KR102523928B1 - 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 포함하는 기억력 개선용 조성물 - Google Patents
바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 포함하는 기억력 개선용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 바실러스 서브틸리스 낫또 (Bacillus subtilis natto)의 배양액 또는 배양균체 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 유효성분으로 포함하는 기억력 기능 개선용 조성물은 기억력 개선 및 기억력 저하 예방 효과를 가지며, 식용가능한 균체 유래 성분으로, 독성 및 부작용 없어, 기능성 식품으로 적용이 가능하다.
Description
본 발명은 바실러스 서브틸리스 낫또 (Bacillus subtilis natto)의 배양균체, 균체배양액 또는 배양균체 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선용 조성물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선용 조성물에 관한 것이다.
사회적인 환경이 다변화되어 감에 따라 사람들은 더 많은 자극을 접하게되고, 많은 자극을 수용하기 위하여 신속한 두뇌 활동이 요구된다. 또한, 생활수준의 향상과 과학발전에 따른 인구의 노령화는 중추신경의 기능 저하로 인한 기억력 감퇴, 건망증, 불안감 증대 등의 만성퇴행성질환을 증가시키고 있다.
기억력 감퇴가 일상생활이나 사회생활에 지장을 줄 만큼 심한 경우 인지기능 장애를 유발할 수도 있으며 요인은 여러 가지가 있지만 그 중 혈관의 핼행 흐름이 저하되는 경우 기억력 감퇴가 일어날 수 있으며 인체 항상성 유지 기능이 쇠퇴하는 노령층에서는 지질 대사의 이상이나 혈관에 칼슘 등이 축적되는 경우 고혈압이나 아테롬성 동맥경화에 의해 노인성 심장마비, 뇌경색, 기억력 저하 등을 포함하는 다양한 질환을 일으킬 수 있다.
따라서, 기억력 저하를 예방할 수 있는 기능성 식품의 개발이 요구되고 있다.
한편, 고초균(Bacillus subtilis)은 아밀레이즈와 프로테이즈 등 상업적으로 중요한 효소 활성을 가지고 있으며, 식품에 있어서도 콩의 발효식품인 메주와 낫토의 생산에 절대적인 중요성을 가지고 있다. 또한, 고초균의 배양물은 항생물질이 발견되어 본격적으로 사용되기 시작한 1950년대 이전에 면역기능 증진 및 항암작용, 혈전용해작용을 가지는 프로바이오틱스로 널리 활용되고 있다(대한민국 공개특허 10-2010-0115043호).
일반적으로, 대두를 볏짚과 함께 자연발효 (30-40C) 시키면, 투명한 점질물질을 생성하는 발효균이 서식을 하는데, 이것이 바로 바실러스 서브틸리스 낫또(Bacillus subtilis natto)균이다. ATCC에 등재된 Bacillus subtilis natto균은 7종이 등록되어있으며, 그 외에도 자연발효에서 분리하여 보고된 다양한 균주가 있다. 한국에서는 청국장으로 일본에서는 낫또로 오랫동안 식품으로 사용되어왔으며, 최근에는 건강증진의 목적으로 동양인 뿐만 아니라, 미국 등 서양에서도 식품 또는 식품 첨가물로 사용되고 있으며 FDA의 GRAS (Generally recognized as safe) 물질로서 등록되어 있다.
이에, 본 발명자들은 식품 또는 식품첨가물로 사용되어 식용이 가능하면서도, 기억력 개선 효과를 가지는 물질을 개발하고자 예의 노력한 결과, 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체로부터 얻어진 추출물을 노령 마우스 모델에 섭취시키는 경우, 기억력에 대하여 개선 효과가 있다는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 기억력 개선용 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 기억력 개선용 조성물을 함유하는 노화에 의한 기억력 감퇴의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 기억력 개선용 조성물을 함유하는 학습능력 또는 기억력 개선용 건강기능 식품을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체, 균체배양액 또는 배양균체 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선용 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 기억력 개선용 조성물을 함유하는 노화로 의한 기억력 감퇴의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 기억력 개선용 조성물을 함유하는 학습능력 또는 기억력 개선용 건강기능 식품을 제공한다.
