CN104941004A - 用抗微生物金属离子对掺杂沸石的塑料的后加载方法 - Google Patents
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Abstract
公开了用抗微生物金属阳离子对陶瓷颗粒进行后加载的方法。在某些实施方式中,经后加载的颗粒是沸石,其中已将沸石掺合入树脂中并且将该组合用作可植入器件。在某些实施方式中,聚合物是热塑性聚合物,例如聚芳基醚醚酮(PEEK)。在某些实施方式中,抗微生物活性的来源包括沸石中含有的可离子交换的阳离子。在某些实施方式中公开了如下方法:经由掺合入所述器件中的沸石,通过离子交换来控制某些阳离子的递送,从而赋予所述器件抗微生物活性。
Description
本申请是申请号为
201080062338.X(
国际申请号为
PCT/US2010/058009)
、申请日为
2010
年
11
月
24
日、发明名称为“用抗微生物金属离子对掺杂沸石的塑料的后加载”的中国专利申请的分案申请。
本专利申请对
2009
年
11
月
25
日提交的序列号为
61/264,289
的美国临时申请和
2010
年
2
月
2
日提交的序列号为
61/300,631
的美国临时申请要求优先权,将这些临时申请的公开内容并入本文中。
发明领域
本发明涉及用抗微生物金属离子对掺杂沸石的塑料的后加载方法。
背景技术
由于各种原因(包括矫形学
(
例如髋关节置换术(
hip
replacement
)、脊柱手术(
spinal
procedures
)、膝关节置换术、骨折修复等
)
),将可植入医疗器件植入体中。鉴于此类器件的结构完整性要求,其制造材料受到限制,通常包括金属、塑料和复合材料。
从这些器件获得的益处经常被可导致败血症和死亡的感染所抵消。引起感染的最常见的有机体是表皮葡萄球菌(
Staphylococcus
epidermidis
)和金黄色葡萄球菌(
Staphylococcus
aureus
)。其它革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和真菌有机体也会带来问题。尤其受关注的是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
(MRSA)
(一类耐受许多抗生素的葡萄球菌属细菌)。结果,
MRSA
感染比普通的葡萄球菌感染更加难以治疗并且已变为一个严重的问题。
许多病原菌可在经生物工程处理的(
bioengineered
)植入物上形成被称为“生物膜”的多细胞覆盖层。生物膜可通过提供稳定的保护性环境来促进微生物的增殖和传播。当这些生物膜充分形成时,能播散细菌性浮游生物雨(
bacterial
planktonic showers
),这可导致广泛的全身性感染。
经生物工程处理的材料充当用于形成细菌性生物膜的优异宿主。偶尔地,植入物
(
该植入物本身携带感染性有机体
)
形成由感染性有机体播种的非常坚韧的生物膜。当发生此情况时通常必须将植入物除去,必须用一种或更多种抗生素对患者进行长期治疗,以试图治愈感染,然后再植入新的植入物。这显然使患者经受额外的创伤和疼痛,且极其昂贵。
因此,已进行了许多研究,致力于通过使用与此类器件中所采用的材料的表面结合的抗微生物剂
(
例如抗生素
)
来防止细菌有机体和真菌有机体在矫形植入物的表面上的建群。例如,银是一种强有力的天然抗菌物并且预防感染。作为催化剂,银可使单细胞细菌、病毒和真菌在其氧代谢中所需要的酶失去功能。(银)使这些微生物窒息,但人体酶或人体化学的各部分不发生相应的损害。结果是体中致病有机体的毁灭。银破坏细菌膜、膜间酶和
