CN103553891B - 一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法 - Google Patents

一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及左炔诺孕酮中间体格氏反应领域，具体涉及一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法，主要包括添加含氮的有机碱性试剂作为稳定试剂。本发明中有机碱性试剂的存在起到了防止叔羟基脱羟作用，使格氏水解物比较稳定，从而减少了副产物，缩合反应转化率大大提高，重量收率从现有技术的93%上升到130%左右，产品HPLC含量达到97%-99.8%。

Description

一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法
技术领域
本发明涉及左炔诺孕酮中间体格氏反应领域，具体涉及左炔诺孕酮中间体格氏反应完成后后处理时叔羟基在一定条件下极易水解，而发明是一种防止叔羟基脱羟的方法。
背景技术
左炔诺孕酮中间体缩合物，化学名为(E)-2-ethyl-2-(2-methoxy-3,4-dihydronaphthalen-1(2H)-ylidene)ethyl)cyclopentane-1,3-dione.
结构式：
。
左炔诺孕酮（LNG)为全合成的强效孕激素，是消旋炔诺孕酮的光学活性体，活性比炔诺孕酮强1倍，约为炔诺酮的100倍。现有左炔诺孕酮中间体的格氏反应，其后处理方法是格氏反应产物先通过氯化铵饱和溶液处理，再经浓缩、萃取、水洗、脱水、过滤和再浓缩得格氏物，此后处理方法极易在后处理过程中使叔羟基脱羟造成缩合反应无法进行，严重影响后续的缩合反应转化率和收率，甚至有时会完全脱羟而导致无法缩合。作为制备左炔诺孕酮、孕二烯酮、孕三烯酮等具有18乙基的中间体，其反应情况对后产品的质量及成本有较大的影响，因此，亟需一种可有效防止左炔诺孕酮中间体后处理中叔羟基脱羟的处理方法。
发明内容
针对上述现有技术存在的缺点和不足，本发明的目的旨在提供一种高效的防脱羟的左炔诺孕酮中间体的后处理方法，该方法具有生产操作条件安全方便、使格氏物水解后不易脱叔羟基，具有后处理时稳定的特点。
具体说来，发明人提供如下的技术方案： 
一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法，按下述步骤操作：
（1）制备格氏试剂
在干燥的反应罐中投入镁屑10~15Kg和碘0.2~1Kg，再将反应体系用氮气或用氩气置换，再抽取四氢呋喃10至40L加入反应罐中，搅拌升温至20~30℃引发，待稳定后再升温至回流，再抽取四氢呋喃160~220L加溴乙烯32~35L混合抽至高位贮罐中，在回流条件下滴加溴乙烯四氢呋喃溶液，直至滴毕，继续回流反应3~6小时，得到格氏试剂乙烯基溴化镁. 
（2）制备左炔诺孕酮中间体缩合物
将步骤（1）的反应产物降温到5~15℃，滴加25Kg 的6-甲氧基-1-萘满酮和130~180L四氢呋喃配制的溶液，滴毕，在室温下反应5小时以上，TLC检测，反应完毕，10℃~30℃下滴加氯化铵饱和水溶液终止反应，静置分出THF液，水层用THF萃取，合并THF液并用氯化钠饱和水溶液洗数次，得到的THF液加入含氮的有机碱性试剂1~2.5L，再加无水硫酸钠干燥，再经过滤、THF洗涤，得到的滤液再经减压浓缩至无THF残留，得到液体格氏物，直接转到下一步反应.
