMA dehydrogenase) 를 통해 TMA를 디메틸아민 (Dimethylamine, DMA) 및 포름알데히드 (Formaldehyde) 로 변환할 수 있으며, 이어서 포름알데히드 탈수소효소 (Formaldehyde dehydrogenase)를 통해 포름알데히드를 개체에 무해한 포름산염 (Formate)으로 변환할 수 있고, 포름산염 탈수소효소 (Formate dehydrogenase)를 통해 포름산염을 이산화탄소로 변환시킴으로서, 최종적으로는 TMAO를 이산화탄소로 완전 분해하는 것이 가능하다.
한편, 도 2a를 참조하면, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 서열번호 2의 TMAO 환원효소 유전자를 내재적으로 가지고 있는데 반해, 동일 종에 속하는 본 발명 외 파라코커스 아미노보란스 KCTC12139 균주는 TMAO 환원효소 유전자를 가지고 있지 않음을 확인하였다.
도 2a의 (a)는 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주와 비교군으로서 본 발명의 균주와 동일 종에 속하는 파라코커스 아미노보란스 KCTC 12139 균주 각각의 TMAO 환원효소 유전자 존재 유무를 PCR 및 DNA 전기영동을 통해 확인한 결과이다.
도 2a의 (b)는 도 2a (a)의 전기 영동 각 레인 (Lane), 즉, L 레인 및 1 내지 4 레인에 각각 로딩된 균주의 DNA 절편 종류를 나타낸다.
먼저 도 2a의 (a)를 참조하면, TMAO 환원효소 유전자 (TMO)는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주 (1번 레인)에서만 확인되고, 비교군인 파라코커스 아미노보란스 KCTC 12139 균주 (2번 레인)는 TMAO 환원효소 유전자를 가지고 있지 않은 것을 확인하였다.
이를 통해 비교군인 파라코커스 아미노보란스 KCTC 12139 균주 (2번 레인)는 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주와 달리 TMAO 환원효소 유전자를 가지고 있지 않으므로 TMAO를 TMA로 환원시킬 수 없어, 개체의 장 내에서 TMAO를 분해할 수 없음을 확인하였다.
반면, 도 1을 함께 참조하면, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 TMAO 환원효소를 통해 TMAO를 TMA로 변환하여 TMA를 분해할 수 있으므로, TMAO의 축적을 막을 수 있는 효과가 있음을 확인하였다.
다음으로 도 2b의 TMA 및 TMAO 분해와 관련된 효소 유전자 (1 내지 5)의 확인을 위한 유전체 분석(genome analysis) 결과에서 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 TMA 모노옥시게네이즈, TMAO 환원효소, TMA 탈수소효소, 포르알데히드 탈수소효소 및 포름산염 탈수소효소를 모두 가지고 있는 것으로 분석되었다.
도 2b의 유전체 분석에서는 도 2b에 도시된 각각의 미생물에 대한 서열번호 1 내지 10의 10개 유전자 아미노산 서열 기준으로 75% 이상 상동성이 있는 경우, 상기 미생물이 상기 유전자를 가지고 있는 것으로 간주하여 도 2b 상에 진한 음영으로 표시하였고, 상동성은 낮지만(75% 이하) 염기서열 주석(annotation) 상에 해당 단백질로 분석되는 유전자 서열이 있는 경우, 옅은 음영으로 표시하였다.
유전체 분석 대상 미생물은 유전체 서열이 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주와 유사한 근연종에 있는 균주들로서 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주가 속한 알파프로테오박테리아 강의 미생물 균주 (Paracoccus aminovorans KCTC12139, Paracoccus lutimaris, Paracoccus limosus, Paracoccus denitrificans, Roseibacterium elongatum , Roseovarius nanhaiticus, Xinfangfangia humi, Pontibaca methylaminivorans), 프로테오박테리아 문의 베타프로테오박테리아 강의 미생물 균주(Caballeronia choica, Paraburkholderia aromaticivorans) 및 감마프로테오박테리아 강에 속한 미생물 균주 (Methylophilus methylotrophus , Methylophaga lonarensis, Ventosimonas gracilis, Amphritea balenae) 이다.
도 2b를 참조하면, 유전체 서열 분석 결과에서 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주만이 유일하게 TMA 및 TMAO 분해와 관련된 7개의 효소 유전자(서열번호 1 내지 10)의 서열 10개를 모두 가지고 있음을 확인하였다.