DNA
转录。
陶瓷
(
例如沸石
)
起阳离子笼(
cage
)的作用,能够被银和其它具有抗微生物性质的阳离子加载(
loaded
)。例如,通过将金属沸石与用作热塑性材料的树脂混合而制成可植入器件、或者作为涂料施加在这些器件上,可以将金属沸石用作抗微生物剂;参见例如美国专利第
6,582,715
号,通过引用将该专利的公开内容并入本文。可通过用铵离子和抗微生物金属离子来替换沸石中所有或部分的可离子交换的离子来制备抗微生物金属沸石。优选地,不替换所有的可离子交换的离子。
已发现有用于植入物的一种特定的热塑性树脂是聚醚醚酮
(PEEK)
。聚醚醚酮是合适的,因为其模量与骨的模量接近匹配。有可能在高温和高剪切的条件下,例如通过以下方式将抗微生物沸石
(
例如银沸石
)
掺合入聚醚醚酮中:将掺杂的金属沸石混合入熔融的聚醚醚酮
(
熔点为
300
至
400
℃
)
中,然后对该复合材料共混物进行模塑和加工。纯的聚醚醚酮呈非常淡的棕褐色而银沸石呈白色。然而,加热的熔体在加工后变为深褐色。颜色发展(
color
development
)的原因可包括一些银被氧化成银氧化物,相比于附着于沸石笼上的纯银阳离子,银氧化物可能溶解度较低且较不有效。银金属能具有催化性能且可导致聚醚醚酮聚合物的断裂和部分分解。经批准用于植入的各等级的聚醚醚酮是非常纯且惰性的,并且在被允许植入哺乳动物中之前需要经过严格的细胞毒性测试。
由
ISO 10993
组给予一系列用于在临床研究之前评价医疗器件的生物相容性的标准。这些文件以三方协议为先导并且是医疗器件的安全使用评估的协调(
harmonization
)的一部分。这些标准包括:
•
ISO 10993-1:2003
医疗器械的生物学评价第
1
部分:评价和测试
•
ISO 10993-2:2006
医疗器械的生物学评价第
2
部分:动物福利要求
•
ISO 10993-3:2003
医疗器械的生物学评价第
3
部分:基因毒性、致癌性和繁殖毒性的测试
•
ISO 10993-4:2002/Amd 1:2006
医疗器械的生物学评价第
4
部分:与血液的相互作用的测试的选择
•
ISO 10993-5:2009
医疗器械的生物学评价第
5
部分:体外细胞毒性的测试
•
ISO 10993-6:2007
医疗器械的生物学评价第
6
部分:植入后局部影响的测试
•
ISO 10993-7:1995
医疗器械的生物学评价第
7
部分:环氧乙烷灭菌残留物
•
ISO 10993-8:2001
医疗器械的生物学评价第
8
部分:参考材料的选择
•
ISO 10993-9:1999
医疗器械的生物学评价第
9
部分:潜在降解产物的鉴定和定量的框架
•
ISO 10993-10:2002/Amd 1:2006
医疗器械的生物学评价第
10
部分:刺激和迟发型超敏反应的测试
•
ISO 10993-11:2006
医疗器械的生物学评价第
11
部分:全身毒性的测试
•
ISO 10993-12:2007
医疗器械的生物学评价第
12
部分:样品制备和参考材料
(
仅提供英文版
)
•
ISO 10993-13:1998
医疗器械的生物学评价第
13
部分:来自聚合物医疗器械的降解产物的鉴定和定量
•
ISO 10993-14:2001
医疗器械的生物学评价第
14
部分:来自陶瓷的降解产物的鉴定和定量
•
ISO 10993-15:2000
医疗器械的生物学评价第
15
部分:来自金属和合金的降解产物的鉴定和定量
•
ISO 10993-16:1997
医疗器械的生物学评价第