将液体格氏物溶于150~200L甲醇中，再加氢氧化钾300~350g，先将体系用氮气置换，再搅拌加热升温至回流，在回流条件下，滴加20~30kg乙基D环和180~300L甲醇配制的溶液，滴毕，回流反应，TLC控制到反应完全，减压浓缩至干，降温至30~40℃，加乙醚溶解，过滤，乙醚洗涤，得到的滤液减压浓缩到干，加甲醇以6-甲氧基-1-萘满酮计1~2倍量溶解，冷却后加缩合物种子冷冻析料，离心机过滤0~15℃甲醇洗涤，离心甩干，室温晾干，得左炔诺孕酮中间体缩合物，
所述的左炔诺孕酮中间体缩合物结构式为：
。
本发明的反应式为：
（1），
（2）。
实验表明，本发明可有效防止格氏水解物脱叔羟基（注：叔羟基最不稳定，该发明工艺对其它化学结构的格氏反应产物的稳定性有作用，但没有叔羟基明显）。格氏反应后，本发明选择含氮的有机碱性试剂（如吡啶、三乙胺等）作为阻脱试剂, 含氮的有机碱性试剂的存在可起到防止叔羟基脱羟的作用，这是因为在碱性条件下，格氏水解物比较稳定，从而减少副产物，这样缩合反应转化率会大大提高。本发明的重量收率可从现有工艺的93%上升到125~136%，产品HPLC含量达到97%-99.8%。
本发明格氏试剂制备时采用先将镁和碘在四氢呋喃溶剂中加热引发，再加热到回流条件下滴加溴乙烯四氢呋喃液，滴毕回流保温反应至完全，这样可使反应平稳可控。而常规技术和老工艺均采用的是镁、碘加溴乙烯四氢呋喃少量引发反应再滴加溴乙烯四氢呋喃溶液，此方法，反应引发后滴加溴乙烯四氢呋喃溶液时不易控制滴加速度，反应时不稳定。两方法相比，本发明方法提高了可操作性，反应过程稳定性也有了较大的提高。再一个是格氏反应完全后，本发明采用氯化铵饱和水溶液终止反应，然后直接采用四氢呋喃萃取，萃取液用氯化钠饱和液洗涤后，有机层加入吡啶后再脱水过滤，滤液再浓缩至干得格氏物。而常规技术和老工艺大多采用氯化铵饱和水溶液终止反应，先减压浓缩再用有机溶剂萃取，萃取液经水洗、脱水、过滤再减压浓缩至干得格氏物。老工艺操作过程长而且极易出现叔羟基脱羟现象，有时出现完全脱羟的情况，很难控制后处理。造成老工艺的重量收率在93%左右，而本发明改进后的工艺的重量收率在130%左右，而且本发明的操作简便性和稳定性都有了较大的提升。
作为优选，本发明中，所述的含氮的有机碱性试剂包括吡啶、三乙胺、氨等。更优选的是吡啶。更优选的是含氮的有机碱性试剂的用量为6-甲氧基萘满酮的10%（v/w）左右。
与老技术相比，本发明还具有以下优点：
本发明方法确保了格氏物在后处理时叔羟基的稳定 ，保证了格氏物质量，从而保证了下一步缩合反应转化率，提高了产品的质量及收率。
本发明方法只添加了含氮的有机碱性试剂（如吡啶、三乙胺等）作为稳定试剂，与老工艺设备通用，不添加其它设备，只是操作方法有所不同，其结果有明显的不同。
本发明对格氏反应后处理的萃取方法进行了改进，不但提高了萃取效率，而且利用回收四氢呋喃直接萃取，可减少回收处理量，降低环境压力。（因回收四氢呋喃很难达到反应需要的水份，常回收处理后另作它用）。
本发明采用有机碱性试剂（如吡啶、三乙胺等）作为稳定试剂，可消除后处理时脱羟风险，降低后处理的操作强度。
附图说明
图1是实施例1产物的HPCL图谱。
图2是实施例1产物的LC-MS图谱。
图3是实施例2产物的HPCL图谱。
图4是实施例2产物的LC-MS图谱。
图5是实施例3产物的HPCL图谱。
图6是实施例3产物的LC-MS图谱。
具体实施方式
下面结合实施例和附图，更具体地说明本发明的内容。
在本发明中，若非特指，所有的份、百分比均为重量单位，所有的设备和原料等均可从市场购得或是本行业常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方法。
实施例1