본 발명에 따른 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 유효성분으로 포함하는 기억력 기능 개선용 조성물은 기억력 개선 및 기억력 저하 예방 효과를 가지며, 식용가능한 균체 유래 성분으로, 독성 및 부작용 없어, 기능성 식품으로 적용이 가능하다.
도 1은 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물 식이에 의한 마우스 혈청 내 MGP(A) 및 cMGP(B) 농도를 ELISA 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 섭취시킨 마우스에 대한 모리스 수중 미로 (Morris Water Maze) 검사에서 플랫폼(도피대)가 없는 표적공간에서의 유영시간 (time spent in target)을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 섭취시킨 마우스에 대한 모리스 수중 미로 (Morris Water Maze) 검사에서 플랫폼(도피대)가 없는 표적공간에서의 유영시간 (time spent in target)을 측정한 결과를 나타낸 것이다.
지금까지 바실러스 서브틸리스 낫또 (Bacillus subtilis natto)의 배양 추출물이 뇌내에 칼슘축적을 억제하는 것이 보고된 바 없으며 본 발명에서 최초로 바실러스 서브틸리스 낫또 (Bacillus subtilis natto)의 배양 추출물의 식이가 뇌내의 칼슘 축적을 억제함으로써 기억력을 개선하는 효능이 있는지 확인하고자 하였다.
본 발명에서는 노령 마우스 모델에 바실러스 서브틸리스 낫또 배양액의 추출물과 칼슘을 섭취시키고, 바실러스 서브틸리스 낫또 (Bacillus subtilis natto) 배양균체 추출물이 뇌혈관에 칼슘축적을 억제하는 효과를 나타내는 것을 확인하였다. 아울러, 기억력 개선 효능을 확인 하기 위해서 모리스 수조미로(Morris Water Maze) 행동검사법을 이용하여 노령 마우스의 공간 학습 및 기억능력 개선 정도를 확인하였을 때, 비섭취군에 대비하여 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물 섭취군이 숨겨진 플랫폼(도피대)가 있었던 지역에 머무는 유영시간이 유의적으로 증가하는 것을 확인하였다.
상기 결과로 바실러스 서브틸리스 낫또 (Bacillus subtilis natto) 배양균체 추출물이 뇌내에서의 칼슘 축적을 억제함으로써 기억력을 강화할 수 있는 기전을 통해, 기억력 개선에 효과를 나타내는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 일 관점에서, 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체, 균체배양액 또는 배양균체 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선용 조성물에 관한 것이다.
상기 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체추출물은 바실러스 서브틸리스 낫또 배양 균체를 유기용매 추출 또는 초임계 이산화탄소 추출법으로 추출한 것임을 특징으로 할 수 있다.
본 명세서에서 정의되는 ‘추출물’은 바실러스 서브틸리스 낫또 배양액의 조추출물 또는 상기 조추출물의 특정 가용 추출물 또는 분획물을 의미한다. 상기 추출물은 용액, 농축물 또는 분말 상태일 수 있다.
본 발명의 결과로부터 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물 이용하여 뇌내의 칼슘 축적억제를 통한 뇌기능 보호와 기억력 개선용 건강기능성 식품 또는 약제로 제조 가능하다. 건강기능성 식품 또는 약제는 정제, 캡슐제, 연질 캡슐제, 과립제, 액제 중에서 선택되는 어느 하나의 형태로 제조될 수 있다.
다른 관점에서, 본 발명은, 상기 기억력 개선용 조성물을 함유하는 노화에 의한 기억력 감퇴의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용된 담체는 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 포함하며 총괄적으로 “약제학적으로 허용되는 담체”라고 한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 이온 교환, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예, 여러 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로즈-계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지 등이 포함된다.
