CN104829676B - 一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，将水与2α,3α‑环氧‑16α‑溴‑17‑酮‑5α‑雄甾烷的哌啶溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，在微通道模块化反应装置的微反应器中控制反应温度为100～150℃、反应停留时间为30～45min；反应结束后，将反应液减压蒸馏，除去水和哌啶；残余液体用稀盐酸溶液溶解并调节pH值至2～3；然后加入二氯甲烷洗杂质，分液，取上层水相；水相用NaOH水溶液调节pH值至9～10，再用二氯甲烷进行萃取；萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥，并进行减压浓缩，即得维库溴铵中间体2β,16β‑二哌啶基‑3α‑羟基‑17‑酮‑5α‑雄甾烷。
Description
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，涉及利用采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体2β，16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷的方法。
背景技术
维库溴铵(vecuronium bromide)，化学名为溴化1-[3α,17β-二乙酰氧基-2β-(1-哌啶基)-5α-雄甾烷-16β-基]-1-甲基哌啶，为单季铵类固醇类中效非去极化肌松药，主要作为全麻辅助用药，用于全麻时的气管插管及手术中的肌肉松弛。本品具有起效快、持续时间短、无积蓄作用、不产生心动过速和血压变化、不释放组织胺的特点。维库溴铵是国家医保乙类品种，是“十五”期间生产、科研重点推荐品种，有着非常广阔的市场前景。国内外对维库溴铵的合成方法及工艺改进报道较多，但这些方法普遍存在着反应时间过长，产率低，反应后处理麻烦，成本高等缺点。常用的合成路线如下：
常规合成法是5α-雄甾-2-烯-17酮与溴化铜发生羰基α位溴代，再经间氯过氧苯甲酸的氧化，与哌啶和水反应得2β，16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷。专利US005808051A中2α，3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与哌啶反应，经硼氢化钠还原，再与哌啶和水反应得2β，16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷，该步反应时间为70h，产率45.6％。专利CN101684139A中是5α-雄甾-2-烯-17酮与乙酸异丙烯酯、浓硫酸反应，再经间氯过氧苯甲酸的氧化，与哌啶反应得2β，16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷，该步反应时间72h，产率74.0％。中国药物化学杂志中王玉成以5α-雄甾-2-烯-17酮为原料经酯化、氧化、开环得2β，16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷，该步反应120h,产率71.0％以上方法反应时间较长，产率低，后处理及纯化过程较困难。
自过程强化的概念提出至今，作为其有力工具之一的微流场反应器便被应用于各种有机反应中。微流场反应器具有一系列优点：极大的比表面积；较高的传质传热效率；由于设备微型化，使得过程易于控制，安全性大大提高；反应呈现连续流，几乎无返混；过程可放大性高，副反应少。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对2β，16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷合成过程中的反应时间长，产率低，选择性低，不能连续生产而提出的一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体2β，16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将水与2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷的哌啶溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，在微通道模块化反应装置的微反应器中控制反应温度为100～150℃、反应停留时间为30～45min；
(2)步骤(1)的反应结束后，将反应液减压蒸馏，除去水和哌啶；
(3)将步骤(2)处理后的残余液体用稀盐酸溶液溶解并调节pH值至2～3；然后加入二氯甲烷洗杂，分液，取上层水相；
(4)步骤(3)得到的水相用NaOH水溶液调节pH值至9～10，再用二氯甲烷进行萃取；
(5)步骤(4)萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥，并进行减压浓缩，即得维库溴铵中间体2β,16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷。
步骤(1)中，2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与哌啶的摩尔比为1:10～20，优选1:15～20。
步骤(1)中，2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与水的摩尔比为1:15～30，优选1:20～30。
步骤(1)中，所述的反应温度优选为120～140℃。
步骤(1)中，所述的反应停留时间优选为35～45min。
步骤(1)中，所述的微通道模块化反应装置包括第一原料储罐、第二原料储罐、微结构混合器、微结构反应器和和产品收集瓶，其中，第一原料储罐与第二原料储罐分别通过管道与微结构混合器串联，微结构混合器通过管道分别与微结构反应器和产品收集瓶连接。收集瓶可以用冰水混合物冷却来终止反应。反应原料和产物通过精确且低脉动的泵(如HPLC泵或注射泵)实现输入和输出。所述微结构混合器为slit plate mixerLH25(Hastelloy C)或valve-assisted mixer(Hastelloy C)；微结构反应器为meander reactorHC、sandwich reactor HC、fixed bed meander reactor HC、哈氏合金毛细管，优选sandwichreactor HC。
步骤(2)中，减压蒸馏温度为20～50℃。
步骤(3)中，所述的稀盐酸溶液，其溶质HCl的浓度为1mol/L；加入二氯甲烷洗杂质时，二氯甲烷的每次的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，洗杂共1～3次。
