CN104804072A - 大环缩酚酸肽类和新中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)的缩酚酸肽的化学制备方法或工艺，其中符号具有本说明书中定义的含义，本发明还涉及新的中间体及其制备方法以及相关的发明实施方案。
Description
本申请是中国专利申请201280019062.6的分案申请，原申请的申请日是2012年4月19日，名称是“大环缩酚酸肽类和新中间体的制备方法”。
发明概述
本发明涉及大环状缩酚酸肽类的制备方法或工艺、新的中间体及其制备方法以及相关的发明实施方案。
发明背景
环状缩酚酸肽类在药理学方面具有大量应用。作为实例，WO2009/024527中公开的缩酚酸肽用于治疗各种疾病。例如，WO2009/024527中举出的式II的化合物用于治疗和预防炎性和/或过度增殖性和瘙痒性皮肤病，例如特应性皮炎、银屑病、脓疱性银屑病、酒渣鼻、疤痕疙瘩、肥大性疤痕、痤疮、内瑟顿综合征或其他痒风，例如结节性痒疹、老年的未详细说明的瘙痒和其他具有上皮屏障功能障碍的疾病，例如老化皮肤。
早先分离自蓝藻菌(cyanobacterium)念珠藻属(Nostoc)的NostopeptinBN920也分离自微胞藻属(Microcystis)。Nostopeptin BN920抑制糜蛋白酶，其具有的IC50值为31nM(参见J.Nat.Prod.68(9)，1324-7(2005))。
这些化合物可以通过发酵(使用藏红花软骨霉状菌(chondromycescroactus)、粘细菌(myxobacteria))与其他分别包含所谓的ahp-亚结构(ahp：3-氨基-6-羟基-哌啶-2-酮)和相应的脱水-ahp亚结构(脱水-ahp：3-氨基-3，4-二氢-1H-吡啶-2-酮)、在本文中也称作“脱水物”的缩酚酸肽产生。因此，有关任意单一这些化合物的发酵收率都相当低。
本发明涉及能够得到具有增加的收率和/或良好纯度的这种环状缩酚酸肽类的工艺或方法。
鉴于许多风险，例如在具有许多可能的异构体的复杂分子合成中的表异构化、互变异构化等，可能的情况是找到一种制备方法，优选包含固相肽合成和溶液中的反应的混合体，使得能够生产具有良好收率和/或所需立体化学纯度的、尤其是具有这两种特性的式I的环状缩酚酸肽类。能够减少副产物的量且甚至改善收率，通过将这种副产物、尤其是脱水-ahp亚结构和/或期望的包含ahp的产物的具有5-元环而不是ahp的类似物转化成期望的终产物来实现。这能够进一步增加收率。迄今为止在本领域中尚未关注到利用固相肽合成。
(i/a)在第一个实施方案中，本发明涉及式I的环状缩酚酸肽化合物或其盐的制备方法或工艺，
尤其是式IA
其中
A1是具有末端羧基或氨基甲酰基的氨基酸、尤其是天冬酰胺或谷氨酰胺并且通过羰基(优选其α-羧基的羰基)结合在其式I的分子其余部分右手侧(相当于C-末端)的二价部分；或是C1-8-烷酰基或磷酸化羟基-C1-8-烷酰基；
X是通过A1的N结合并且是酰基或不存在，条件是A1是C1-8-烷酰基或磷酸化羟基-C1-8-烷酰基；
R2是C1-8-烷基，尤其是甲基；
R3是氨基酸侧链，尤其是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；
R5是氨基酸侧链，优选苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；
R6是羟基氨基酸侧链，尤其是酪氨酸的侧链；
R7是氨基酸侧链，优选氨基酸亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；且
Y是氢或C1-8-烷基；
该方法包含：
选择性地使式II
尤其是式IIA
的化合物脱保护，
其中Prot是保护基，Y如对式I的化合物所定义，且X＊、A1＊、R2＊、R3＊、R5＊、R6＊和R7＊分别相当于式I上的X、A1、R2、R3、R5、R6和R7，但条件是这些部分上的反应官能团(例如氨基、亚氨基、羟基、羧基、硫氢基、脒基、胍基、O-膦酰基(-O-P(＝O)(OH)2)至少以被保护形式存在，只要它们可能参与不期望的副反应，得到式III
尤其是式IIIA
的化合物，其中X＊、A1＊、R2＊、R3＊、R5＊、R6＊和R7＊具有所定义的含义，使游离羟基在氧化条件下反应，形成式IV
尤其是IVA，
的化合物，并且除去其余的保护基，得到式I的化合物或其盐，且如果期望，则将式I或尤其是IA的游离化合物转化成盐，将式I的化合物的盐转化成式I或尤其是IA的化合物的不同的盐，或转化成式I或尤其是IA的游离化合物，和/或将式I或尤其是IA的化合物的脱水物类似物和/或5元环类似物转化成相应的式I或尤其是IA的化合物。
用于氧化式III或尤其是IIIA的化合物的适合的氧化条件是通常使用在DMSO中的IBX(J.Org.Chem.1995，60，7272-7276)；重铬酸吡啶鎓或氯铬酸吡啶鎓(Tetrahedron Lett.1979，5，399-402)；草酰氯、二甲亚砜和叔胺(J.Peptide Sci.2006，12，140-146)、氧代铵盐(J.Org.Chem.1985，50，1332-1334)；由氧代铵盐催化的碱金属次氯酸盐(J Org.Chem.1989，54，2970-2972)；氧代铵盐(Tetrahedron Lett.1988，29，5671-5672)、RuCl2(PPh3)3(Tetrahedron Lett.1981，22，1605-1608)；在次氯酸钠存在下的TEMPO(1mol％)(Tetrahedron Lett.1990，31，2177-2180)；NaIO4、TEMPO、NaBr(Tetrahedron 2006，62，8928-8932)；SiO2支持的氧化钒(IV)和t-BuOOH(Advanced Synthesis&Catalysis 2007，349，846-848)。优选地，该反应使用在DMSO中的IBX或优选在惰性溶剂例如四氢呋喃中在DMSO的存在下在0-50℃温度、优选在20-25℃温度下进行。
(ii/a)本发明的另一个实施方案涉及上述方法或工艺，还包含制备式IV或尤其是IVA的化合物，通过合并固相肽合成(尤其是为了合成如下给出的前体XX或尤其是XXA，其用于如下给出的式VIII或尤其是VIIIA的寡肽前体；或为了合成如下给出的式XXIV或尤其是XXIVA的寡肽前体，其用于如下给出的XXV或尤其是XXVA的寡肽前体)和溶液相合成(尤其是由恰好举出的化合物合成终产物)、由相应的原料氨基酸和侧链前体来进行。
(iii/a)本发明的另一个实施方案涉及上述方法或工艺，还包含为了合成上述式II的化合物，使式VI
尤其是VIA
的化合物，其中Prot是保护基，Y如对式I的化合物所定义，且R2＊、R3＊、R5＊、R6＊和R7＊如对上述式II的化合物所定义，与式VII的酸
或其反应衍生物反应，
其中X＊＊是氨基保护基或是X＊，且其中X＊和A1＊如对上述式II的化合物所定义；且如果X＊＊是氨基保护基，则除去所述氨基保护基X＊＊，得到式II的衍生物(尤其是IIA)，其中存在H(氢)而不是X＊；并且使用相应的酸X＊-OH使得到的氨基与酰基X＊偶合，其中X＊如对上述所定义的式II的化合物所定义。
(iv/a)本发明的另一个实施方案涉及上述、尤其是上述段中的方法或工艺，还包含在直链、即不仅是环状式VI的化合物的前体肽内酰胺化条件下环化，所述式VI的化合物的前体肽携N-末端氨基和C-末端羧基，反应条件为能够由所述氨基和所述羧基、优选使用溶液相化学形成酰胺键。