在干燥的反应罐中投入镁屑10.5Kg和碘1Kg，再将反应体系用氮气置换，再抽取四氢呋喃20L加入反应罐中，搅拌升温至约30℃左右引发，待稳定后再升温至回流，再抽取四氢呋喃180L加溴乙烯32.5L混合抽至高位贮罐中，在回流条件下滴加溴乙烯四氢呋喃溶液，直至滴毕，继续回流反应5小时，待反应完全后，降温到约15℃以下，滴加6-甲氧基-1-萘满酮四氢呋喃溶液（25Kg 的6-甲氧基-1-萘满酮和150L四氢呋喃配制），滴毕，在室温下反应5小时以上，TLC检测，反应完毕，10℃~30℃下滴加氯化铵饱和水溶液终止反应，静置分出THF液，水层用THF萃取，合并THF液并用氯化钠饱和水溶液洗两次，得到的THF液加入吡啶2L，再加无水硫酸钠干燥，再经过滤、THF洗涤，得到的滤液再经减压浓缩至无THF残留，得到液体格氏物，直接转到下一步反应，
将液体格氏物溶于165L甲醇中，再加氢氧化钾325g，先将体系用氮气置换，再搅拌加热升温至回流，在回流条件下，滴加25kg乙基D环和200L甲醇配制的溶液，滴毕，回流反应，TLC控制到反应完全，减压浓缩至干，稍冷，加乙醚溶解，过滤，乙醚洗涤，得到的滤液减压浓缩到干，加甲醇（以6-甲氧基-1-萘满酮计约一倍量）溶解，冷却后加缩合物种子冷冻析料，离心机过滤冷甲醇洗涤，离心甩干，室温晾干，称重得32.5Kg左炔诺孕酮中间体缩合物，重量收率为133%（以6-甲氧基-1-萘满酮计）。经检测，产物的HPLC含量为99.97%；产物结构经LC-MS比对与目标产物一致。图1和图2是实施例1产物的HPLC图谱及LC-MS图谱，从HPLC图谱可以看出本发明生产工艺产品质量较高，而LC_MS图谱可以看出主峰分子量与结构式分子量相符，产物确切，为目标产物。
实施例2
在干燥的反应罐中投入镁屑10Kg和碘0.2Kg，再将反应体系用氩气置换，再抽取四氢呋喃10L加入反应罐中，搅拌升温至20℃左右引发，待稳定后再升温至回流，再抽取四氢呋喃210L加溴乙烯32L混合抽至高位贮罐中，在回流条件下滴加溴乙烯四氢呋喃溶液，直至滴毕，继续回流反应5小时，待反应完全后，降温到约15℃以下，滴加6-甲氧基-1-萘满酮四氢呋喃溶液（25Kg 的6-甲氧基-1-萘满酮和160L四氢呋喃配制），滴毕，在室温下反应5小时以上，TLC检测，反应完毕，10℃~30℃下滴加氯化铵饱和水溶液终止反应，静置分出THF液，水层用THF萃取，合并THF液并用氯化钠饱和水溶液洗两次，得到的THF液加入三乙胺1L，再加无水硫酸钠干燥，再经过滤、THF洗涤，得到的滤液再经减压浓缩至无THF残留，得到液体格氏物，直接转到下一步反应，
将液体格氏物溶于150L甲醇中，再加氢氧化钾300g，先将体系用氩气置换，再搅拌加热升温至回流，在回流条件下，滴加20kg乙基D环和200L甲醇配制的溶液，滴毕，回流反应，TLC控制到反应完全，减压浓缩至干，稍冷，加乙醚溶解，过滤，乙醚洗涤，得到的滤液减压浓缩到干，加甲醇（以6-甲氧基-1-萘满酮计约二倍量）溶解，冷却后加缩合物种子冷冻析料，离心机过滤冷甲醇洗涤，离心甩干，室温晾干，称重得31.25Kg左炔诺孕酮中间体缩合物，重量收率为125%（以6-甲氧基-1-萘满酮计）。经检测，产物的HPLC含量为99.84%；产物结构经LC-MS确认与目标产物一致。图3和图4是实施例2产物的HPLC图谱及LC-MS图谱，从HPLC图谱可以看出本发明生产工艺产品质量较高，而LC_MS图谱可以看出主峰分子量与结构式分子量相符，产物确切，为目标产物。
实施例3