반면, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주와 유사한 근연종에 있는 균주들의 경우 TMA 및 TMAO 분해와 관련된 유전자들 중 일부만 가지고 있음을 확인하였으며, 특히 본 발명과 같은 종에 속하는 파라코커스 아미노보란스 KCTC 12139 균주의 경우 TMAO 환원효소 유전자를 가지고 있지 않으며 도 2a PCR 및 전기영동 분석 결과도 동일한 결과를 나타냄을 확인한 바, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주만이 TMA 및 TMAO 분해와 관련된 유전자를 모두 가지고 있어 TMAO 환원효소를 통해 TMAO를 TMA로 변환하여, 포름알데히드, 포름산염을 거쳐 이산화탄소로 완벽 분해가 가능함을 확인하였다.
실시예 2: 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO
in vitro
분해능 시험
이하에서는, 도 3을 참조하여, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO in vitro 분해능에 대하여 구체적으로 설명한다.
도 3 (a)는 in vitro 호기성 배양 조건에서 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주 (BM109) 및 파라코커스 아미노보란스 KCTC 12139 균주의 TMA 제거능을 보여준다.
도 3 (b)는 in vitro 혐기성 배양 조건에서 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주 (BM109) 및 파라코커스 아미노보란스 KCTC 12139 균주 (12139)의 TMA 제거능을 보여준다.
도 3 (a)를 참조하면, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 비교군인 파라코커스 아미노보란스 12139 균주와 비교하여 약 30배 높은 TMA 제거능이 있음을 확인하였다. 나아가, 도 3 (b)를 참조하면, 장 내 환경과 유사한 혐기성 조건에서 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주가 비교군인 파라코커스 아미노보란스 12139 균주보다 30배 이상의 TMA 제거능을 가짐을 확인하여, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주가 장 내에서 우수한 TMA 제거 효과가 있음을 확인하였다.
따라서, 도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 TMAO의 전구체인 TMA의 제거능이 우수한 바, 체내 TMAO의 축적 예방에도 유용하게 이용될 수 있다.
<TMA 정량분석>
TMA의 농도에 대한 정량 분석은 TMA 표준곡선을 활용한 효소 면역 측정 방법을 이용하였다. 먼저 표준곡선을 만들기 위해 5mM TMA가 함유된 Luria-Bertani 배지에 균을 접종하여 배양하였다. TMA를 증류수에 각각 0, 1.25, 2.5, 5.0, 10.0 mM로 넣어 희석한 표준용액(standard solution)을 준비하였다. 이후, 분석할 액상 샘플을 원심분리한 후 상층액 250 μL를 멸균된 에펜도르프 튜브에 넣고, 상기 튜브에 20% 포름알데히드 50 μL, 톨루엔 무수물 1mL, 50% 포타슘 카보네이트 150 μL를 순서대로 넣은 후, 튜브를 10초간 볼텍싱하고 5분간 쉐이킹한 후 튜브랙에 꽂아 5분간 정치시켰다. 이후, 톨루엔 층이 상층에 분리되어 나오면 100 μL씩 3반복으로 폴리프로필렌 재질의 96웰 플레이트에 로딩하였다. 흡광도 측정은 410 nm 파장에서 효소면역측정기를 사용하였다.
실시예 3: 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 장내에서의 TMA 및 TMAO 분해능 확인
이하에서는, 도 4를 참조하여, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 in vivo 에서의 TMA 및 TMAO 분해능에 대하여 구체적으로 설명한다.
도 4는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해능에 대한 in vivo 시험에서의 분변 내 TMA 및 TMAO의 농도 결과를 나타낸다.
구체적으로 도 4의 (a)는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 분해능에 대한 in vivo 시험에서 채취한 분변에서의 TMA의 농도를 도시한 것이다. 또한 도 4의 (b)는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMAO 분해능에 대한 in vivo 시험에서 채취한 분변에서의 TMAO의 농도를 도시한 것이다.
본 실시예에서 실험동물은 암수 구분없이 5주령의 C57BL/6 마우스를 사용하였다. 모든 마우스는 케이지 마다 7 내지 8 마리씩 수용하여, 온도 22 내지 24℃습도 50 내지 60% 및 12시간 명암 주기가 유지되는 조건에서 사육하였다. 모든 마우스는 1주간의 적응기간을 거친 후, 정상 식이(normal chow, NC)와 고콜린 식이(high choline diet, HCD) 2개군으로 나누어 45주간 동안 사육하였다. 사육기간동안 식이와 물은 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. 이때, 정상 식이는 콜린 0.08%를 함유한 식이로 정의될 수 있으며, 고콜린 식이(high choline diet, HCD)는 콜린 1%를 함유한 식이로 정의될 수 있다.