溶液中的内酰胺化通常在极低浓度底物下进行，以避免寡聚化和聚合。这要求大量溶剂和极大的反应器以进行反应。例如，寡肽的巨大内酰胺化在2mMols/升浓度下进行，参见Yokokawa等人，Tetrahedron 2005，61，1459-1480。可以通过溶解叔碱和偶合反应剂并且以受控方式将寡肽溶液添加到这种溶液中防止这种困难。受控的、尤其是缓慢地添加寡肽-溶液持久地生成了活化寡肽在溶液中的低浓度且由此防止了寡聚化和聚合。寡肽溶液的添加速率可以根据巨大环化的反应速率进行调整：如果巨大环化是快速反应，则可以快速地添加寡肽溶液。如果巨大环化是缓慢的，则必须缓慢地添加该溶液以确保活化寡肽的持久低浓度。因此，受控添加寡肽能够与远低得多的溶剂量一起操作且仍然维持活化寡肽浓度低于10-3mM，例如10-4-10-6mM乃至更低。这种受控添加寡肽到偶合反应剂溶液中的变化形式是本发明的一个实施方案。
(v/a)在又一个实施方案中，本发明涉及上述、尤其是上述段落中的方法或工艺，其中直链(该术语如果使用则意味着不仅是环状)前体肽具有式VIII，
尤其是VIIIA，
其中Prot＊是保护基，其可以在不影响其他存在的保护基(例如烯丙氧羰基)的情况下选择性地被裂解掉并且在合成该直链前体肽期间的脱保护步骤过程中是稳定的，且R2＊、R3＊、R5＊、R6＊和R7＊如对如上所述的式VI的化合物所定义；该方法还包含在式VIII、尤其是VIIIA的化合物环化后，在原位除去保护基Prot＊，得到式VI的化合物，尤其是VIA。
(vi/a)在另一个实施方案中，本发明涉及上述、尤其是上述段落中的方法或工艺，其中由相应的氨基酸、通过固相肽合成且随后从所用固相支持物上裂解合成式VIII、尤其是VIIIA的直链前体肽。
(vii/a)本发明的一个实施方案涉及上述(尤其是上述段落(vi/a)中的)方法或工艺，还包含：
在变化形式a)中，使式IX的氨基酸
尤其是式IXA，
偶合，
其中R3＊如对上述式II的化合物所定义，且Prot＊＊是氨基保护基，其可以在不裂解其他键的情况下被除去，或是所述氨基酸的反应性衍生物，通过氧结合可裂解连接基L，所述的连接基L结合固相树脂RES(例如通过与式(X-L)z-RES的树脂反应，其中L和RES恰好如所定义的，X是例如卤素，例如氯，且z是大于0的数，例如自然数)；
并且除去保护基Prot＊＊；
使得到的用符号式X表示的树脂结合的氨基酸，
尤其是XA，
其中RES和R3＊如对式IX的化合物所定义，n是大于0的(例如自然)数，且L是可裂解连接基，与式XI的氨基酸，
尤其是XIA，
或所述氨基酸的反应衍生物偶合，
其中Prot＊如对上述式VIII的化合物所定义，且R2＊如对上述式II的化合物所定义；使得到的用符号式XII表示的树脂结合的二肽，
尤其是XIIA；
其中Prot＊如对上述式VIII的化合物所定义，R2＊和R3＊如对上述式II的化合物所定义，且n、L和RES如对式X的化合物所定义，通过游离羟基与式XIII的氨基酸或所述氨基酸的反应衍生物，
尤其是XIIIA，
偶合，
其中Prot＊＊如对式XI的化合物所定义，且R7＊如对上述式II的化合物所定义；并且除去保护基Prot＊＊；
或
在变化形式b)中，使式XXVII的二肽或所述二肽的反应衍生物，
尤其是式XXVIIA，
其中R7＊和Prot＊＊如对式IX、尤其是IXA的化合物所定义，且Prot＊如对上述式VIII的化合物所定义，与氨基酰基部分通过连接可裂解连接基L的氧偶合，所述可裂解连接基L结合固相树脂RES，其具有式X，
尤其是XA，
其可以如变化形式a)中所述得到，其中RES和R3＊如对式IX的化合物所定义，且L和RES恰好如所定义的；
并且除去保护基Prot＊＊；
并且在变化形式a)或变化形式b)的反应后，
(viii/a)使得到的式XIV的化合物，
尤其是XIVA，
其中R2＊、R3＊和R7＊如对上述式II的化合物所定义，Prot＊如对上述式VIII的化合物所定义，且n、L和RES如对式X的化合物所定义，与式XV的氨基酸或所述氨基酸的反应衍生物，
尤其是式XVA，
偶合，
其中R6＊和Y如对上述式II的化合物所定义，且Prot＊＊如对上述式IX的化合物所定义；并且除去保护基Prot＊＊；
(ix/a)优选地使得到的式XVI的化合物，
尤其是式XVIA，
其中Y、R2＊、R3＊、R7＊和R6＊如对上述式II的化合物所定义，Prot＊如对上述式VIII的化合物所定义，且n、L和RES如对式X的化合物所定义，与式XVII的氨基酸或所述氨基酸的反应衍生物，
尤其是式XVIIA，，
偶合，
其中R5＊如对上述式II的化合物所定义，且Prot＊＊如对式IX的化合物所定义；并且除去保护基Prot＊＊；
且优选地，
(x/a)最终使得到的式XVIII的化合物，
尤其是XVIIIA，
其中Y、R2＊、R3＊、R7＊、R6＊和R5＊如对上述式II的化合物所定义，Prot＊如对上述式VIII的化合物所定义，且n、L和RES如对上述式X的化合物所定义，与式XIX的非天然氨基酸(＝合成子)或所述合成子的活化衍生物，
尤其是式XIXA，
偶合，
其中Prot如对上述式II的化合物所定义，且Prot＊＊如对式IX的化合物所定义；并且除去保护基Prot＊＊，得到式XX的化合物，
尤其是XXA，
其中Prot、Y、R2＊、R3＊、R7＊、R6＊和R5＊如对上述式II的化合物所定义，Prot＊如对上述式VIII的化合物所定义，且n、L和RES如对式X的化合物所定义，
并且
(xi/a)从式XX的固相结合的肽上裂解掉固相L-RES，得到相应的如上所示的式VIII的化合物，尤其是VIIIA。
本发明的另一个实施方案涉及如上所述的部分(i/a)的式II的化合物的合成，优选在部分(ii/a)或更优选在部分(iii/a)的反应前进行；优选在部分(iv/a)或优选(v/a)的反应前进行，优选在部分(vi/a)的反应前进行，优选在部分(x/a)的反应前进行，优选在部分(ix/a)的反应前进行，优选在部分(viii/a)的反应前进行，优选在部分(vii/a)的反应前进行。
(i/b)本发明的另一个实施方案涉及上述方法或工艺，包含：为了合成上述给出的式II的化合物，在式II的化合物的直链、并非仅是环状的前体肽内酰胺化的条件下环化，所述式II的化合物的前体肽携带N-末端氨基和C-末端羧基，在反应条件下、优选使用溶液相化学能够由所述氨基和所述羧基形成酰胺键。
(ii/b)本发明的另一个实施方案涉及上述段落(i/b)的方法或工艺，其中直链前体肽具有式XXV，
尤其是XXVA，
其中X＊、A1＊、R2＊、R3＊、R5＊、R6＊、R7＊和Prot如对上述式II的化合物所定义。
(iii/b)另一个实施方案涉及上述段落(ii/b)的方法或工艺，还包含：为了合成式XXV的化合物，裂解式XXIV的化合物，
尤其是XXIVA，
其中X＊、A1＊、R2＊、R3＊、R5＊、R6＊、R7＊和Prot如对上述式II的化合物所定义，L是可裂解连接基，RES是固相树脂，n是自然数，且Prot＊＊是氨基保护基，其可以在不平行地除去保护基Prot且产物保留在树脂上的情况下被除去，并且(在裂解前、平行地或之后)除去保护基Prot＊＊，得到式XXV的化合物。
(iv/b)本发明的另一个实施方案涉及上述段落(iii/b)的方法或工艺，还包含：为了合成式XXIV的化合物，式XIX的化合物或所述氨基酸的活化衍生物，
尤其是XIXA，
其中Prot如上述对式II的化合物所定义，且Prot＊＊如对上述式XXIV的化合物所定义，与式XXIII的化合物，
尤其是XXIIIA，
偶合，
其中X＊、A1＊、R2＊、R3＊、R5＊、R6＊和R7＊如对上述式II的化合物所定义，L是可裂解连接基，RES是固相树脂，且n是自然数。
(v/b)本发明的另一个实施方案涉及上述段落(iv/b)的方法或工艺，还包含：为了合成式XXIII的化合物，使式XVII＊的氨基酸或所述氨基酸的反应衍生物，
尤其是XVIIA＊，
其中R5＊如对上述式II的化合物所定义，且Prot＊＊＊是氨基保护基，其可以在不影响其他存在的保护基且产物保留在树脂上的情况下被裂解掉，与式XXII的化合物，
尤其是XXIIA