在干燥的反应罐中投入镁屑15Kg和碘0.8Kg，再将反应体系用氩气置换，再抽取四氢呋喃40L加入反应罐中，搅拌升温至25℃左右引发，待稳定后再升温至回流，再抽取四氢呋喃160L加溴乙烯35L混合抽至高位贮罐中，在回流条件下滴加溴乙烯四氢呋喃溶液，直至滴毕，继续回流反应5小时，待反应完全后，降温到约15℃以下，滴加6-甲氧基-1-萘满酮四氢呋喃溶液（25Kg 的6-甲氧基-1-萘满酮和180L四氢呋喃配制），滴毕，在室温下反应5小时以上，TLC检测，反应完毕，10℃~30℃下滴加氯化铵饱和水溶液终止反应，静置分出THF液，水层用THF萃取，合并THF液并用氯化钠饱和水溶液洗两次，得到的THF液加入三乙胺1L，再加无水硫酸钠干燥，再经过滤、THF洗涤，得到的滤液再经减压浓缩至无THF残留，得到液体格氏物，直接转到下一步反应，
将液体格氏物溶于200L甲醇中，再加氢氧化钾350g，先将体系用氩气置换，再搅拌加热升温至回流，在回流条件下，滴加30kg乙基D环和200L甲醇配制的溶液，滴毕，回流反应，TLC控制到反应完全，减压浓缩至干，稍冷，加乙醚溶解，过滤，乙醚洗涤，得到的滤液减压浓缩到干，加甲醇（以6-甲氧基-1-萘满酮计约一倍量）溶解，冷却后加缩合物种子冷冻析料，离心机过滤冷甲醇洗涤，离心甩干，室温晾干，称重得34Kg左炔诺孕酮中间体缩合物，重量收率为136%（以6-甲氧基-1-萘满酮计）。经检测，产物的HPLC含量为99.71%；产物结构经LC-MS确认与目标产物一致。图5和图6分别是实施例3产物的HPLC图谱及LC-MS图谱，从HPLC图谱可以看出本发明生产工艺产品质量较高，而LC_MS图谱可以看出主峰分子量与结构式分子量相符，产物确切，为目标产物。
比较例1 
在干燥的反应罐中投入镁屑0.42Kg和碘100g投入反应罐中，再将反应体系用氮气置换，再抽取四氢呋喃8L加溴乙烯1.3L混合,再转移至滴液高位贮罐中，先将1.5L溴乙烯四氢呋喃溶液加入反应罐中,搅拌升温至约30℃左右引发格氏试剂,等反应稳定后再滴加剩余的溴乙烯四氢呋喃溶液,直至滴完,继续升温到回流反应5小时，再降温到约15℃左右再滴加1Kg 6甲氧基萘满酮和6L四氢呋喃溶液,待滴毕再在室温下反应5小时左右,TLC检测，反应完毕，低温下滴加氯化铵饱和水溶液,终止反应,搅拌约30分钟,再减压浓缩到基本无THF,用醋酸乙酯萃取三次,合并有机层再用水洗三次,分出有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,醋酸乙酯洗涤,滤液减压浓缩到无醋酸乙酯为至。得液体产物格氏物1.3Kg直接转到下一步反应，
将格氏物溶于6.5L甲醇中,再加氢氧化钾13g,先将体系用氮气置换,再油浴中搅拌加热升温至回流，在回流条件下,滴加乙基D环甲醇液，滴毕回流反应,TLC控制到反应完全,减压浓缩至干,稍冷,加乙醚溶解,过滤,乙醚洗涤,滤液减压浓缩到干,加甲醇约一倍量溶解,冷却后加种子冷冻析料,过滤冷甲醇洗涤,拉干,室温晾干,称重得0.93Kg缩合物,重量收率93%。
比较例2
在干燥的反应罐中投入镁屑0.42Kg和碘100g投入反应罐中，再将反应体系用氮气置换，再抽取四氢呋喃8L加溴乙烯1.3L混合,再转移至滴液高位贮罐中，先将1.5L溴乙烯四氢呋喃溶液加入反应罐中,搅拌升温至约30℃左右引发格氏试剂,等反应稳定后再滴加剩余的溴乙烯四氢呋喃溶液,直至滴完,继续升温到回流反应5小时，再降温到约15℃左右再滴加1Kg6-甲氧基萘满酮和6L四氢呋喃溶液,待滴毕再在室温下反应5小时左右,TLC检测，反应完毕，低温下滴加氯化铵饱和水溶液,终止反应,搅拌约30分钟,再减压浓缩到基本无THF,用醋酸乙酯萃取三次,合并有机层再用水洗三次,分出有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,醋酸乙酯洗涤,滤液减压浓缩到无醋酸乙酯为至。得有析晶出现，产物1.35Kg直接转到下一步反应，
将格氏物溶于6.5L甲醇中,再加氢氧化钾13g,先将体系用氮气置换,再油浴中搅拌加热升温至回流，在回流条件下,滴加乙基D环甲醇液，滴毕回流反应,TLC控制到反应完全,减压浓缩至干,稍冷,加乙醚溶解,过滤,乙醚洗涤,滤液减压浓缩到干,加甲醇约一倍量溶解,冷却后加种子无析料,冷冻后也无析料现象，经TLC检测无物料产出。