步骤(4)中，所述的NaOH水溶液，溶质NaOH的浓度为20wt％；用二氯甲烷进行萃取时，二氯甲烷的每次的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，萃取共1～3次。
步骤(5)中，减压浓缩温度为20～50℃
有益效果：
通过使用微流场反应器，本发明所提供的维库溴铵中间体2β，16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷的方法能够连续操作，制备工艺产率得到大幅度提升，原料转化率提高，副反应减少，反应时间从3天缩短到半小时。同时，可以通过增减微通道的数量从而实现该工艺的放大生产。
附图说明
图1是微通道模块化反应装置的示意图。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
反应原料通过精确且低脉动的泵(如HPLC泵或注射泵)实现输入微混合器及其之后的设备中，从而使物料能够实现连续通过微通道模块化反应装置同时控制其停留时间。第二微结构反应器和产品收集瓶之间由一段长度的聚四氟毛细管连接，可以使其浸没在冰水浴以终止反应。
所述微结构混合器为slit plate mixer LH25(Hastelloy C)或valve-assistedmixer(Hastelloy C)；购自于Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型号分别为0109-4-0004-F；0111-2-0014-F。
微结构反应器为meander reactor HC、sandwich reactor HC、fixed bed meander reactorHC、哈氏合金毛细管；优选sandwich reactor HC。meander reactor HC、sandwich reactorHC、fixed bed meander reactor HC皆购自于Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH，型号分别为0211-2-0314-F；0213-1-0004-F；0222-2-2004-F。
实施例1：
一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将水与2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷的哌啶溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，控制2α，3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与哌啶的摩尔比为1:15，2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与水的摩尔比为1:20；于120℃下反应停留时间35min；
(2)反应结束后，将反应液40℃减压蒸馏，除去水和哌啶；
(3)将步骤(2)处理后的残余液体用1mol/L稀盐酸溶液溶解并调节pH＝3；然后加入二氯甲烷洗杂质，分液，取上层水相，二氯甲烷的每次的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，洗杂共3次；
(4)步骤(3)得到的水相用20wt％NaOH水溶液调节pH＝9，再用二氯甲烷进行萃取，二氯甲烷的每次的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，萃取共3次；
(5)步骤(4)萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥，并在40℃进行减压浓缩，即得维库溴铵中间体2β,16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷，产率为85.6％。
实施例2：
一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将水与2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷的哌啶溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，控制2α，3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与哌啶的摩尔比为1:18，2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与水的摩尔比为1:25；于135℃下反应停留时间40min；
(2)反应结束后，将反应液40℃减压蒸馏，除去水和哌啶；
(3)将步骤(2)处理后的残余液体用1mol/L稀盐酸溶液溶解并调节pH＝2；然后加入二氯甲烷洗杂质，分液，取上层水相，二氯甲烷的每次的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，洗杂共3次；
(4)步骤(3)得到的水相用20wt％NaOH水溶液调节pH＝10，再用二氯甲烷进行萃取，二氯甲烷的每次的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，萃取共3次；
(5)步骤(4)萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥，并在40℃进行减压浓缩，即得维库溴铵中间体2β,16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷，产率为89.9％。
实施例3：
一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将水与2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷的哌啶溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，控制2α，3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与哌啶的摩尔比为1:20，2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与水的摩尔比为1:30；于140℃下反应停留时间45min；
(2)反应结束后，将反应液30℃减压蒸馏，除去水和哌啶；
(3)将步骤(2)处理后的残余液体用1mol/L稀盐酸溶液溶解并调节pH＝2；然后加入二氯甲烷洗杂质，分液，取上层水相，二氯甲烷的每次的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，洗杂共3次；
(4)步骤(3)得到的水相用20wt％NaOH水溶液调节pH＝10，再用二氯甲烷进行萃取，二氯甲烷的每次的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，萃取共3次；