16
部分:降解产物和可沥滤物的毒物代谢动力学研究设计
•
ISO 10993-17:2002
医疗器械的生物学评价第
17
部分:可沥滤物质的容许限度的确立
•
ISO 10993-18:2005
医疗器械的生物学评价第
18
部分:材料的化学表征
•
ISO/TS 10993-19:2006
医疗器械的生物学评价第
19
部分:材料的生理
-
化学、形态学和拓扑表征
•
ISO/TS 10993-20:2006
医疗器械的生物学评价第
20
部分:医疗器械的免疫毒理学测试的原则和方法
被银催化同时将银沸石掺合入
PEEK
中的反应在高温下有可能产生毒性材料,所述毒性材料可导致产品不能通过这些测试。另外,在这些高的加工温度下,如果其不是非常干燥,则金属沸石可释放出湿气。这种湿气可导致在聚合物熔体中形成空隙并且可有助于
PEEK
聚合物的分解以及掺合入抗微生物沸石中的金属
(
例如银、铜和
/
或锌
)
的氧化。尽管空隙的存在对于某些非载荷应用而言并不关键,但是无空隙对于载荷应用
(
例如脊柱修复
)
而言却是关键的。
如果在空气中进行掺合金属沸石的加工,则当温度升高时可发生严重的氧化并且湿气和氧气与金属离子接触。银将快速地变暗成为深褐色或黑颜色。此外,将显著量的金属沸石掺合入
PEEK
聚合物中可影响组合物的粘度和流变学。
因此,合意的是,提供具有有效抗微生物活性的医疗器件,以便减少细菌的生长和感染的风险,从而使其不遭受上述缺点。
发明内容
通过本文中公开的实施方式已克服了现有技术的缺点,所述实施方式涉及具有由无机抗微生物剂所产生的抗微生物性质的器件
(
例如手术植入物
)
、以及在已将陶瓷掺合入塑料之后用抗微生物金属阳离子对陶瓷颗粒进行后加载(
post
load
),并且优选使其冷却并且定形为其最终形状(可通过注塑或者通过切割和机械加工来实现)的方法。在某些实施方式中,所述器件是矫形植入物。在某些实施方式中,抗微生物剂是陶瓷物质(
ceramic
species
),优选是金属沸石。在某些实施方式中,所述器件包含聚合物。在某些实施方式中,所述聚合物是聚芳基醚醚酮
(PEEK)
。在某些实施方式中,抗微生物活性的来源包括沸石中所含有的可离子交换的阳离子。在某些实施方式中,公开了经由掺合入引入患者中的器件中的沸石,通过离子交换来控制某些阳离子的递送,以此赋予器件抗微生物活性的方法。在某些实施方式中,金属阳离子以低于离子交换容量的水平存在于至少一部分沸石颗粒中。
在某些实施方式中,将沸石掺合入器件中,并且用来自作为一种或更多种金属离子的来源的一种或更多种水溶液的金属离子加载表面暴露的沸石。通过手术将器件引入体内。释放的速率取决于用沸石加载
PEEK
的程度和用金属离子加载暴露的沸石的程度。血液和体液中的电解质浓度相对恒定,并且将导致与来自植入物表面的离子
(
例如银、铜和锌等
)
的离子交换,这使革兰氏阳性和革兰氏阴性有机体
(
包括大肠杆菌
(E. coli)
和金黄色葡萄球菌
(Staphylococcus
aureus))
失活或被杀死。甚至在
40
ppb
的低金属离子浓度下,也实现有效的抗微生物控制
(
例如,微生物减少
6
个对数
)
。当在
X
射线下观察时保持辐射不透明性(
radio
opacity
)。
具体实施方式
本文公开的实施方式涉及陶瓷
(
优选沸石
)
作为阳离子笼与医疗植入物组合来递送并给予(
dose
)一种或更多种抗微生物阳离子的用途。合适的阳离子包括银、铜、锌、汞、锡、铅、金、铋、镉、铬和铊离子,其中优选银、锌和
/
或铜,特别优选银。
天然沸石或者合成沸石可用于制造本文公开的实施方式中所使用的沸石。“沸石”是由式
