CN104826506A - 一种β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于高分子膜分离技术领域，公开了一种β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜及制备方法。该方法包含以下步骤：(1)以β-环糊精为原料依次与对甲苯磺酰氯及三乙胺反应制备醛基化环糊精；(2)醛基化环糊精与含羟基的高分子聚合物发生缩醛反应或与含氨基的高分子聚合物发生席夫碱反应制得β-环糊精接枝高分子聚合物；(3)将β-环糊精接枝高分子聚合物溶解于溶剂中配制铸膜液，采用相转化法制备β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜。所得β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜可以应用于分离外消旋体中，实现手性药物的绿色高效分离。

Description

一种β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜及制备方法

技术领域

本发明属于高分子膜手性分离技术领域，具体是涉及一种β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜及制备方法。

背景技术

手性药物是指药物分子结构中引入手性中心后，得到一对互为镜像的对映异构体，由于手性药物中两个对映体的药物动力学过程不同，所以手性药物中两个对映体往往在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等方面存在显著的差异。在通常情况下，只有一个对映体具有药理作用，而另一个对映体不仅无药理作用，还会产生一定副作用。继美国食品药品安全局颁布关于手性药物的条例后，欧洲、中国和日本等国的相关认证机构相继提出关于手性药物的指导方针，即仅有治疗效果的对映体才能投放到市场，而且每种对映体都应该研究其药理学和代谢途径。

传统手性拆分技术如结晶法、化学法、萃取法、色谱法等存在处理量少、操作繁琐、成本高等缺点。随着手性分离技术的发展，近几年膜分离法具有可连续操作、易于放大的优点，被公认为极具潜力的大规模分离对映体的新型节能技术，显示出巨大的潜在应用价值和科学研究意义。其基本原理是基于膜的选择透过性，只允许符合特殊要求的组分通过，把对映异构体中不符合要求的组分截留，从而实现对映体拆分。膜拆分法具有成本低、能耗低、可连续生产和易于规模化等优点，具有良好的应用前景。

β-环糊精是一种广泛应用的手性拆分剂，常被固载到膜表面，利用膜技术进行手性分离。专利201310680500.X公开了一种羟丙基-β-环糊精手性复合膜，将聚砜膜用去离子水浸泡两天，晾干后放入羟丙基-β-环糊精溶液中浸泡后晾干，再与己二异氰酸酯溶液进行界面聚合，制得以聚砜为基体的羟丙基-β-环糊精手性复合膜。专利201310511941.7以氯甲基聚砜为基膜采用表面原位自由基聚合(SI-ATRP)接枝烯丙基-β-环糊精，制得SI-ATRP法接枝环糊精的聚砜手性分离膜，应用于分离外消旋体中。专利201410102991.4采用戊二醛交联将β-环糊精化学键合到纤维素基膜表面，应用于外消旋色氨酸的拆分。

由此可见，将β-环糊精固载到高分子聚合物膜上具有良好的手性拆分性能。然而，上述专利报道均为在膜表面固载β-环糊精，一方面限制手性物质的固载量，另一方面也影响膜的通量。

与现有技术相比，本发明的优点在于：(1)采用本体均相接枝，将β-环糊精接枝到高分子聚合物侧链，接枝均匀；(2)接枝后将接枝聚合物溶解于溶剂中配制铸膜液，采用相转化法制备多孔膜，可实现膜孔结构调控。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种先接枝后制膜的β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜的制备方法。

本发明的目的还在于提供所述β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜在对氨基酸外消旋体拆分中的应用。

本发明的目的通过以下技术方案予以实现。

(1)称取一定质量的β-环糊精溶于50～100mL 0.2～2.0mol/L的NaOH溶液中，控制温度10℃以下加入对甲苯磺酰氯，并剧烈搅拌，反应2～20h，反应完后抽滤，用0.1～2.0mol/L的盐酸中和至中性后，放入冰箱冷藏室10℃以下结晶4～24h，过滤，滤饼即为对甲苯磺酰-β-环糊精中间体；