본 발명에 따른 의약 조성물의 투여 경로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 구강, 정맥내, 근육내, 동맥내, 골수내, 경막내, 심장내, 경피, 피하, 복강내, 비강내, 장관, 국소, 설하 또는 직장이 포함된다.
경구 및 비경구 투여가 바람직하다. 본원에 사용된 용어 “비경구”는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예, 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 본 분야에 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매중의 멸균 주사용액 또는 현탁액(예, 1,3-부탄디올중의 용액)일 수 있다. 허용적으로 사용될 수 있는 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링겔 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 불휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 자극성이 적은 어떠한 불휘발성 오일도 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 약제학적으로 허용되는 천연 오일(예, 올리브유 또는 피마자유), 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 것과 마찬가지로 주사 제제에 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만 캡슐, 정제 및 수성 현탁액 및 용액을 포함하여 경구적으로 허용되는 어떠한 용량형으로도 경구 투여될 수 있다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체로는 락토즈 및 옥수수 전분이 포함된다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐형으로 경구 투여하는 경우 유용한 희석제로는 락토즈 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 수성 현탁액이 경구 투여될 때 활성 성분은 유화제 및 현탁화제와 배합된다. 필요한 경우, 감미제 및/또는 풍미제 및/또는 착색제가 첨가될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 투여를 위한 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 화합물을 실온에서 고형이지만 직장 온도에서는 액상인 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 경구 투여는 목적하는 치료가 국소 적용으로 접근이 용이한 부위 또는 기관과 관련이 있을 때 특히 유용하다. 피부에 국소적으로 적용하는 경우, 약제학적 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유한 적합한 연고로 제형되어야 한다. 본 발명의 화합물을 국소 투여하기 위한 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 유동 파라핀, 백색 와셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이 포함된다. 다른 방도로서, 약제학적 조성물은 담체에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 함유한 적합한 로션 또는 크림으로 제형될 수 있다. 적합한 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 광유, 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리솔베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물이 포함된다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 직장 좌제에 의해 또한 적합한 관장제로 하부 장관으로 국소 적용할 수 있다. 국소 적용된 경피 패치가 또한 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학적 조성물은 비내 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 약제의 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조하며 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용율을 증강시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본 및/또는 기타 본 분야에 알려진 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수중의 용액으로서 제조할 수 있다.
바람직한 양태로서, 구강내 투여를 위한 의약 조성물은 고체상의 부형제와 함께 활성 성분을 혼합함으로써 제조할 수 있으며 정제 또는 당의정 형태로 제조하기 위해 과립형태로 제조할 수 있다. 적합한 부형제로는 락토스, 수크로스, 만니톨 및 소비톨과 같은 슈가 형태 또는 옥수수, 밀가루, 쌀, 감자 또는 다른 식물로부터 전분, 메틸 셀룰로스, 하이드로시프로필메틸-셀룰로스 또는 나트륨 카복시메틸세룰로스와 같은 세룰로스, 아라빅 검, 타가칸쓰 검을 포함하는 검류와 같은 카보하이드레이트 또는 젤라틴, 콜라겐과 같은 단백질 필러를 사용할 수 있다. 필요한 경우에는, 교차결합된 폴리비닐피롤리돈, 아가 및 알긴산 또는 나트륨 알긴산과 같은 각각의 염 형태의 붕해제 또는 용해제를 첨가할 수 있다.