XM2/nO
·
Al2O3
·
YSiO2
·
ZH2O
所代表的具有三维骨架结构的铝硅酸盐,其中
M
代表可离子交换的离子,通常为一价或二价的金属离子;
n
代表该
(
金属
)
离子的原子价;
X
和
Y
分别代表金属氧化物和二氧化硅的系数;
Z
代表结晶水的数目。此类沸石的例子包括:
A
型沸石、
X
型沸石、
Y
型沸石、
T
型沸石、高二氧化硅沸石、方钠石、丝光沸石、方沸石、斜发沸石、菱沸石和毛沸石。
可将沸石掺合入一系列聚合物的母料中。为了最终掺合入
PEEK
中,应当通过掺合典型约
20%
的沸石来制备母料。当以此形式提供时,通过在高温和高剪切下与更多原始的(
virgin
)
PEEK
混合,可进一步减小含有沸石颗粒的母料
PEEK
的粒料。如果沸石中存在金属,则这将会导致第二次暴露于可导致产品劣化的条件。
其它合适的树脂包括低密度聚乙烯、聚丙烯、超高分子量聚乙烯或聚苯乙烯、聚氯乙烯、
ABS
树脂、硅酮、橡胶、和它们的混合物,以及增强树脂
(
例如陶瓷或者碳纤维增强的树脂,尤其碳纤维增强的
PEEK)
。可通过将一种或更多种增强材料
(
例如碳纤维
)
分散在聚合物基体中(例如通过可植入的
PEEK
聚合物与碳纤维的双螺杆混合
(compounding)
)来制备后者。所得碳纤维增强产品可以用于直接注塑最终器件和接近最后的形状
(near net
shapes)
,或者可以将其挤压成用于机械加工的坯料形状
(stock shapes)
。纤维或其它一种或更多种合适的增强材料的掺入提供杨氏模量为
12GPa(
与皮质骨的模量匹配
)
的高耐磨性并且提供足够的强度以允许其应用于非常薄的植入物设计中,所述设计更有效地将应力分布到骨骼。可改变掺合入树脂
(
例如
PEEK)
中的增强材料
(
例如碳纤维
)
的量,以便改变杨氏模量和挠曲强度。一个合适的量是
30
重量
%
碳纤维。也可以将树脂制成为多孔的,例如多孔的
PEEK
、
PAEK
和
PEKK
,其中合适的孔隙率包括
50
体积
%
至
85
体积
%
的孔隙率。以直径计,平均孔径通常大于
180
微米,合适地为约
300
至约
700
微米。可以使用孔形成剂
(
例如氯化钠
)
来赋予多孔性,以通过本领域中已知的方法产生包含多个互连的孔的多孔聚合物。可以将上述的各聚合物配制成含有合适量的沸石颗粒,通常约
20
重量
%
。对于植入器件来说,优选超高分子量聚乙烯
(UHMWPE)
。
掺合入植入物树脂中的沸石颗粒的典型的量在
0.01
至
50
重量
%
(更优选
0.01
至
8.0
重量
%
、最优选
0.1
至
5.0
重量
%
)的范围内。如果用加载沸石的涂料或树脂来涂布植入物,则在进行浸渍之前需要施涂该涂层并使其干燥或固化。对用于涂布植入物的方法没有特别限制,可以包括喷涂、涂漆或浸涂。当混合入
PEEK
母料时,例如在用原始的树脂进行减小之前应防止
PEEK
受到湿气源和污染源的影响。可通过在高温和高剪切的条件下将熔融母料与稀释的(
let down
)树脂共混来进行混合。
所述母料是在热加工成载体树脂期间被包封的颜料和
/
或添加剂
(
例如沸石粉
)
的浓缩混合物,随后将所述载体树脂冷却并切割成颗粒形状。母料的使用允许加工者在塑料制造过程中经济且简单地将添加剂引入原料聚合物
(
稀释的树脂
)
中。
根据某些实施方式,可通过以下方式来制备更纯、更稳定的产品:用纯的沸石
(
例如,尚未用抗微生物金属离子加载的沸石、或者仅部分加载抗微生物金属离子的沸石
)
,例如可购自
W.R. Grace & Co.
–
Conn.