所述β-环糊精与对甲苯磺酰氯质量比为1∶0.1～1∶1；

(2)称取一定质量的对甲苯磺酰-β-环糊精中间体和三乙胺，溶解于50～100mL二甲基亚砜中，磁力搅拌并升温至80～160℃下反应2～12h，反应后的溶液倒入乙醇或丙酮中沉淀，抽滤，滤饼真空干燥后即得醛基化β-环糊精；

所述对甲苯磺酰-β-环糊精中间体和三乙胺质量比为1∶0.4～1∶4。

(3)取醛基化β-环糊精和高分子聚合物溶解于过量的溶剂中，在60～120℃下反应2～24h，反应结束后将物料倒入过量的乙醇、水、丙酮或其任意比混合物中沉淀，过滤，或者反应结束后采用减压蒸馏将溶剂蒸除，干燥后即得β-环糊精接枝高分子聚合物；

所述高分子聚合物为带活性羟基或胺基的高分子聚合物，包括聚乙烯醇、聚乙烯-乙烯醇、纤维素、壳聚糖、胺甲基化聚砜、胺甲基化聚醚砜中的一种或几种的混合物；

所述醛基化β-环糊精和高分子聚合物的质量比为0.2∶1～10∶1；

所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、乙酸、水中的一种或几种的混合物；

(4)称取一定质量的β-环糊精接枝高分子聚合物和聚乙二醇溶解于铸膜液溶剂中，在30～80℃下搅拌2～12h后静置脱泡2～8h，将配好的铸膜液倒入洁净的玻璃或聚四氟乙烯支撑板上，用刮刀刮膜，然后迅速浸入凝固浴中进行相转化，待膜固化脱离支撑板后取出，转移至水中浸泡保存或冷冻干燥，即得β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜；

所述铸膜液溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、乙酸、水中的一种或几种的混合物；

所述聚乙二醇分子量为400～20000；

所述β-环糊精接枝高分子聚合物、聚乙二醇及铸膜液溶剂三者所占份数分别为2～25份，0～20份，55～98份；

所述凝固浴为水、乙醇、丙酮、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1～20％的NaOH水溶液中的一种或几种的混合物。

上述β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜在分离氨基酸外消旋体中应用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，其目的仅在于更好理解本发明的内容而非限制本发明的保护范围：

实施例1

(1)称取10g的β-环糊精溶于100mL 0.8mol/L的NaOH溶液中，控制温度5℃加入对甲苯磺酰氯4g，并剧烈搅拌，反应10h，反应完后抽滤，用1mol/L盐酸中和至中性后，放入冰箱冷藏室10℃结晶12h，过滤，滤饼即为对甲苯磺酰-β-环糊精中间体；

(2)称取6g对甲苯磺酰-β-环糊精中间体和4g三乙胺，溶解于50mL二甲基亚砜中，磁力搅拌并升温至120℃下反应10h，反应后的溶液倒入乙醇中沉淀，抽滤，滤饼真空干燥后即得醛基化β-环糊精；

(3)取1g醛基化β-环糊精和3g聚乙烯醇溶解于100mL的二甲基亚砜中，在60℃下反应10h，反应结束后将物料倒入过量的乙醇中沉淀，过滤，干燥后即得β-环糊精接枝聚乙烯醇；

(4)称取β-环糊精接枝聚乙烯醇4g，聚乙二醇8g溶解于100mL二甲基亚砜中，在60℃下搅拌12h后静置脱泡8h，将配好的铸膜液倒入洁净的玻璃板上，用刮刀刮膜，然后迅速浸入凝固浴乙醇中进行相转化，待膜固化脱离支撑板后取出，转移至水中浸泡48h后冷冻干燥，即得β-环糊精接枝聚乙烯醇手性分离膜。