본 발명자들은 상기 45주간 정상 식이 (normal chow, NC) 또는 고콜린 식이 (high-choline diet, HCD)로 사육된 마우스를 각각 3개 군 (BM109, 12139, NI)으로 나누어, 총 6개 군에 대해 각 군에 따라 5일간 균주 내지 인산완충용액을 경구 투여한 후, 6일째 분변을 채취하였다. 이후, 분변을 인산완충용액에 1 대 4 (w/v)의 비율로 현탁 후 13,000 rpm에서 5분간 원심분리 후 상등액을 취하여 질량분석기(LC-MS)로 TMA 및 TMAO의 농도를 측정하였다.
이때, BM109는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주를 인산완충용액에 108 내지 1012 CFU/mL로 현탁하여 경구 투여한 군을 의미하고, 12139는 파라코커스 아미노보란스 12139 균주를 인산완충용액에 108 내지 1012 CFU/mL로 현탁하여 경구 투여한 군을 의미하며, NI는 균주를 포함하지 않은 (Not included, NI) 인산완충용액 만을 경구 투여한 군을 의미한다. 균주는 인산완충용액에 현탁되어 경구 투여되기 전 24시간 동안 in vitro 배양되었다.
실험 결과, 도 4 (a) 및 (b)에 도시한 바와 같이 HCD-NI군의 분변 내 TMA 농도는 121,724 ng/mL(도 4(a))이며, HCD-NI 군의 분변 내 TMAO 농도는 56,931 ng/mL(도 4(b))로 나타났다. 이와 같은 결과로 보아, 고콜린 식이를 장기간 섭취한 마우스의 장 내에 고농도의 TMA 및 TMAO가 축적되어 있음을 확인하였다. 반면, 고콜린 식이를 장기간 섭취한 마우스에 5일 간 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주를 경구 투여한 경우(도 4(a), HCD-BM109), 분변 내 TMA의 농도는 20,485 ng/mL의 농도로, HCD-NI군에 비해 16.8% 수준으로 감소하였으며, TMAO의 농도는 3,673 ng/mL로 HCD-NI에 비해 6.6% 수준으로 감소함을 확인하였다(도 4 (b), HCD-BM109).
또한, 도 4 (a)의 HCD-BM109 군의 분변 내 TMA 농도는 20,485 ng/mL 로 나타나, HCD-12139 군의 TMA 농도(10,6854 ng/mL)와 비교하여 19.2% 수준의 낮은 결과를 나타냈다. 나아가, 도 4 (b)를 참조하면, HCD-BM109 군의 분변 내 TMAO의 농도는 3,763.75 ng/mL 로 나타나, HCD-12139 군의 TMAO 농도 (47,754 ng/mL)와 비교하여 7.88% 수준의 낮은 결과를 나타냈다. 위와 같은 결과로 보아, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 파라코커스 아미노보란스 12139 균주와 비교하여, TMA와 TMAO 제거능이 우수함을 확인하였다.
나아가 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주가 투여된 정상 식이군(NC-BM109)의 마우스 분변에서 채취한 TMAO의 농도는 1,898.65 ng/mL 로 나타나, NC-NI군 (9,642 ng/mL) 및 NC-12139군 (7,404.87 ng/mL)과 비교하여 각각 19.7% 수준 내지 25.6% 수준 정도 더 낮은 결과를 보였다(도 5 (b)). 즉, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 정상 식이에서도 분변 내 TMAO 제거에 우수한 효과를 보임으로써 TMAO로 유발되는 각종 질환 예방에도 유용하게 쓰일 수 있음을 확인하였다.
실시예 4: 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 혈액에서의 TMA 및 TMAO 감소 효과 확인
이하에서는, 도 5을 참조하여, 본 발명의 다양한 실시예에 따른 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 혈액내에서의 TMA 및 TMAO 감소 효과에 대하여 구체적으로 설명한다.
도 5는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해능에 대한 혈액 내 TMA 및 TMAO의 농도 감소 효과를 나타낸다.
본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 및 TMAO 분해능에 대한 혈액 내 TMA 및 TMAO의 농도 감소 효과를 확인하기 위한 in vivo 실험예는 상기 실시예 3과 같다. 상기 실시예 3에서 분변 채취와 동일한 시점에 혈액을 채취하였으며, 혈액으로부터 혈장을 분리하여 질량분석기(LC-MS)로 TMA 및 TMAO 농도를 측정하였다.