的
X
型沸石(其能够携带阳离子金属离子负荷(
cargo
)例如
Ag+
、
Cu++
、
Cu+
、或者
Zn+
)加载聚合物,随后用来自金属离子源例如金属离子水溶液(例如单独或组合的硝酸银、硝酸铜和硝酸锌
)
的金属离子加载经冷却的
(
例如冷却到大约
0
至
100
℃的温度、优选大约室温
)
的含沸石的
PEEK
表面。冷却到较低的温度可获得较低的加载率但获得较高的稳定性。可通过将系统维持在压力下(例如在蒸煮器或高压釜中),在甚至更高温度下以较快的速率进行加载。可通过调节溶液中各离子种类
(
或者盐
)
的浓度来控制各离子的含量。
在已将沸石掺合入聚合物树脂中之后将金属阳离子掺合入沸石,由此减小或消除金属离子的氧化。本领域技术人员将理解,可以使用其它金属离子盐
(
例如乙酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、氧化物等
)
溶液来代替硝酸盐,或者除了硝酸盐以外还可以使用其它金属离子盐
(
例如乙酸盐、苯甲酸盐、碳酸盐、氧化物等
)
溶液。将硝酸加入到浸渍溶液中还可以具有以下优点:其能腐蚀植入物的表面,为离子交换提供额外的表面积。
因为
PEEK
容易受到强氧化性酸的溶解,所以应注意不使用可导致金属沸石颗粒从该表面释放的过高的酸浓度。
PEEK
是非常稳定的,并且对水和体液不可渗透。结果,预期当该沸石笼在聚合物表面暴露时,掺合入分散于
PEEK
中的沸石笼中的金属离子才流出。由于此原因,有可能通过后处理,后掺合入从溶液中获得的至少与从掺合入热混合物中的金属沸石中获得的金属离子一样多的金属离子。实际上,预期来自该后掺合系统的金属离子的可得性显著更高,因为金属离子将是纯的并且将不经历热氧化或者与聚合物的热反应。
沸石中的金属离子的量应足够大,使得它们以抗微生物有效量存在。例如,合适的量可以是在暴露的沸石
(w/w%)
的约
0.1
至约
20
或
30%
的范围内。通过完全萃取和通过原子吸收测定萃取溶液中的金属离子浓度,可以确定这些水平。
优选地,经离子交换的抗微生物金属阳离子以小于陶瓷颗粒的离子交换容量的水平存在。优选将铵离子的量限制为约
0.5
到约
15
重量
%
、更优选为
1.5
至
5
重量
%
。对于其中强度不是最重要的应用,可使沸石的加载(率)高达
50%
。在此类加载情况下,金属离子的渗透可以由于颗粒间接触而充分渗透入表面层之下,并且大得多的金属离子加载是可能的。
掺合入树脂中的沸石的量也应是有效用于促进抗微生物活性的量;例如,足以防止或抑制细菌和
/
或真菌有机体的生长或者优选杀死细菌和
/
或真菌有机体的量。树脂中沸石的合适的量是在约
0.01
至
50.0
重量
%
、更优选约
0.01
至
8.0
重量
%
、最优选约
0.1
至约
5.0
重量
%
的范围内。
可以在金属盐的溶液中进行将金属离子吸收入在水性分散体中的或者加载在聚合物中的合成沸石或天然沸石中。吸收的速率将与可利用的沸石表面积、溶液中的金属离子的浓度和温度成正比。当被沸石吸收的金属浓度增加时,(吸收)速率将下降。当吸收的速率达到释放的速率时,则在该溶液浓度下达到平衡。溶液中的较高浓度可驱动较高的加载。可以用去离子水冲洗经加载的沸石,以完全去除附着的金属离子溶液。目的是仅使经离子交换的金属阳离子吸附在笼中,并且它们只通过离子交换而被除去,不会被去离子水去除。
就释放到矫形植入物而言,最有用的掺合离子是银离子、铜离子和锌离子。所有这三种离子都具有抗微生物性质,其中银是最具活性的。就抗微生物活性而言,金属之间还可存在协同作用。例如,如果微生物对一种金属种类形成抗性,则仍可以通过其它金属中的一种金属容易地将其杀死。铜离子和锌离子在愈合和伤口修复和骨生长中也发挥进一步的作用。
例如,通过使
PEEK
沸石复合材料与含有铵离子和抗微生物金属离子
(
例如银、铜、锌等
)
的混合水溶液接触,可以对该材料进行加载。可以进行浸渍的最合适的温度在
5
℃至
75
℃的范围内,但如果将反应容器保持在压力下也可使用更高的温度,甚至高于
100
℃。较高的温度将显示增加的浸渍速率,但较低的温度可以最终实现较均匀和较高的加载。浸渍溶液的