偶合，
其中X＊、A1＊、R2＊、R3＊、R6＊和R7＊如对上述式II的化合物所定义，L是可裂解连接基，RES是固相树脂，且n是自然数；并且除去保护基Prot＊＊＊。
(vi/b)在另一个实施方案中，本发明涉及上述段落(v/b)的方法或工艺，还包含：为了合成式XXII的化合物，使式XV＊的氨基酸或所述氨基酸的反应衍生物，
尤其是XVA＊，
其中R6＊和Y如对上述式II的化合物所定义，且Prot＊＊＊是氨基保护基，其可以在不影响其他存在的保护基且产物保留在树脂上的情况下被裂解掉，与式XXI的化合物，
尤其是XXIA，
偶合，
其中X＊、A1＊、R2＊、R3＊和R7＊如对上述式II的化合物所定义，L是可裂解连接基，RES是固相树脂，且n是自然数；并且除去保护基Prot＊＊＊。
(vii/b)在本发明的一个实施方案涉及上述段落(vi/b)的方法或工艺，还包含：为了合成式XXI的化合物，使式XIII＊的氨基酸或所述氨基酸的反应衍生物，
尤其是XIIIA＊，
其中Prot＊＊＊是氨基保护基，其可以在不影响其他存在的保护基且产物保留在树脂上的情况下被选择性地裂解掉，且R7＊如上述式II的化合物中所定义，
与式XXVI化合物，
尤其是XXVIA
的羟基反应，
其中X＊、A1＊、R2＊和R3＊如对上述式II的化合物所定义，L是可裂解连接基，RES是固相树脂，且n是自然数；
并且除去保护基Prot＊＊＊。
(viii/b)在另一个实施方案中，本发明涉及上述段落(vii/b)的方法或工艺，还包含：为了合成式XXVI、尤其是XXVIA的化合物，使用符号式XII＊表示的树脂结合的二肽
尤其是XIIA＊，
其中Prot＊＊＊＊是保护基，其可以在不影响如上述所定义的式II的化合物上存在的其他保护基且产物保留在树脂上的情况下被选择性地裂解掉，R2＊和R3＊如对上述式II的化合物所定义，L是可裂解连接基，RES是固相树脂，且n是自然数，在除去保护基Prot＊＊＊＊后，通过因此得到的游离氨基与式VII的酸或所述酸的反应衍生物偶合，
其中X＊＊是氨基保护基或是X＊，且其中X＊和A1＊如对上述式II的化合物所定义；
且如果X＊＊是氨基保护基，则除去所述氨基保护基X＊＊，得到式II的衍生物，其中存在H而不是X＊，并且使用相应的酸X＊-OH使得到的氨基与酰基X＊偶合，其中X＊如上述对式II的化合物所定义。
(ix/b)本发明的另一个实施方案涉及上述段落(viii/b)的方法或工艺，还包含：为了合成式XII的化合物，使用符号式X表示的树脂结合的氨基酸，
尤其是XA，
其中R3＊如对上述式II的化合物所定义，L是可裂解连接基，RES是固相树脂，且n是自然数，
与式XI＊的氨基酸或所述氨基酸的反应衍生物，
尤其是XIA＊，
偶合，
其中Prot＊＊＊＊是保护基，其可以在不影响存在的其他保护基且产物保留在树脂上的情况下被选择性地裂解掉，且R2＊如对上述式II的化合物所定义。
(x/b)本发明的另一个实施方案涉及上述段落(ix/b)的方法或工艺，还包含：为了得到式X的树脂结合的氨基酸，使式IX＊的氨基酸或所述式IX的氨基酸的反应衍生物，
尤其是IXA＊，
其中R3＊如对权利要求1中式II的化合物所定义，且Prot＊＊＊是氨基保护基，其可以在不影响存在的其他保护基且产物保留在树脂上的情况下被选择性地裂解掉，或式IX＊的所述氨基酸的反应性衍生物，与连接基L偶合，所述连接基L结合固相树脂RES；并且除去保护基Prot＊＊＊。
(i/c)本发明的另一个实施方案涉及上述段落(i/a)-(x/b)任一项的方法或工艺，其中对符号A1、R2、R3、R5、R6、R7、X和Y或相应的未保护或被保护部分R2＊、R3＊、R5＊、R6＊、R7＊、X＊和Y3进行选择，使得在得到的式I的化合物或其盐中，
A1是通过其α-羧基的羰基与式I中的A1右侧上的氨基结合并且通过其α-氨基与X结合的谷氨酰胺的二价基团或是2S-(2-羟基-3-膦酰氧基)-丙酰基；R2是甲基；
R3是异丙基、异丁基(2-甲基-n-丙基，无论何时使用)或苄基，尤其是异丁基；
R5是仲丁基或苄基，尤其是仲丁基；
R6是4-羟基苄基；
R7是异丙基或仲丁基(1-甲基-n-丙基，无论何时使用)，尤其是仲丁基；
X是乙酰基或异丁酰基或不存在，条件是A1是2S-(2-羟基-3-膦酰氧基)-丙酰基；
且
Y是甲基。该段落也命名为如下的段落a)。
(i/d)在另一个具体的实施方案中，本发明涉及将上述给出的或特别地带有上述段落(i/c)中所定义的取代基的式I的化合物的脱水物转化成相应的式I的化合物的方法或工艺，其中所述脱水物具有式V，
尤其是VA，
其中Y、X、A1、R2、R3、R5、R6和R7如对上述式I的化合物所定义；
或尤其是使式I的化合物及其相应的脱水物和/或其相应的带有5-元环而不是式I中的ahp结构的半缩醛胺类似物的混合物的平衡移动的方法或工艺，其中所述相应的带有5-元环而不是式I中的ahp结构的半缩醛胺类似物也可以作为副产物形成并且具有式V＊，
尤其是式VA＊，
其中Y、X、A1、R2、R3、R5、R6和R7分别如对上述式I的化合物所定义；所述平衡有利于向式I的化合物方向移动，
该方法或工艺包含使用酸水作为反应溶剂以驱动反应。该方法可以独立地使用(例如也用于发酵或生物合成产物)或还可以结合上述和下述其他工艺或方法以增加收率或将式V、尤其是VA的化合物和/或带有5-元环而不是式I中ahp的结构的类似物重新转化成相应的式I的化合物。
将脱水物和/或5元环类似物(始终有关期望的ahp环)转化成期望的式I或尤其是IA的化合物、例如来自实施例3B的化合物A-脱水物转化成化合物A所述的方法能够直接合成这类化合物。迄今为止，可以防止作为最终步骤的酸处理以避免产物脱水。
(i/e)本发明的另一个实施方案涉及上述段落(i/d)的方法，其中所述酸是羧酸，尤其是卤代C1-8链烷酸，更特别地是三氟乙酸或三氯乙酸。
(i/f)本发明在又一个实施方案中涉及式II的化合物，
其中Prot是保护基，Y如对上述第一种情况中或特别地如上述的段落(i/c)式I的化合物所定义，且X＊、A1＊、R2＊、R3＊、R5＊、R6＊和R7＊分别相当于段落(i/a)中所定义的式I中的X、A1、R2、R3、R5、R6和R7，然后条件是这些部分上的反应官能团以被保护形式存在。
(i/g)在另一个实施方案中，本发明涉及新化合物，其选自式II、III、IV、V、VI、VIII、X、XII、XIV、XVI、XVIII、XIX、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI和XXVIII，且尤其是式IIA、IIIA、IVA、VA、VIA、VIIIA、XA、XIIA、XIVA、XVIA、XVIIIA、XIXA、XXA、XXIA、XXIIA、XXIIIA、XXIVA、XXVA、XXVIA和XXVIIIA的化合物，更特别地是选自下列实施例中给出的化合物：来自方案1：化合物2、化合物3、化合物4、合成子1；来自方案2：化合物5；实施例1B(2)的Fmoc-Leu-连接基-树脂；实施例1B(3)的Fmoc-Thr-Leu-连接基-树脂；实施例1B(4)的Fmoc-Gln(Trt)-Thr-Leu-连接基-树脂；实施例1B(5)的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr-Leu-连接基-树脂；实施例1B(6)的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂；实施例1B(7)＝异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Fmoc)-Leu-连接基-树脂的产物(预先命名：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-N-me-Tyr(tBu)-Fmoc)-Leu-连接基-树脂)；实施例1B(8)的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂(预先命名：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-N-me-Tyr(tBu)-Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂)；实施例1B(90)的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-合成子1-H)-Leu-连接基-树脂(预先命名：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-N-Me-Tyr(tBu)-Ile-合成子1-H)-Leu-连接基-树脂)。