바람직한 양태로서, 비경구적 투여의 경우 본 발명의 의약 조성물은 수용성 용액으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, 한스 용액 (Hank's solution), 링거 용액 (Ringer's solution) 또는 물리적으로 완충된 염수와 같은 물리적으로 적절한 완충용액을 사용할 수 있다. 수용성 주입 (injection) 현탁액은 소디움 카복시메틸 셀루로스, 솔비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시킬 수 있는 기질을 첨가할 수 있다. 덧붙여서, 활성 성분의 현탁액은 적합한 유질의 주입 현탁액 (oily injection suspensions)으로 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 담체는 참기름과 같은 지방산 또는 에틸 올레이트, 트리글리세라이드 또는 리포솜과 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 복수양이온성 비지질 아미노 폴리머(polycationic amino polymers)도 운반체로서 사용될 수 있다. 임의로, 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시키고 고농도의 용액을 제조하기 위해 적합한 안정화제 또는 약제를 사용할 수 있다.
또 다른 관점에서, 본 발명은 상기 기억력 개선용 조성물을 함유하는 학습능력 또는 기억력 개선용 건강기능 식품에 관한 것이다.
본 발명의 기능성 식품은 산화 예방을 위한 약제, 식품 및 음료 등에 다양하게 이용될 수 있다. 본 발명의 기능성 식품은, 예를 들어, 각종 식품류, 캔디, 초콜릿, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등이 있고, 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 추출물은 학습능력 및 기억력 개선을 목적으로 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 일반적으로 본 발명의 건강 기능 식품 조성물은 전체 식품 중량의 0.01 내지 50 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 20 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 10 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등의 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등의 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물의 제조
바실러스 서브틸리스 낫또 GF152(기탁번호 KCTC18795P)를 글리세롤 100 g/L, 대두박(Soy bean meal) 50 g/L, 효모추출물 50 g/L 및 K2HPO4 0.6 g/L로 구성된 배지를 이용하여, 30L 배양기에서 72시간 배양하였다. 배양된 배양액을 원심분리하여 얻은 균체농축물을 동결건조하고, 동결건조물 100g을 초임계 CO2추출 장비를 이용하여 250bar, 40℃에서 8시간 추출하여 추출물을 획득하였다.
실시예 2. 바실러스 서브틸리스 나토균 배양 에탄올 추출농축물의 제조
실시예 1과 동일한 방법으로 배양한 바실러스 서브틸리스 나토 GF152 배양액을 원심분리하여 얻은 균체농축물을 농축액 대비 10배수의 에탄올을 사용하여 1시간 동안 교반 추출하고, 추출액을 막여과(PES membrane filter, CHUNG AH)한 후 감압 농축하여 배양균체 추출물을 획득하였다.
실시예 3. 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 이용한 동물 식이 조건
식이용 제형 제조
바실러스 서브틸리스 낫또 배양 초임계 추출농축물을 중쇄지방(Medium-Chain Triglycerides oil, InterMed Sdn. Bhd.)을 이용하여 용해하여 추출물의 함량이 5% 및 0.5% 가 되도록 하였다.
실험동물 및 식이 조건
바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물의 기억력 개선 효과 측정을 위한 실험동물로서 18월령의 노령 마우스(Aged mouse)를 대상으로 실험을 진행하였다.
노령 마우스에 일반식이와 고칼슘식(3% CaCO3)이 두 종류로 나누어 사료를 지급하며, 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 4개월 동안, 주 5회 경구투여 하였다(10mg 또는 1mg / mice). 비교군으로는 일반식이를 섭취하면서, 추출물을 투여하지 않은 무처리군 (Negative Control)과 노화가 진행되지 않은 생후 6주령의 어린 마우스 실험군(Positive Control)을 사용하였다. 총 실험군은 6가지이며 다음과 같다.