pH
可以在约
2
至约
11
的范围内,但优选在约
4
至约
7
的范围内。
铵离子的合适来源包括硝酸铵、硫酸铵和乙酸铵。抗微生物金属离子的合适来源包括:银离子来源,例如硝酸银、硫酸银、高氯酸银、乙酸银、硝酸银二胺和硝酸银二胺;铜离子来源,例如硝酸铜
(II)
、硫酸铜、高氯酸铜、乙酸铜、四氰基铜钾(
tetracyan
copper potassium
)
;
锌
离子来源,例如硝酸锌
(II)
、硫酸锌、高氯酸锌、乙酸锌和硫氰酸锌。
下面是浸渍溶液的说明性实例,但宽范围的浓度和比率是有效的。
浸渍溶液
A
组分
组成
(W/W) %
氢氧化铵
2.0
硝酸银
1.2
纯化水
96.8
可以用酸
(
例如柠檬酸或硝酸
)
调节
pH
总计
100
浸渍溶液
B
组分
组成
(W/W)%
氢氧化铵
2.0
硝酸铜
5.0
纯化水
93.0
可以用酸
(
例如柠檬酸或硝酸
)
调节
pH
总计
100.0
浸渍溶液
C
组分
组成
(W/W)%
氢氧化铵
2.0
硝酸锌
7.0
纯化水
91.0
可以用酸
(
例如柠檬酸或硝酸
)
调节
pH
总计
100.0
浸渍溶液
D
组分
`
组成
(W/W)%
氢氧化铵
2.0
硝酸银
0.5
硝酸铜
2.0
硝酸锌
2.5
纯化水
93.0
可以用酸
(
例如柠檬酸或硝酸
)
调节
pH
总计
100
因为在用于最佳愈合的代谢中银、锌和铜的浓度之间存在精细的平衡,所以本发明方法的一个优点在于它将提供用于精确控制单独金属离子的相对浓度的简单方法。通过改变各种金属离子盐的浓度可以实现最佳比率,从而以适当的比率加载并且随后以适当的比率和速率释放。
可通过电感耦合等离子体光谱法
(ICP)
或者石墨炉原子吸收光谱法,对金属离子释放入磷酸盐缓冲盐水或者例如
0.8%
硝酸钠溶液中的速率进行定量。
使用阶梯研究,可以利用这些结果来优化流出速率。因为金属离子从来不暴露在高温中,所以吸附的离子和从沸石中流出的离子将是纯的金属阳离子。
本发明方法的另一个优点在于掺合入植入物中的金属的量将被限制在仅为掺合入表面层中的量。就成本和安全性而言,这是优异的方案。
无论将植入物注塑还是将其机械加工来获得植入物的最终尺寸,该方法都是有效的。
虽然该方法最适用于具有高熔点的聚合物例如
PEEK
,但它也可以与用于广范的矫形应用中的具有较低熔点的聚合物有效使用。例如,高密度聚乙烯
(HDPE)
用于髋部和膝盖植入物的某些元件。
该后加载
方法也适用于热固性树脂,例如聚酯环氧化物和聚氨酯等。
此方法将避免银离子与形成最终聚合物的反应物、反应中间体和催化剂的接触。
本文中公开的实施方式适用于产生自灭菌塑料纤维和薄膜。此类材料可以用于制备伤口敷料和用于各种各样的应用。
流出银、铜和锌的面罩用于提供微生物的长期控制,所述微生物可能被吸入医疗装置中或者在可能的大流行的情况下逐渐增多。用于此类器件的合适的基材包括:聚乙烯
(PE)
、聚丙烯
(PP)
、聚对苯二甲酸乙二酯
(PET)
、
PCT
、
PETG(PET
,
G
型
)
、共聚对苯二甲酸乙二酯(
Co-PET
)和共聚酯,一般地,苯乙烯、聚对苯二甲酸丙二酯
(PTT)m3GT
、
Halar
®
、聚酰胺
6
或
6,6
等。参见授予
Foss Manufacturing
的美国专利第
6,946,196
号和第
6,723,428
号,通过引用将这些专利的公开内容并入本文。
其中应用自灭菌织物或塑料片材的其它应用也在本文中所公开的实施方式的范围内。
当暴露材料或者可以将其浸没时,可以用抗微生物金属离子对消耗金属离子的沸石进行再加载。
有可能用纯的沸石加载聚合物,再将聚合物挤压成长丝,并且以描述用于手术植入物的方式用抗微生物金属离子对该材料进行后加载。
尽管本文所公开的实施方式集中于矫形植入物,但本领域技术人员将理解,本发明的实施方式应用于广范得多的应用,例如牙刷、门把手、电脑鼠标和键盘部件、刀柄和切割板、手术仪器、电话机表面组件、饮水容器、食品储存容器、以及用于制备自灭菌服装和自灭菌面罩的聚合物。
实施例
1
将可从
W.R.Grace
& Co.