(5)步骤(4)萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥，并在30℃进行减压浓缩，即得维库溴铵中间体2β,16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷，产率为88.3％。
实施例4：
一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将水与2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷的哌啶溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，控制2α，3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与哌啶的摩尔比为1:15，2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与水的摩尔比为1:30；于140℃下反应停留时间35min；
(2)反应结束后，将反应液40℃减压蒸馏，除去水和哌啶；
(3)将步骤(2)处理后的残余液体用1mol/L稀盐酸溶液溶解并调节pH＝2；然后加入二氯甲烷洗杂质，分液，取上层水相，二氯甲烷的每次的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，洗杂共3次；
(4)步骤(3)得到的水相用20wt％NaOH水溶液调节pH＝10，再用二氯甲烷进行萃取，二氯甲烷的每次的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，萃取共3次；
(5)步骤(4)萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥，并在40℃进行减压浓缩，即得维库溴铵中间体2β,16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷，产率为87.3％。
实施例5：
一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，该方法包括如下步骤：
(1)将水与2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷的哌啶溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，控制2α，3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与哌啶的摩尔比为1:15，2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与水的摩尔比为1:26；于130℃下反应停留时间40min；
(2)反应结束后，将反应液50℃减压蒸馏，除去水和哌啶；
(3)将步骤(2)处理后的残余液体用1mol/L稀盐酸溶液溶解并调节pH＝2；然后加入二氯甲烷洗杂质，分液，取上层水相，二氯甲烷的每次的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，洗杂共2次；
(4)步骤(3)得到的水相用20wt％NaOH水溶液调节pH＝10，再用二氯甲烷进行萃取，二氯甲烷的每次的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，萃取共2次；
(5)步骤(4)萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥，并在50℃进行减压浓缩，即得维库溴铵中间体2β,16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷，产率为85.7％。
Claims (9)
1.一种采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
(1)将水与2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷的哌啶溶液分别泵入微通道模块化反应装置中，在微通道模块化反应装置的微反应器中控制反应温度为100～150℃、反应停留时间为30～45min；
(2)步骤(1)的反应结束后，将反应液减压蒸馏，除去水和哌啶；
(3)将步骤(2)处理后的残余液体用稀盐酸溶液溶解并调节pH值至2～3；然后加入二氯甲烷洗杂质，分液，取上层水相；
(4)步骤(3)得到的水相用NaOH水溶液调节pH值至9～10，再用二氯甲烷进行萃取；
(5)步骤(4)萃取后得到的有机相用无水硫酸钠干燥，并进行减压浓缩，即得维库溴铵中间体2β,16β-二哌啶基-3α-羟基-17-酮-5α-雄甾烷；
步骤(1)中，所述的微通道模块化反应装置包括第一原料储罐、第二原料储罐、微结构混合器、微结构反应器和产品收集瓶，其中，第一原料储罐与第二原料储罐分别通过管道与微结构混合器串联，微结构混合器通过管道分别与微结构反应器和产品收集瓶连接。
2.根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与哌啶的摩尔比为1:10～20。
3.根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，2α,3α-环氧-16α-溴-17-酮-5α-雄甾烷与水的摩尔比为1:15～30。
4.根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应温度为120～140℃。
5.根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的反应停留时间为35～45min。
6.根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其特征在于，步骤(2)中，减压蒸馏温度为20～50℃。
7.根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述的稀盐酸溶液，其溶质HCl的浓度为1mol/L；加入二氯甲烷洗杂时，二氯甲烷的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，洗杂共1～3次。
8.根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述的NaOH水溶液，溶质NaOH的浓度为20wt％；用二氯甲烷进行萃取时，二氯甲烷的体积用量与步骤(1)中水的体积相同，萃取共1～3次。
9.根据权利要求1所述的采用微通道模块化反应装置制备维库溴铵中间体的方法，其特征在于，步骤(5)中，减压浓缩温度为20～50℃。
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