实施例1B(10)和方案3的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-合成子1-H)-Leu-OH(预先命名：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-N-Me-Tyr(tBu)-Ile-合成子1-H)-Leu-OH)；实施例1B(12)的H-Thr-Leu-树脂；实施例1B(13)的H-Gln(Trt)-Thr-Leu-树脂；实施例1B(14)的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr-Leu-树脂；实施例1B(15)的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-H)-Leu-树脂；实施例1B(16)的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-H)-Leu-树脂；实施例1B(17)的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-H)-Leu-树脂；实施例1B(18)的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-合成子1-H)-Leu-树脂；来自方案3，化合物6和/或7(优选后者)；来自方案4：化合物8和5-环半缩醛胺-异构体；来自方案5，前体肽2、化合物9、化合物10(它在有关方案5的存在的枚举中是优选的)和/或化合物11；来自实施例2A(1)的Fmoc-Thr-Leu-Trt-Tentagel-S；实施例2A(2)的Fmoc-Gln(Trt)-Thr-Leu-Trt-Tentagel-S；实施例2A(3)的Ac-Gln(Trt)-Thr-Leu-Trt-Tentagel-S；实施例2A(4)的Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S；实施例2A(5)的Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Tyr(tBu)Me-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S(预先命名：Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-N-Me-Tyr(tBu)-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S)；实施例2A(6)的Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Tyr(tBu)Me-Phe-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S(预先命名：Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-N-Me-Tyr(tBu)-Phe-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S)；和实施例2A(7)的Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Tyr(tBu)Me-Phe-合成子1-H)-Leu-OH(预先命名：Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-N-Me-Tyr(tBu)-Phe-合成子1-H)-Leu-OH)(前体肽2)。
下列定义(或还有上述包括的定义)可以替代本发明上述和下述实施方案中所用的更一般的术语，以定义本发明的另外的实施方案，其中一个、两个或多个或全部一般术语可以被更具体的术语替代，以定义这类发明的实施方案：
带有末端羧基或氨基甲酰基的氨基酸的二价部分优选是α-氨基甲酰基或羧基-C1-8-取代的氨基酸，尤其是天冬酰胺或谷氨酰胺的二价部分，且通过连接分子其余部分的羰基(优选其α-羧基的羰基)结合在式I中右手侧上。
C1-8-烷酰基或磷酸化羟基-C1-8-烷酰基(携带羟基和膦酰基(-O-P(＝O)(OH)2)的C1-8-烷酰基)A1是例如2，3-二羟基-丙酰基(优选S-型)或2-羟基-3-膦酰基-丙酰基(优选S-型)。
R2和R2＊是C1-8-烷基，尤其是甲基，无论何时举出。
R3是氨基酸侧链，尤其是天然氨基酸侧链，优选地，它是可以为支链或直链的C1-8烷基。最特别地，C1-8烷基是n-(2-甲基)丙基(异丁基)、n-(1-甲基丙基(仲丁基)或甲基，即携带该部分的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸。
R3＊是被保护形式的相应侧链，条件是必须防止存在的官能团参与反应。优选地，它是可以为支链或直链的C1-8烷基，尤其是如上述段落中所定义的。
“氨基酸侧链”可以选自任意的部分，例如单-或多环、直链、饱和、不饱和(例如带有共轭双键)或部分饱和的有机部分，例如在基本结构上带有至多20个碳原子和0-5个独立地选自N、O和S的杂原子，其替代了相应的碳原子数且可以被至多3个部分取代，所述部分选自氨基、亚氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、硫氢基、脒基、胍基、O-膦酰基(-O-P(＝O)(OH)2)。优选地，所述侧链选自那些20种标准α-氨基酸精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸且还有脯氨酸(然后带有内部环化，包括α-氨基)。
就氨基酸而言，其名称或根据下表的常用三字母密码用于本说明书中：
| 氨基酸 | 三字母密码 |
| 丙氨酸 | Ala |
| 精氨酸 | Arg |
| 天冬酰胺 | Asn |
| 天冬氨酸 | Asp |
| 天冬酰胺或天冬氨酸 | Asx |
| 半胱氨酸 | Cys |
| 谷氨酸 | Glu |
| 谷氨酰胺 | Gln |
| 谷氨酰胺或谷氨酸 | Glx |
| 甘氨酸 | Gly |
| 组氨酸 | His |
| 异亮氨酸 | Ile |
| 亮氨酸 | Leu |
| 赖氨酸 | Lys |
| 甲硫氨酸 | Met |
| 苯丙氨酸 | Phe |
| 脯氨酸 | Pro |
| 丝氨酸 | Ser |
| 苏氨酸 | Thr |
| 色氨酸 | Try |
| 酪氨酸 | Tyr |
| 缬氨酸 | Val |
R5是氨基酸侧链，优选标准氨基酸侧链。优选地，它是可以为支链或直链的且是未取代或被苯基取代的C1-8烷基。最特别地，它是苄基、n-(2-甲基)丙基、异丁基或甲基，即携带该部分的氨基酸是苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸。