–
Conn.
商购的天然或合成的离子交换沸石
(
例如
A
型或
X
型沸石
)
或其等同物掺合入
PEEK
中。掺合入植入物树脂中的沸石颗粒的典型的量在
0.01
至
10
重量
%
、更优选
0.01
至
8.0
重量
%
、最优选
0.1
至
5.0
重量
%
的范围内。用于涂布植入物的方法不受特别限制,可以包括喷涂、涂漆或浸涂。当混合入
PEEK
中时,例如应防止
PEEK
复合材料不受湿气源和污染源的影响。可通过共混来进行混合。
将约
5
重量
%
的沸石粉与粉末化或颗粒化的
PEEK
充分混合。使混合物达到
400
℃的温度并在
400
℃下使用高剪切进行加工。沸石和
PEEK
在加工前必须是干燥的,以便使分解和产品中的空隙形成最小化。
含有沸石且未加入银离子的此系统不显示在含有银的系统所见到的渐进性颜色发展和变暗。
认为含有银沸石的系统中的颜色变暗是由于氧化银形成和聚合物分解所致。
以如上所述方式加工材料,可以成形为用于进一步加工的小球(
prill
),铸塑成块,挤压成杆或者注塑为最终所需的形状。
可以将所述块和杆材料机械加工成适合用作其中应用抗微生物
PEEK
的矫形植入物或者其它设计的形状。通过在表面切出凹槽或者通过制造在部件主体中带孔的产品,可以将植入物设计成提供增大的表面积。通过对表面进行砂磨或喷砂,可进一步增大表面积。
实施例
2 -
用抗微生物金属离子加载最终部件(
finished
pieces
)
将如实施例
1
中所述制造的最终部件浸在浸渍溶液中,以便用抗微生物金属离子加载该部件。
通过将
2%
硝酸银、
5%
三水合硝酸铜和
1%
硝酸加入到纯化水中来制备用于浸渍的典型溶液。
组分
组成
(W/W)%
硝酸银
2
三水合硝酸铜
5
硝酸
1
纯化水
92
总计
100
支撑该最终部件或者允许其在浸渍溶液中自由移动。应搅拌溶液以增强离子向复合材料表面扩散和从复合材料表面扩散。合理地,在黑暗中进行浸渍加工,以使溶液中银的光氧化最小化。通过将不透明的盖
(
例如锡罐
)
放在其中浸泡部件的烧杯上,可以在实验室规模下对此产生影响。
浸渍的速率取决于若干个变量。在常温下,
90
分钟的时间足以有效地用金属离子加载表面。可允许浸渍加工运行
24
小时或更久,以使抗微生物金属的加载最大化。
加载的速率和程度取决于数个变量,包括溶液浓度、溶液组成
(
金属离子比率
)
、溶液温度和搅拌速率。
应该有可能用多达
40
重量
%
的金属离子加载暴露的沸石。
当浸渍完成或者进行至所需水平时,将部件从浸渍溶液中移出并用纯化水冲洗三次。然后,可在热空气流或者在烘箱或干燥器等中干燥部件。
制品的抗微生物活性的测量是抗微生物金属
(
例如银
)
从制品的外表面的释放。金属释放可测量为从
2
英寸×
2
英寸样品
(0.05
米×
0.05
米,或者
5
厘米×
5
厘米
)
的外表面释放的抗微生物金属的量。于室温
(
即
25
℃
)
下使待测试样品的外表面与硝酸钠溶液
(40 mL
的
0.8%
硝酸钠
)
接触
24
小时以形成测试溶液。然后对该测试溶液进行分析以测量测试溶液中抗微生物金属的量
(
以十亿分率计
)
,和由此在该制品的表面的无机抗微生物剂的暴露量。然后,可使用石墨炉原子吸收分光光度计或者
ICP
来测量测试溶液中的抗微生物金属的量。对于包含(基于制品抗微生物金属的量。对于包含(基于制品的重量或者多层制品的一层的重量计)