① 6주령의 어린 마우스, 일반식이
② 18월령의 노령 마우스, 일반식이
③ 18월령의 노령 마우스, 고칼슘식이
④ 18월령의 노령 마우스, 일반식이, 고용량 배양균체 추출물 (10mg / mice)
⑤ 18월령의 노령 마우스, 고칼슘식이, 고용량 배양균체 추출물 (10mg / mice)
⑥ 18월령의 노령 마우스, 고칼슘식이, 저용량 배양균체 추출물 (1mg / mice)
실시예 4: 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 이용한 동물 뇌의 칼슘 축적 억제 실험 및 결과
영상의학적 평가 : micro-CT를 이용한 뇌내 칼슘 축적 수준 평가
노령마우스에서 4개월간의 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물 투여에 의한 혈관 석회화 저해 효능을 평가하기 위해 투여 종료 후, 22월령의 마우스 뇌를 적출하여 55 kV와 145 μAX-ray source, 그리고 35μm의 isotropic voxel size 조건으로 고해상도 μCT를 촬영하였다 (μCT scanner: Viva CT80, Scanto Medical AG, Switzerland).
4개월간의 투여 종료 후, 3마리의 마우스 뇌를 적출하여 시상단면(saggital) 방향으로 micro-CT를 촬영한 결과 표준 식이를 한 노령 마우스(Aged) 그룹과 고칼슘식이를 한 노령 마우스 그룹 (Aged_Ca)의 뇌에서 하얀색의 반점들이 관찰되었고, 이는 혈관석회화(vascular calcifiaction)가 발생한 것으로 판단된다. 반면, 표준식이와 고칼슘식이에서 마리당 10mg의 고농도로 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 투여한 Aged_H-MK7 그룹과 Aged_Ca_H-MK7 그룹에서는 micro-CT상의 혈관석회화가 발견되지 않았다.
표 1에 나타난 바와 같이, 각 식이군에 대한 상대적인 칼슘 축적 정도를 파악한 CV/TV [relative calcified volume (%)] 수치를 비교해본 결과 어린 마우스 (Young mouse)의 경우를 100%으로 볼 때 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 섭취하지 않은 노령마우스 일반식이군(Aged mouse)와 고칼슘식이군(Agred_Ca)은 각각 541.2% 및 735.5%로 뇌에 칼슘이 축적이 크게 증가하였다. 이에 반해 배양균체 추출물을 섭취한 노령마우스 일반식이군(Aged_H-MK7)과 고칼슘식이군(Aged_Ca_H-MK7)은 각각 45.2% 및 287.1%로 배양균체 추출물을 섭취하였을 때 뇌에 칼슘 축적이 크게 억제되는 것을 확인 할 수 있었다.
| Young | Aged | Aged_Ca | Aged_H-MK7 | Aged_Ca_H-MK7 | |
| TV | 456.2516 | 467.4206 | 459.1536 | 457.9702 | 453.2621 |
| CV | 0.0142 | 0.0785 | 0.1045 | 0.0063 | 0.0403 |
| CV/TV | 0.0031 | 0.0168 | 0.0228 | 0.0014 | 0.0089 |
| Relative% of CV/TV to young rat | 100 | 541.2% | 735.5% | 45.2% | 287.1% |
TV: total volume (mm3), CV: calcified volume (mm3), CV/TV: relative calcified volume (%)
실시예 5: 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물의 마우스 혈청 내 MGP 활성화 효과 확인
혈청 내 MGP의 ELISA 분석
18월령의 노령 마우스를 대상으로 4개월간 주 5회 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 10mg/마리/day 또는 1 mg/마리/day로 경구투여하였다. 투여기간 동안 표준식이 또는 혈관 석회화 유도를 위한 고칼슘(3% CaCO3)식이를 공급하였으며 뇌혈관 석회화에 따른 기억 기능 저하에 대한 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물의 효능을 평가하였다. 평가지표로는 혈관 석회화에 관여한다고 알려진 MGP(matrix Gla protien) 및 cMGP(carboxylated matrix Gla protein) 단백질을 사용하였으며, ELISA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) 키트를 이용하여 상기 단백질을 확인하였다.
4개월의 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물 투여 종료 후, 모든 그룹의 마우스의 혈액을 채취하여 혈청(serum)을 분리하고, 혈청 내 MGP(matrix Gla protein)와 이 단백질의 carboxylated 형태인 cMGP를 ELISA 키트(MGP ELISA kit, Mouse carboxylated MGP ELISA kit, MyBioSource)를 이용하여 정량 분석하였다.