实施例2

(1)称取10g的β-环糊精溶于100mL 1mol/L的NaOH溶液中，控制温度8℃加入对甲苯磺酰氯6g，并剧烈搅拌，反应18h，反应完后抽滤，用0.2mol/L盐酸中和至中性后，放入冰箱冷藏室4℃结晶24h，过滤，滤饼即为对甲苯磺酰-β-环糊精中间体；

(2)称取10g对甲苯磺酰-β-环糊精中间体和15g三乙胺，溶解于80mL二甲基亚砜中，磁力搅拌并升温至150℃下反应6h，反应后的溶液倒入丙酮中沉淀，抽滤，滤饼真空干燥后即得醛基化β-环糊精；

(3)取6g醛基化β-环糊精和6g壳聚糖溶解于150mL的10％的醋酸水溶液中，在70℃下反应24h，反应结束后将溶剂蒸出，干燥后即得β-环糊精接枝壳聚糖；

(4)称取β-环糊精接枝壳聚糖6g，聚乙二醇10g溶解于100mL 10％的醋酸水溶液中，在60℃下搅拌12h后静置脱泡8h，将配好的铸膜液倒入洁净的聚四氟乙烯板上，用刮刀刮膜，然后迅速浸入10％的NaOH水溶液中进行相转化，待膜固化脱离聚四氟乙烯板后取出，转移至水中浸泡24h后冷冻干燥，即得β-环糊精接枝壳聚糖手性分离膜。

实施例3

(1)称取10g的β-环糊精溶于100mL 1mol/L的NaOH溶液中，控制温度8℃加入对甲苯磺酰氯6g，并剧烈搅拌，反应18h，反应完后抽滤，用0.2mol/L盐酸中和至中性后，放入冰箱冷藏室4℃结晶24h，过滤，滤饼即为对甲苯磺酰-β-环糊精中间体；

(2)称取10g对甲苯磺酰-β-环糊精中间体和15g三乙胺，溶解于80mL二甲基亚砜中，磁力搅拌并升温至150℃下反应6h，反应后的溶液倒入丙酮中沉淀，抽滤，滤饼真空干燥后即得醛基化β-环糊精；

(3)取6g醛基化β-环糊精和6g纤维素溶解于100mL的50％的醋酸水溶液中，在70℃下反应24h，反应结束后将溶剂蒸出，干燥后即得β-环糊精接枝纤维素；

(4)称取β-环糊精接枝纤维素6g，溶解于100mL 50％的醋酸水溶液中，在60℃下搅拌12h后静置脱泡8h，将配好的铸膜液倒入洁净的聚四氟乙烯板上，用刮刀刮膜，然后迅速浸入40％的NaOH水溶液中进行相转化，待膜固化脱离聚四氟乙烯板后取出，转移至水中浸泡24h后冷冻干燥，即得β-环糊精接枝纤维素手性分离膜。

实施例4

(1)称取10g的β-环糊精溶于100mL 0.8mol/L的NaOH溶液中，控制温度5℃加入对甲苯磺酰氯4g，并剧烈搅拌，反应10h，反应完后抽滤，用1mol/L盐酸中和至中性后，放入冰箱冷藏室10℃结晶12h，过滤，滤饼即为对甲苯磺酰-β-环糊精中间体；

(2)称取6g对甲苯磺酰-β-环糊精中间体和4g三乙胺，溶解于50mL二甲基亚砜中，磁力搅拌并升温至120℃下反应10h，反应后的溶液倒入乙醇中沉淀，抽滤，滤饼真空干燥后即得醛基化β-环糊精；

(3)取10g醛基化β-环糊精和15g胺甲基化聚砜溶解于200mL的氯仿中，在40℃下反应24h，反应结束后将物料倒入过量的水中沉淀，过滤，干燥后即得β-环糊精接枝聚砜；