2.0
重量
%(wt%)
无机抗微生物剂以及其中无机抗微生物剂包含(基于无机抗微生物剂的总重量计)
2.0
重量
%
的抗微生物金属的制品,外表面的抗微生物金属释放为大于或等于约十亿分之十(
10
ppb
)、优选为大于或等于约
20 ppb
、更优选为大于或等于约
30 ppb
,最优选为大于或等于约
40 pp
。
Claims (11)
1.用抗微生物金属阳离子对陶瓷颗粒进行后加载的方法,所述方法包括将未经加载的A型沸石颗粒掺合入热塑性聚合物中,以及之后用一种或更多种金属阳离子对所述沸石颗粒进行加载,所述A型沸石颗粒具有由式XM2/nO·Al2O3·YSiO2·ZH2O所代表的三维骨架结构,其中M代表可离子交换的离子,n代表该(金属)离子的原子价,X和Y分别代表金属氧化物和二氧化硅的系数;且Z代表结晶水的数目。
2.权利要求1的方法,其中所述一种或更多种金属阳离子选自银、锌和铜。
3.权利要求1的方法,还包括使所述沸石颗粒和热塑性聚合物成形为植入物,所述植入物具有当植入时接触体组织或体液的表面,并且其中所述沸石颗粒中的至少一些存在于所述表面上并且能够以抗微生物有效量释放所述金属阳离子。
4.权利要求1的方法,其中所述金属阳离子以小于沸石颗粒的离子交换容量的水平存在。
5.权利要求1的方法,其中所述热塑性聚合物包括PEEK。
6. 通过控制经由离子交换从器件释放抗微生物阳离子来赋予所述器件抗微生物活性的方法,所述方法包括将A型沸石颗粒掺合入热塑性聚合物中,以及随后用一种或更多种金属阳离子加载所述沸石颗粒,所述A型沸石颗粒具有由式XM2/nO·Al2O3·YSiO2·ZH2O所代表的三维骨架结构,其中M代表可离子交换的离子,n代表该(金属)离子的原子价,X和Y分别代表金属氧化物和二氧化硅的系数;且Z代表结晶水的数目,其中可经由离子交换以抗微生物有效量从所述颗粒中释放所述金属阳离子。
7.权利要求6的方法,其中所述金属阳离子包括银。
8. 权利要求1或6的方法,其中所述热塑性聚合物包括增强的PEEK。
9.权利要求8的方法,其中所述增强的PEEK是碳纤维增强的PEEK。
10.权利要求1的方法,其中所述述热塑性聚合物包括PEEK,其具有占所述PEEK体积的50 %至85 %的孔隙率。
11.形成包含具有抗微生物金属阳离子的沸石颗粒的植入物的方法,所述植入物具有表面,所述方法包括:
a. 将未经加载的A型沸石颗粒掺合入热塑性聚合物中,以致所述沸石颗粒中的至少一些存在于所述植入物表面上,所述A型沸石颗粒具有由式XM2/nO·Al2O3·YSiO2·ZH2O所代表的三维骨架结构,其中M代表可离子交换的离子,n代表该(金属)离子的原子价,X和Y分别代表金属氧化物和二氧化硅的系数;且Z代表结晶水的数目;
b. 使所述沸石颗粒和热塑性聚合物成形为植入物,所述植入物具有当植入活体中时接触体组织或体液的表面;
c. 提供包含抗微生物金属阳离子盐和硝酸的浸渍溶液;
d. 使所述植入物暴露于所述浸渍溶液,以用所述抗微生物金属阳离子加载所述沸石颗粒,并用所述酸腐蚀所述植入物表面;
其中当所述表面接触所述体组织或体液时,在所述植入物表面处的所述沸石颗粒能够以抗微生物有效量释放所述金属阳离子。
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