혈청은 심장에서 채혈한 혈액을 3,000rpm에서 1시간 동안 원심분리 후 상층액을 사용하였으며, 뇌 조직은 수동 동결 파쇄기(sk-mill)를 이용해 잘게 조각내어 사용하였고, PRO-PREP™ 용액을 넣고 균질화시켰다. 그리고 -20℃에서 20분간 반응시킨 후 13,000rpm에서 5분 동안의 원심분리하여, 단백질을 추출해 사용하였다. 추출한 혈청 및 뇌 조직 단백질에서, ELISA 키트로 MGP, cMGP를 분석하였다.
그 결과, 도 1의 A에 나타난 바와 같이, 마우스의 뇌 조직 내 MGP의 농도는 노령 마우스와 어린 마우스에서 큰 차이가 없는 것으로 확인되었으며, 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 고용량 섭취한 군에서 MGP의 농도가 크게 증가되는 경향이 나타났다.
또한, 도 1의 B에 나타난 바와 같이, 활성화 형태인 카복실화 MGP(cMGP)의 농도는 일반식이군에 비해 고칼슘식이군에서 감소하는 것이 관찰되었고 고용량의 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물 섭취하였을 때 크게 증가하는 양상을 확인하였다. 이로서 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물의 식이가 혈관석회화를 억제하는 단백질인 MGP를 활성화하는 역할을 하는 것을 확인할 수 있었다.
실시예 6:
모리스 수중 미로 시험(Morris water maze test)을 통한 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물의 기억력 개선 효과확인
실시예 5에서 실험한 마우스 그룹을 대상으로 4개월간의 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물 투여에 의한 공간 학습 및 기억력 개선 정도를 평가하기 위해 모리스 수중 미로(Morris water maze) 행동검사법을 이용하였다.
배양균체 추출물 투여가 완료된 시점에서 모리스 수중 미로에 숨겨진 플랫폼에 도달하는 시험을 매일 3회씩 총 4일에 걸쳐 시행한 후, 5일째 기억유지시험(retention test)에서는 도피대를 제거한 상태에서 마우스가 수조의 특정 지역에 머무는 유영시간을 측정하여 기억력 개선 정도를 평가하였다.
그 결과, 도 2에 나타난 바와 같이, 바실러스 서브틸리스 낫또 배양균체 추출물을 투여한 결과에서는 어린 마우스(Young mouse)에 비해 노령마우스(Aged/Aged_CaCO3)의 도피대를 제거한 특정 지역에서의 유영시간이 약 25% 감소되는 것을 관찰하였으며 마리당 고용량인 10mg의 추출물을 투여한 노령마우스 그룹(Aged_H-MK7/Aged-Ca_H-MK7)에서는 유영시간이 현저히 증가하는 것으로 관찰되어 기억력이 개선되는 것으로 판단되었으며. 그러나 저용량 투여군에서는 유영시간에 큰 차이가 없었으며 추출물 식이에 의한 기억력 개선효과가 뚜렷하게 나타나지는 않았다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시 양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (4)
- 바실러스 서브틸리스 낫또 GF152(기탁번호 KCTC18795P)의 배양 균체, 균체배양액 또는 배양균체의 지용성 추출물을 유효성분으로 함유하는 기억력 개선용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 배양균체 추출물은 바실러스 서브틸리스 낫또 GF152(기탁번호 KCTC18795P) 배양 균체를 유기용매 추출 또는 초임계 이산화탄소 추출법으로 추출한 후 중쇄지방에 용해한 추출물인 것을 특징으로 하는 기억력 개선용 조성물.
- 제1항의 기억력 개선용 조성물을 함유하는 노화에 의한 기억력 감퇴의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제1항의 기억력 개선용 조성물을 함유하는 학습능력 또는 기억력 개선용 건강기능 식품.
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