比较例3
在干燥的反应罐中投入镁屑0.42Kg和碘100g投入反应罐中，先将反应体系用氮气置换，再抽取四氢呋喃8L加溴乙烯1.3L混合,再转移至滴液高位贮罐中，先将1.5L溴乙烯四氢呋喃溶液加入反应罐中,搅拌升温至约30℃左右引发格氏试剂,等反应稳定后再滴加剩余的溴乙烯四氢呋喃溶液,直至滴完,继续升温到回流反应5小时，再降温到约15℃左右再滴加1Kg6-甲氧基萘满酮和6L四氢呋喃溶液,待滴毕再在室温下反应5小时左右,TLC检测，反应完毕，低温下滴加氯化铵饱和水溶液,终止反应,搅拌约30分钟,再减压浓缩到基本无THF,用醋酸乙酯萃取三次,合并有机层再用水洗三次,分出有机层用无水硫酸钠干燥,过滤,醋酸乙酯洗涤,滤液减压浓缩到无醋酸乙酯为至。得液体产物格氏物1.4Kg直接转到下一步反应，
将格氏物溶于6.5L甲醇中,再加氢氧化钾13g,先将体系用氮气置换,再油浴中搅拌加热升温至回流，在回流条件下,滴加乙基D环甲醇液，滴毕回流反应,TLC控制到反应完全,减压浓缩至干,稍冷,加乙醚溶解,过滤,乙醚洗涤,滤液减压浓缩到干,加甲醇约一倍量溶解,冷却后加种子无析料现象，经冷冻析出物料,过滤冷甲醇洗涤,拉干,室温晾干,称重得0.76Kg缩合物,重量收率76%。
最后，应当指出，以上实施例仅是本发明较有代表性的例子。显然，本发明的技术方案不限于上述实施例，还可以有许多变形。凡是从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (2)

1.一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法，其特征在于按下述步骤操作：
（1）制备格氏试剂
在干燥的反应罐中投入镁屑10~15Kg和碘0.2~1Kg，再将反应体系用氮气或用氩气置换，再抽取四氢呋喃10至40L加入反应罐中，搅拌升温至20至30℃引发，待稳定后再升温至回流，再抽取四氢呋喃160~220L加溴乙烯32~35L混合抽至高位贮罐中，在回流条件下滴加溴乙烯四氢呋喃溶液，直至滴毕，继续回流反应3~6小时，得到格氏试剂乙烯基溴化镁，
（2）制备左炔诺孕酮中间体缩合物
将步骤（1）的反应产物降温到5~15℃，滴加25Kg 的6-甲氧基-1-萘满酮和130~180L四氢呋喃配制的溶液，滴毕，在室温下反应5小时以上，TLC检测，反应完毕，10℃~30℃下滴加氯化铵饱和水溶液终止反应，静置分出THF液，水层用THF萃取，合并THF液并用氯化钠饱和水溶液洗数次，得到的THF液加入含氮的有机碱性试剂1~2.5L，所述的含氮的有机碱性试剂为吡啶、三乙胺，再加无水硫酸钠干燥，再经过滤、THF洗涤，得到的滤液再经减压浓缩至无THF残留，得到液体格氏物，直接转到下一步反应，
将液体格氏物溶于150~200L甲醇中，再加氢氧化钾300~350g，先将体系用氮气置换，再搅拌加热升温至回流，在回流条件下，滴加20~30kg乙基D环和180~300L甲醇配制的溶液，滴毕，回流反应，TLC控制到反应完全，减压浓缩至干，降温至30~40℃，加乙醚溶解，过滤，乙醚洗涤，得到的滤液减压浓缩到干，加甲醇以6-甲氧基-1-萘满酮计1~2倍量溶解，冷却后加缩合物种子冷冻析料，离心机过滤0~15℃甲醇洗涤，离心甩干，室温晾干，得左炔诺孕酮中间体缩合物，
所述的左炔诺孕酮中间体缩合物结构式为：
。
2.如权利要求1所述的一种左炔诺孕酮中间体缩合物的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2）中合并THF液并用氯化钠饱和水溶液洗两次。
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