R6是羟基氨基酸、尤其是酪氨酸的侧链。
R7是氨基酸、尤其是天然氨基酸侧链。优选地，它是可以为支链或直链的C1-8烷基。最特别地，它是n-(2-甲基)丙基(异丁基)、n-(1-甲基)丙基(仲丁基)或甲基，即携带该部分的氨基酸是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸。
C1-8-烷基可以是直链或一个或多个支链的；例如，它可以是n-(2-甲基)丙基、n-(1-甲基)丙基或甲基。
所有化合物可以以游离形式或作为盐或作为盐和游离形式的混合物形式使用，其中成盐基团例如碱性基团、例如氨基或亚氨基或酸性基团例如羧基或酚羟基存在。因此，如果举出化合物，则它包括所用这些变化形式。例如，碱性基团可以与酸例如氢卤酸例如HCl、硫酸或有机酸例如乙酸成盐，而酸性基团可以与阳离子例如铵、烷基铵、碱金属或碱土金属盐阳离子例如Ca、Mg、Na、K或Li阳离子等成盐。
在本说明书中如果使用“等”是指如下事实：在这种表述前举出的那些的其他可替代选择是本领域技术人员已知的并且可以加入到特别举出的那些表述中；在其他实施方案中，“等”可以在一个或多个或全部本发明实施方案中删除。
如果在本说明书和权利要求上下文中曾经举出，则对保护基Prot、Prot＊、Prot＊＊、Prot＊＊＊、Prot＊＊＊＊和部分A＊、R2＊、R3＊、R5＊、R6＊、R7＊、X＊上任意另外的保护基进行选择，使得它们能够正交保护。
正交保护是一种策略，其能够使多个保护基脱保护，此时如果期望各自带有专用组的反应条件而不影响其他保护基的一个(或多个，但并非全部)或例如通过固相合成树脂上的连接基结合树脂。在其他术语中：该策略使用不同类型的保护基，它们不因不同化学机制被除去，在固相肽合成中还使用适合的连接基(其中连接基-树脂键可以一起被视为羧基保护基)。
优选地，如下选择保护基：
优选地选择保护基Prot，以便抵抗本发明缩酚酸肽合成过程中任意其他所用或存在的保护基除去，例如能够抵抗弱碱(参见Prot＊)，而可使用氟离子除去(尤其是在无水条件下)，例如Bu4N+F-(此外，如果原位生成，则例如使用Bu4N+Cl-与KF·H2O、KF与18-冠-6、LiBr与18-冠-6、BF3·乙醚、吡啶-HF、脲中的HF、Et3N(HF)3(其中Et是乙基)等，其中溶剂例如选自N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、氯仿和四氢呋喃。
优选地，Prot是醚保护基，尤其选自甲硅烷基保护基，其中甲硅烷基部分携带至多3个通过碳结合的有机部分(任选地通过另外的Si原子)，例如叔丁基二苯基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、二叔丁基二甲基甲硅烷基锡、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基、三(三甲基甲硅烷基)甲硅烷基等。
Prot＊是保护基，其可以在不影响其他存在的保护基且还不影响形成缩酚酸肽的酯键或树脂RES连接基的情况下选择性地被裂解掉，并且在直链前体肽的合成期间的脱保护步骤过程中(例如除去烯丙氧羰基)是稳定的；它优选是可被特定三苯膦复合物除去的保护基，除去条件还有在金属卤化物或其他还原剂、例如(PH3P)4Pd的存在下，优选与氢化二正丁基锡或氢化三正丁基锡、苯基硅烷、硼氢化钠或双甲酮的组合的存在下，在适合的溶剂中，例如四氢呋喃，并且优选在能够除去保护基Prot＊＊的条件下不能被裂解；例如且Prot＊选自C3-C8链-2-烯氧基羰基部分，例如烯丙氧羰基(Alloc)、1-异丙基烯丙氧羰基、4-硝基肉桂基氧基羰基和3-(3’-吡啶基)丙-2-烯氧基羰基。
Prot＊＊是保护基，其可以在不裂解其他键的情况下被除去(不裂解通过其羰基结合的羰基氨基酸或肽键(尤其是通过如下举出的连接基L结合的α-羧基；一旦存在，也不影响裂解掉保护基Prot)，尤其是可在不裂解缩酚酸肽或缩酚酸肽前体上的酯(而不是酰胺)键除去保护基，除去条件非用于保护基Prot＊和Prot的那些，同时保护通过连接基与如果存在的树脂RES的结合；它优选可通过弱碱例如哌啶、吗啉、二环己基胺、对-二甲氨基-吡啶、二异丙基胺、哌嗪、三-(2-氨基乙基)胺在适合的溶剂中例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中被除去；Prot＊＊例如选自芴-9-基甲氧羰基(Fmoc)；2-(2’或4’-吡啶基)乙氧羰基和2，2-双(4’硝基苯基)乙氧羰基。
Prot＊＊＊(氨基保护基，其可以在不影响其他存在的保护基且产物保留在树脂上的情况下被裂解掉)和Prot＊＊＊＊(保护基，其可以在不影响如上述所定义的式II的化合物上存在的其他保护基且产物保留在树脂上的情况下选择性地被裂解掉)优选是可以作为Prot＊＊被除去的保护基且例如选自对Prot＊＊举出的那些，例如芴-9-基甲氧羰基(Fmoc)。
在这种情况中优选的正交合成利用一般用于肽合成的Fmoc方法、使用固相肽合成与溶液相巨大内酰胺化和另外的化学转化的组合。
或者，例如，可以使用Boc保护基而不是Fmoc Prot＊＊、Prot＊＊＊和Prot＊＊＊＊。
然而，这需要不同侧链的保护基并且然后N-甲基-Tyr的羟基还必须以不同方式被保护，以维持保护基的正交性。
其他存在的保护基和与如果存在的树脂RES结合的连接基优选不在条件下被除去，在该条件下，可以除去例如A＊上的Prot＊和Prot＊＊，酰胺可以是N-保护的，例如被三苯甲基(三苯基甲基)保护(例如被三氟乙酸(TFA)裂解；在R6＊中，酪氨酸羟基可以被保护为叔丁基醚或被叔丁基二甲基甲硅烷基、甲氧基甲基、Boc(叔丁氧羰基)或芳基乙酸酯保护(被TFA裂解)。
适合的保护基及其引入和除去方法是本领域公知的。例如，保护基、其引入和除去方法可以选自标准教科书中所述的那些，例如“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，第3版，T.W.Green和P.G.M.Wuts(Eds.).J.Wiley&Sons，Inc.，New York等1999。
保护基Pro、Prot＊、Prot＊＊、Prot＊＊＊、Prot＊＊＊＊和其他保护基由此不限于上述举出的那些-而是它们应满足使得它们适合于正交保护例如如上所述或如下所述的那些的条件。
建议避免过度碱性条件(不过，对Fmoc裂解所述的碱例如哌啶通常允许使用)以避免缩酚酸肽(酯)键裂解。
在用于固相肽合成(SPPS)的可能的固相支持物中，可以举出如下：
-无或带有间隔基的凝胶-型支持物：它们是带有等量分布官能团的高度溶剂化聚合物。这种类型的支持物是最常见的且包括：
聚苯乙烯：与例如1-2％二乙烯基苯交联的苯乙烯；聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酰胺：作为聚苯乙烯的亲水性可替代选择；聚乙二醇(PEG)：PEG-聚苯乙烯(PEG-PS)比聚苯乙烯更稳定且与聚合物骨架间隔合成位点；基于PEG的支持物：由PEG-聚乙二醇网状结构或带有聚酰胺或聚苯乙烯的PEG组成(它们已经包括间隔基PEG)；
-表面-型支持物：为表面官能化研发的材料，包括可控孔度玻璃、纤维素纤维和高度交联的聚苯乙烯。
-复合物：被硬基质支持的凝胶-型聚合物。
通常这些凝胶携带作为结合上述和下述各种前体举出的连接基L的反应基团。例如，这种基团包括氨基甲基、带有末端羟基的聚乙二醇基团等。
任意这种支持物可以用于本发明的实施方案。
凝胶型支持物用于本发明的另一个具体的实施方案，其中，尤其优选聚苯乙烯(交联的二乙烯基苯)；聚丙烯酰胺或聚甲基丙烯酰胺树脂。
在可能的连接基中，可以使用所有通常已知和适合的。