도 5를 참조하면, 도 5 (a)는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMA 분해능에 대해 마우스로부터 채취한 혈액에서의 TMA의 농도 감소 효과에 대한 실험 결과를 나타낸다. 또한 도 5 (b)는 본 발명의 다양한 실시예에 이용되는 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주의 TMAO 분해능에 대해 마우스로부터 채취한 혈액에서의 TMAO의 농도 감소 효과에 대한 실험 결과를 나타낸다.
실험 결과, 도 5 (a) 및 (b)에 도시한 바와 같이 HCD-NI군의 혈액 내 TMA 농도는 1,473 ng/mL이며(도 5 (a)), HCD-NI 군의 혈액 내 TMAO 농도는 3,666.3 ng/mL로 나타났다(도 5 (b)). 이와 같은 결과로 보아, 고콜린 식이를 장기간 섭취한 마우스의 혈액 내에는 고농도의 TMA 및 TMAO가 축적되어 있음을 확인하였다. 반면, 고콜린 식이를 장기간 섭취한 마우스에 5일 간 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주를 경구 투여한 경우(도 5 (a), HCD-BM109) 혈액 내 TMA의 농도가 1045.9 ng/mL로 나타나 HCI-NI군의 TMA 농도 (1,473 ng/mL)와 비교하여 71% 수준으로 감소하였으며, TMAO의 농도 (2,608.8 ng/mL) 또한 HCI-NI군의 TMAO 농도 (3,666.3 ng/mL)와 비교하여 71% 수준으로 감소함을 확인하였다(도 5 (b), HCD-BM109).
또한, 도 5 (a)의 HCD-BM109 군의 혈액 내 TMA 농도는 1045.9 ng/mL로 나타나, HCD-12139 군의 TMA 농도 (1233.87 ng/mL)와 비교하여 84.7% 수준의 낮은 결과를 나타냈다. 나아가, 도 5 (b)를 참조하면, HCD-BM109 군의 혈액 내 TMAO의 농도는 2,608.8 ng/mL로 나타나 HCD-12139 군의 TMAO 농도 (3008.42 ng/mL)와 비교하여 86.7% 수준의 낮은 결과를 나타냈다. 이와 같은 결과로 보아, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주가 장 내에서 TMA와 TMAO 농도를 감소시킴으로서, 혈액 내의 TMA 및 TMAO의 농도 또한 감소함을 확인하였다.
나아가, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주가 투여된 정상 식이군(NC-BM109) 마우스 혈액에서 채취한 TMAO의 농도는 478.35 ng/mL로 나타나, NC-NI군 (775.25 ng/mL) 및 NC-12139군 (660.44 ng/mL)과 비교하여 각각 61.7% 수준 내지 72.4% 수준 정도 더 낮은 농도 결과를 보였다(도 5 (b)). 즉, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 정상 식이에서도 혈액 내 TMAO 감소에 효과를 보임으로써 TMAO로 인한 각종 질환 예방에도 유용하게 쓰일 수 있음을 확인하였다.
실시예 3 및 4에서 나타난 결과로 보아, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 장 내에서 TMAO 환원효소에 의해 TMAO를 TMA로 분해하고, 이어서 TMA를 분해함으로서 TMA와 TMAO를 모두 분해 가능함을 확인하였다. 또한, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 TMAO 환원효소를 포함하고 있지 않은 파라코커스 아미노보란스 KCTC 12139 균주와 비교하여 TMA 및 TMAO 제거능이 모두 우수함을 확인하였다.
특히, 본 발명의 파라코커스 아미노보란스 BM109 균주는 고콜린 식이 마우스의 분변에서 TMAO의 감소효과가 더욱 우수한 것으로 확인되어, 장 내에서 TMAO를 효과적으로 제거함으로써 TMAO로 유발되는 각종 질환 예방 또는 치료에 더욱 유용하게 쓰일 수 있음을 확인하였다.
이상 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시 예들을 더욱 상세하게 설명하였으나, 본 발명은 반드시 이러한 실시 예로 국한되는 것은 아니고, 본 발명의 기술사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양하게 변형 실시될 수 있다. 따라서, 본 발명에 개시된 실시 예들은 본 발명의 기술 사상을 한정하기 위한 것이 아니라 설명하기 위한 것이고, 이러한 실시 예에 의하여 본 발명의 기술 사상의 범위가 한정되는 것은 아니다. 그러므로, 이상에서 기술한 실시 예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 본 발명의 보호 범위는 아래의 청구범위에 의하여 해석되어야 하며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 기술 사상은 본 발명의 권리범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (19)
- 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP).