(4)称取β-环糊精接枝聚砜16g，聚乙二醇10g溶解于100mL N，N-二甲基甲酰胺中，在70℃下搅拌12h后静置脱泡8h，将配好的铸膜液倒入洁净的玻璃板上，用刮刀刮膜，然后迅速浸入体积比为1/2的N，N-二甲基甲酰胺/水溶液凝固浴中进行相转化，待膜固化脱离玻璃板后取出，转移至水中浸泡48h后冷冻干燥，即得β-环糊精接枝聚砜手性分离膜。

实施例5

将膜在1kg/cm²的压力下分别对10mg/L的DL-色氨酸和DL-赖氨酸进行手性拆分实验，得到手性分离效果，结果如表I所示。

表I β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜对外消旋氨基酸拆分效果

Claims (3)

1.一种β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜的制备方法，其特征在于包含以下具体步骤：

(1)醛基化β-环糊精和高分子聚合物溶解于过量的溶剂中，在60～120℃下反应2～24h，反应结束后将物料倒入过量的乙醇、水、丙酮或其任意比混合物中沉淀，过滤，或者反应结束后采用减压蒸馏将溶剂蒸除，干燥后即得β-环糊精接枝高分子聚合物；

所述高分子聚合物为带活性羟基或胺基的高分子聚合物，包括聚乙烯醇、聚乙烯-乙烯醇、纤维素、壳聚糖、胺甲基化聚砜、胺甲基化聚醚砜中的一种或几种的混合物；

所述醛基化β-环糊精和高分子聚合物的质量比为0.2∶1～10∶1；

所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、乙酸、水中的一种或几种的混合物；

(2)称取一定质量的β-环糊精接枝高分子聚合物和聚乙二醇溶解于铸膜液溶剂中，在30～80℃下搅拌2～12h后静置脱泡2～8h，将配好的铸膜液倒入洁净的玻璃或聚四氟乙烯支撑板上，用刮刀刮膜，然后迅速浸入凝固浴中进行相转化，待膜固化脱离支撑板后取出，转移至水中浸泡保存或冷冻干燥，即得β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜；

所述高分子聚合物为带活性羟基或胺基的高分子聚合物，包括聚乙烯醇、聚乙烯-乙烯醇、纤维素、壳聚糖、胺甲基化聚砜、胺甲基化聚醚砜中的一种或几种的混合物；

所述聚乙二醇分子量为400～20000；

所述铸膜液溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲酸、乙酸、水中的一种或几种的混合物；

所述β-环糊精接枝高分子聚合物、聚乙二醇及铸膜液溶剂三者所占份数分别为2～25份，0～20份，55～98份；

所述凝固浴为水、乙醇、丙酮、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、1～20％的NaOH水溶液中的一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜，其特征在于所述的醛基化β-环糊精合成步骤如下：

(1)称取一定质量的β-环糊精溶于50～100mL 0.2～2.0mol/L的NaOH溶液中，控制温度10℃以下加入对甲苯磺酰氯，并剧烈搅拌，反应2～20h，反应完后抽滤，用0.1～2.0mol/L盐酸中和至中性后，放入冰箱冷藏室10℃以下结晶4～24h，过滤，滤饼即为对甲苯磺酰-β-环糊精中间体；

所述β-环糊精与对甲苯磺酰氯质量比为1∶0.1～1∶1；

(2)称取一定质量的对甲苯磺酰-β-环糊精中间体和三乙胺，溶解于50～100mL二甲基亚砜中，磁力搅拌并升温至80～160℃下反应2～12h，反应后的溶液倒入乙醇或丙酮中沉淀，抽滤，滤饼真空干燥后即得醛基化β-环糊精；

所述对甲苯磺酰-β-环糊精中间体和三乙胺质量比为1∶0.4～1∶4。

3.根据权利要求1所述的β-环糊精接枝高分子聚合物手性分离膜在分离外消旋体中应用。