本发明可能的实施方案中的实例是2-甲氧基-4-苄氧基苄醇连接基(Sasrin-连接基，Sasrin表示过酸敏感性树脂，其通过醇OH结合氨基酸或肽类)；三苯甲基连接基家族(例如三苯甲基、2Cl-三苯甲基，其通过OH结合氨基酸或肽类)；4-(2，4-二甲氧基苯基羟基甲基)苯氧基甲基-连接基(Rink-酸-连接基，其通过OH结合氨基酸或肽类)；或三(烷氧基)苄酯连接基(HAL-连接基，其通过OH结合氨基酸或肽类)。
如果举出酸的反应衍生物，尤其是氨基酸或肽类，例如二肽类，则它们可以在原位形成或可以照此使用。
照此使用的反应(或活性)衍生物包括酰基-卤，例如酰氯、酰氟或酰基硝基苯酯类，例如2，4-二硝基苯酯类或反应的酸的羧基的酸酐类(对称的或例如含有乙酸)。
为了原位氨基酸活化，可以使用常用的偶合试剂。这种试剂是本领域技术人员公知的且可以便利地购自许多来源，例如Aldrich ChemFiles-Peptide Synthesis(Aldrich Chemical Co.，Inc.，Sigma-Aldrich Corporation，Milwaukee，WI，USA)Vol.7 No.2，2007(参见http：//www.sigmaaldrich.com/etc/medialib/docs/Aldrich/Brochure/al_chemfile_v7_n2.Par.0001.File.tmp/al_chemfile_v7_n2.pdf)。在用于酰胺和酯键合成的可能的偶合试剂中，可以举出如下：
三唑类、脲或六氟磷鎓衍生物，例如1-羟基-苯并三唑(HOBt)、1-羟基-7-氮杂-苯并三唑(HOAt)、2-氰基-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟六氟磷酸甲铵(HATU)、苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)、苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(BOP)、1-(均三甲苯-2-磺酰基)-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲-六氟磷酸盐(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲-六氟硼酸盐(TBTU)、2-琥珀酰亚胺基-1，1，3，3-四甲基脲-四氟硼酸盐(TSTU)、2-(5-降冰片烯-2，3-二碳甲酰亚氨基)-1，1，3，3-四甲基脲-四氟硼酸盐(TNTU)、O-[(氰基(乙氧羰基)亚甲基)氨基]-1，1，3，3-四甲基脲-四氟硼酸盐(TOTU)、O-(苯并三唑-1-基)-1，3-二甲基-1，3-二亚甲基脲六氟磷酸盐(HBMDU)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(四亚甲基)脲六氟磷酸盐(HBPyU)、O-(苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-双(五亚甲基)脲六氟磷酸盐(HBPipU)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三嗪(HODhbt)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑及其相应的脲或磷鎓盐，命名为HAPyU和AOP、1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基-二甲氨基吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(COMU)、氯三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐(PyCloP)等；
碳二亚胺类，例如二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺、1-叔丁基-3-乙基碳二亚胺、N-环己基-N’-2-吗啉代乙基)碳二亚胺或二异丙基碳二亚胺(尤其是用于通过形成羧基的O-酰脲的酯形成)；或
活性酯形成试剂，例如2-巯基苯并三唑(2-MBT)；
叠氮化物形成试剂，例如二苯基磷酰基叠氮化物；
酸酐类，例如丙膦酸酐；
酰卤试剂，例如1-氯-N，N，2-三甲基-1-丙烯基胺、氯-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)甲脒鎓四氟硼酸盐或六氟磷酸盐、氯-N，N，N’，N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐、氟-N，N，N’，N’-四甲基甲脒鎓六氟磷酸盐、氟-N，N，N’，N’-双(四亚甲基)甲脒鎓六氟磷酸盐
等或两种或多种这种试剂的混合物。
此外，为了式XII或XIIA的化合物分别与式XIII或XIIIA的那些化合物或式XIII＊或XIIIA＊的化合物分别与式XXVI或XXVIA的那些化合物的酯偶合，可以使用或在原位形成相应的反应羧基化合物。在本文中，尤其优选MSNT作为偶合试剂，因为它能够维持高度立体特异性。
如果适合，该反应可以在弱碱(例如N-甲基吗啉、三烷基胺例如乙基二异丙基胺、二-(烷基)氨基吡啶、例如N，N-二甲氨基吡啶等的存在下进行(谨慎：条件不能过度碱性，否则能够使式I化合物前体上存在的酯基水解，例如缩酚酸肽酯基)，如果适合或在适合的溶剂或溶剂混合物的存在下需要，例如N，N二烷基甲酰胺，例如二甲基甲酰胺、卤代烃例如二氯甲烷、N-烷基吡咯烷酮类例如N-甲基吡咯烷酮、腈类例如乙腈或还有芳香烃例如甲苯或两种或多种的混合物，也可以存在水，其中条件是存在过量偶合试剂。温度可以是环境温度或较低或较高温度，例如-20℃-50℃。
式IX、IXA、XI、XIA、XIII、XIIIA、XV、XVA、XVII、XVIIA、XXVII(例如可通过溶液相合成得到)、XVII＊、XVIIA＊、XV＊、XVA＊、XIII＊、XIIIA＊、XI＊、XIA＊、IX＊和IXA＊的氨基酸是已知的或可以根据本领域公知的方法合成它们，它们是商购的和/或可以按照与本领域公知的方法类似的方式合成它们。
此外，其余原料例如式XIX或VII的酸或式XXVII或XXVIIA的二肽是已知的或可以根据本领域公知的方法合成它们，它们是商购的和/或可以按照与本领域公知的方法类似的方式合成它们。
例如，如实施例1A(4)中所述(其是本发明的具体实施方案)或与之类似的方法制备式XIX的合成子。中间体化合物1的合成(方案1)描述在Tetrahedron 61，1459-1480(2005)中。
用于二肽类的偶合反应利用相应的游离形式或活化形式的氨基酸的羧基。
实施例：下列实施例示例本发明，但不限制其范围。
缩写
aq. 水
Boc/BOC 叔丁氧羰基
brine 氯化钠水溶液(在RT饱和)
Bzl 苄基
COMU 1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基氨基氧基-二甲氨基-吗啉代
-碳鎓六氟磷酸盐
DCM 二氯甲烷
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
Fmoc/FMOC 9-芴基甲氧羰基
Et 乙基
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸盐
甲铵
HFIP 六氟异丙醇
HPLC 高效液相色谱法
HR-MS 高分辨率质谱法
IPA 乙酸异丙酯
IPC 过程质量控制
IR 红外光谱法
IT 内部温度
Kaiser test 基于茚三酮的试验以监测SPPS中的脱保护(参见E.