- 제1 항에 있어서,
상기 균주는 TMA 또는 TMAO 분해능을 갖는 것인, 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP). - 제1 항에 있어서,
상기 균주는 서열번호 2의 트리메틸아민 N-옥사이드 환원효소(Trimethylamine N-oxide reductase, TMAO 환원효소) 유전자를 포함하는, 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP). - 제3 항에 있어서,
서열번호 1의 트리메틸아민 모노옥시게네이즈 (Trimethylamine monooxygenase, TMA 모노옥시게네이즈) 유전자를 더 포함하는, 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP). - 제3 항에 있어서,
서열번호 3의 트리메틸아민 탈수소효소 1 (Trimethylamine dehydrogenase 1, TMA 탈수소효소 1) 유전자를 더 포함하는, 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP). - 제3 항에 있어서,
서열번호 4의 TMA 탈수소효소 2 (Trimethylamine dehydrogenase 1, TMA 탈수소효소 2) 유전자를 더 포함하는, 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP). - 제3 항에 있어서,
서열번호 5의 포름알데히드 탈수소효소 (Formaldehyde dehydrogenase) 유전자를 더 포함하는, 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP). - 제3 항에 있어서,
서열번호 6의 포름산염 탈수소효소 1 (Formate dehydrogenase 1) 유전자를 더 포함하는, 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP). - 제3 항에 있어서,
서열번호 11의 포름산염 탈수소효소 2 (Formate dehydrogenase 1) 유전자를 더 포함하는, 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP). - 제9 항에 있어서,
상기 서열번호 11의 포름산염 탈수소효소 2 (Formate dehydrogenase 1) 유전자는 서열번호 7, 8, 9 및 10의 4개의 분리된 유전자 서열의 집합으로 이루어진 것인, 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP). - 제2 항에 있어서,
상기 균주는 트리메틸아민 N-옥사이드 (Trimethylamine N-oxide, TMAO)를 트리메틸아민 (Trimethylamine, TMA)로 변환시키는 TMAO 환원효소 유전자를 포함함으로서, TMAO 환원효소를 포함하지 않는 파라코커스 아미노보란스 균주와 비교하였을 때, TMA 또는 TMAO 제거능이 더욱 증대된 것을 특징으로 하는, 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP). - 제1 항에 있어서,
상기 균주는 혐기성 조건에서 트리메틸아민 제거능이 증대된, 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP). - 제12 항에 있어서,
상기 혐기성 조건은 산소 농도가 3 내지 10% 인 것인, 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 (기탁번호 KCTC 15059BP). - 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 또는 이의 생균체를 포함하며,
TMA 또는 TMAO로 인한 질환으로서 트리메틸아미노뇨증, 물고기 냄새 증후군을 포함하는 대사 질환, 죽상동맥경화증, 중증 심부전, 관상 동맥 심장 질환, 염증성 심장 질환, 판막 심장 질환, 뇌졸중, 혈전증, 심근경색, 반응성 혈소판 증가증, 신부전, 만성 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 사구체 신염, IgA 신증 및 신장 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 TMA 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 삭제
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- 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 또는 이의 생균체를 포함하는,
TMA 또는 TMAO로 인한 질환으로서 트리메틸아미노뇨증, 물고기 냄새 증후군을 포함하는 대사 질환, 죽상동맥경화증, 중증 심부전, 관상 동맥 심장 질환, 염증성 심장 질환, 판막 심장 질환, 뇌졸중, 혈전증, 심근경색, 반응성 혈소판 증가증, 신부전, 만성 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 사구체 신염, IgA 신증 및 신장 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 TMO 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 파라코커스 아미노보란스(Paracoccus Aminovorans) BM109 균주 또는 이의 생균체를 포함하는,
TMA 또는 TMAO로 인한 질환으로서 트리메틸아미노뇨증, 물고기 냄새 증후군을 포함하는 대사 질환, 죽상동맥경화증, 중증 심부전, 관상 동맥 심장 질환, 염증성 심장 질환, 판막 심장 질환, 뇌졸중, 혈전증, 심근경색, 반응성 혈소판 증가증, 신부전, 만성 신장 질환, 다낭성 신장 질환, 사구체 신염, IgA 신증 및 신장 증후군으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 TMO 또는 TMAO로 인한 질환의 예방 또는 개선용 사료 조성물.
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