Kaiser，R.L.Colescott，C.D.Bossinger，P.I.Cook，
Analytical Biochemistry 1970，34 595)；如果提及为OK，
则这意味着成功脱保护。
me 甲基
MS 质谱法
MSNT 1-(均三甲苯-2-磺酰基)-3-硝基-1，2，4-三唑
NMR 核磁共振光谱法
PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓六氟磷酸盐
BOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲氨基)-磷鎓六氟磷酸盐
RP 反相
RT/rt 室温
SPPS 固相肽合成
TBME 叔丁基-甲基醚
TFA 三氟乙酸
TEMPO 2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基。
RBF 圆底烧瓶
有关氨基酸缩写参见上表。
化合物名称...
已经根据Pure&Appl.Chem.1984，56，595-624中公布的JointCommission有关生化命名法的推荐(“International Union of Pure andApplied Chemistry”和“International Union of Biochemistry”)衍生了开链寡肽类的名称。预先将简单的肽命名规定用于这些化合物。预先的名称在圆括号内给出。
实施例1：化合物A的合成
1A合成子1的合成
(i)可选方案1：
反应方案1：
1A(1)化合物1的制备
2-((叔丁氧羰基)氨基)-5-羟基戊酸(S)-苄酯
通过与R.K.Olson，K.Ramasamy，T.Emery，J.Org.Chem.1984，49，3527中报道的类似的方法制备化合物1。将BOC-Glu-OBzl(50g，148.2mmol)溶于四氢呋喃(800mL)，加入三乙胺(47.3g，467.4mmol)。将该溶液冷却至IT＝-10℃。缓慢地加入乙基-氯甲酸酯(51.8g，98％纯度，467.8mmol)，维持温度在IT＝-10--15℃。将由此得到的混悬液再搅拌1小时。IPC(HPLC)显示原料消失。将该反应混合物温至0℃，在0-5℃25-30分钟内加入水(800mL)。将该混合物分离成2-相可见。在强力搅拌下，在0-5℃分10个部分加入硼氢化钠(11.8g，299.4mmol)。在添加硼氢化钠过程中注意放出的氢气。将该反应混合物在0-5℃再搅拌5分钟，使温度在30分钟内增加至20-25℃。注意在温度增加过程中需要持续放出氢气。将该反应混合物在20-25℃搅拌15分钟，然后后处理。
为了进行后处理，将水(1250mL)加入到该反应混合物中，然后添加乙酸乙酯(1250mL)。分离各相，用乙酸乙酯(600mL)萃取水相。合并有机层，用盐水(2x 600mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，减压和在40-45℃蒸发溶剂，得到50.8g粗产物。HPLC纯度：94a％。通过使用己烷级分/乙酸乙酯(7∶3-1∶1)作为流动相的硅胶快速色谱法纯化粗产物。
收率：40.85g(85.2％)。纯度：98％(HPLC)。MS和NMR证实提出的结构。
1A(2)化合物2：2-((叔丁氧羰基)氨基)5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊酸(S)-苄酯的制备
将来自上述步骤的醇(化合物1)(40.3g，124.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(200mL)，加入咪唑(12.8g，99.5％纯度，186.9mmol)。将该混合物在室温搅拌，直到形成溶液为止(5-10min)。在10分钟内滴加叔丁基-二苯基-甲硅烷基氯(41.9g，98％纯度，149.5mmol)，在室温再持续搅拌15分钟。IPC(HPLC)显示原料(醇)消失。
为了进行后处理，将乙酸异丙酯(400mL)加入到该反应混合物中，然后缓慢地添加半饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)。注意在添加过程中出现发热的气体放出。分离各相，用乙酸异丙酯(400mL)萃取水相。合并有机层，用水(400mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层，在40-45℃和减压下蒸发溶剂。在25℃真空干燥残余物过夜，得到83.25g粗产物，为无色油状物。HPLC分析显示存在81a％期望的产物和18.6a％的相应硅烷醇(silanole)。将粗产物不进行进一步纯化用于下一步。纯化样品的NMR和HR-MS证实提出的结构。HR-MS：计算值C33H43NO5Si：[M+H]+：562.29833；[M+NH4]+：579.32488；[M+Na]+：584.28027。测定值：[M+H]+：562.29848；[M+NH4]+：579.32489；[M+Na]+：584.27995。
1A(3)化合物4：2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊酸(S)-苄酯的制备
将来自上述步骤的83.25g粗产物(相当于70g化合物2的理论收率，124.6mmol)溶于二氯甲烷(650mL)，将三氟乙酸(358.8g，99％纯度，3115mmol)滴加到强力搅拌的溶液中。30分钟后IPC(HPLC)显示BOC保护基完全裂解。将该反应混合物(澄清溶液)转入带有机械搅拌器的6L 4-颈圆底烧瓶，用1000mL二氯甲烷稀释。将半饱和碳酸钠水溶液(1800mL)缓慢地加入到强力搅拌的溶液中。注意在添加碳酸钠的过程中观察到强烈气体放出。在添加完成后水相的pH：9-10。将该反应混合物再搅拌15分钟，分离各相。用二氯甲烷(1000mL)萃取水相，合并有机层，得到产物在二氯甲烷中的溶液。在40-45℃减压浓缩该溶液，得到约650mL的终体积，用于下一步。HPLC显示在溶液中存在80.5％的化合物3和19.5a％的硅烷醇。
为了进行FMOC基化，将饱和碳酸氢钠水溶液(650mL)缓慢地加入到强力搅拌的化合物3的溶液中，然后添加FMOC-氯化物(36.55g，97％纯度，137mmol)。注意在FMOC-Cl添加过程中观察到气体放出。在室温持续搅拌15分钟。有机层的IPC(HPLC)显示中间体化合物3消失且完全转化成化合物4。为了进行后处理，分离各层，用二氯甲烷(650mL)萃取水相，合并有机层，用水(650mL)萃取。用硫酸镁干燥有机层，在40-45℃减压除去溶剂，得到112.6g粗产物。
将粗产物混悬于乙醇/异丙醇/水(89∶5∶6；2400mL)，将该混悬液加热至IT 50℃，得到溶液。将该溶液冷却至45℃，加入晶种，使温度在1小时内持续降至20-25℃。在约40℃开始结晶。将该混悬液在20-25℃搅拌过夜，然后在30分钟内冷却至IT 0-5℃，在0-5℃再持续搅拌2小时。通过过滤分离产物，用乙醇/异丙醇/水(89∶5∶6；240mL)洗涤滤饼，减压干燥，得到纯的化合物4(根据HPLC纯度为100a％)。收率：66g(77.4％)。用MS和NMR HR-MS完整地表征产物：计算值C43H45NO5Si：[M+H]+：684.31398；[M+NaH4]+：701.34053；[M+Na]+：706.29592。测定值：[M+H]+：684.31392；[M+NH4]+：701.34021；[M+Na]+：706.29539。根据HPLC，母液得到30.6g泡沫体，其包含30a％的产物和29a％的硅烷醇。
1A(4)由化合物4制备合成子1：
(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-5-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)戊酸
将化合物4(66g，96.6mmol)混悬于乙醇/异丙醇/水(89∶5∶6；3000mL)，将该混悬液加热至IT 45℃，得到溶液。将该溶液冷却至IT 30℃。用氩气惰性化后，在氩气流气氛中将钯-催化剂(硫酸钡上10％；6.6g)加入到该溶液中。然后在30-35℃在适度高于大气压的氢气压下氢化产物。根据HPLC，1.5h后完成氢化。用基于纤维素的过滤助剂(Cellflock 40；基于纤维素的过滤助剂)过滤反应混合物，用乙醇/异丙醇/水(89∶5∶6；600mL)洗涤过滤助剂。在45-50℃减压蒸发溶剂，得到59.58g泡沫体，为粗产物。将该粗产物通过分2部分硅胶(2x1kg硅胶60)色谱法纯化，使用二氯甲烷/甲醇95∶5-80∶20作为流动相。收率：52g(90.6％)。用MS和NMR完整地表征产物。HR-MS：计算值C36H39NO5Si[M+H]+：594.26703；[M+NH4]+：611.29358；[M+Na]+：616.24897；测定值：[M+H]+：594.26743；[M+NH4]+：611.29385；[M+Na]+：616.24900。
(ii)可选方案2：
反应方案2：
1A(5)由Fmoc-Glu-Obzl通过化合物5单罐制备化合物4：
将Fmoc-Glu-OBzl(5g，10.88mmol)溶于四氢呋喃(80mL)，加入三乙胺(3.3g，32.6mmol)。将该溶液冷却至-15℃，在-12℃30分钟内将氯甲酸乙酯(7.3g，67.27mmol)加入到该溶液中。将由此得到的混悬液在-10--15℃再搅拌1小时，使温度升至0℃。将水(80mL)滴加到该反应混合物中，维持温度在0℃。在0℃分3部分(每隔10分钟1部分)加入硼氢化钠(总计0.805g，21.27mmol)，将该反应混合物在0℃再搅拌1h。注意有氢气放出。用水(100mL)稀释该反应混合物，用乙酸异丙酯(150mL)萃取，分离各层。再用乙酸异丙酯(100mL)萃取水相，合并有机层。用半饱和氯化钠溶液(2x 50mL)洗涤合并的有机相，将该溶液减压浓缩至约50mL终体积。澄清过滤浓溶液，用乙酸异丙酯(20mL)洗涤过滤的残余物。将由此得到的化合物5溶液转入圆底烧瓶，加入咪唑(1.49g，21.89mmol)。将该混合物在Rt搅拌15min，加入叔丁基-二苯基-甲硅烷基氯(4.45g，16.19mmol)。将该反应混合物在rt搅拌15h。为了进行后处理，用乙酸异丙酯(20mL)稀释该混悬液，用水(3x50mL)萃取。分离有机层，减压蒸发溶剂，得到9.95g粗产物。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物，使用乙酸异丙酯/己烷(2∶8)作为流动相，得到6.5g固体，将其混悬于己烷，在rt搅拌3h。通过过滤分离沉淀，在50℃减压干燥，得到5.6g的化合物4。收率：2步内75％。HR-MS：计算值C43H45NO5Si：[M+H]+：684.31398；[M+NH4]+：701.34053；[M+Na]+：706.29592。测定值：[M+H]+：684.31430；[M+NH4]+：701.34073；[M+Na]+：706.29577。
1A(6)使用异丙基-氯甲酸酯而不是乙基-氯甲酸酯通过化合物5由Fmoc-Glu-Obzl可选单罐制备化合物4：
将Fmoc-Glu-OBzl(60g，130.579mmol)溶于四氢呋喃(550mL)，加入三乙胺(40.8g，403.202mmol)。得到具有一些沉淀的浑浊溶液。将该浑浊溶液/混悬液转入滴液漏斗，在-35--30℃加入到在4.5L反应器中预冷却的异丁基-氯甲酸酯(54.96g，402.41mmol)在四氢呋喃(300mL)中的溶液中，在添加过程中维持该温度。再用四氢呋喃(50mL)洗涤滴液漏斗中的残余物，将该反应混合物在-35--30℃再搅拌2小时。将水(960mL)在45分钟内加入到该反应混合物中，使温度增加至0℃。形成混悬液。在0℃在1h内分20部分加入硼氢化钠(14.4g，380.625mmol)，将该反应混合物在0℃再搅拌1小时。注意有氢气放出。
将该混悬液倾倒在叔丁基-甲基醚(600mL)上，用水(600mL)洗涤反应容器，将其加入倒产物混合物(2-相)中。分离各相，用叔丁基-甲基醚(600mL)萃取水相，合并有机相。用水(2x600mL)洗涤有机相，用无水硫酸镁(200g)干燥，减压除去溶剂至得到1L终体积。用二甲基-甲酰胺(600g)稀释该溶液，减压蒸发溶剂，至得到400mL终体积。将由此得到化合物5溶液转入圆底烧瓶。将咪唑(14.4g，211.524mmol)加入到化合物5的DMF溶液中，将该混合物在rt搅拌5分钟。最终在20-25℃在20分钟过程中滴加TBDPS-Cl(39.6g，144.07mmol)，将该反应混合物在该温度下再搅拌1小时。
然后将该反应混合物倾倒在乙酸乙酯(1200mL)上，用水(700mL)萃取该混合物。分离各层，用水(3x300mL)洗涤有机层。减压蒸发溶剂，得到106g粗产物。
将粗产物(106g)在40-50℃溶于乙醇/异丙醇/水(89∶5∶6；1200mL)，加入晶种(0.5g化合物4)。将该混合物冷却至室温，在rt搅拌17hrs。将该混悬液冷却至-20℃，在-20℃搅拌2hrs。通过过滤分离产物，用溶剂混合物乙醇/异丙醇/水(89∶5∶6；3x200mL)洗涤滤饼，40℃减压干燥，得到66.5g的化合物4(2步内74.6％收率)。HPLC显示产物＞99a％纯度。
可以从母液中再分离产物(蒸发溶剂后34g)，根据HPLC，其包含约30a％的化合物4。
1B通过SPPS合成前体肽1
前体肽1：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-合成子1-H)-Leu-OH
已经使用2种不同固相支持物制备了前体肽1。
仪器：
在底部上带有滤布或垂熔玻璃滤板的固相合成反应器。氮岐管能够通过滤布或垂熔玻璃滤板和底阀排出反应器内容物。
1B(1)三苯甲基-连接基与固相支持物的偶合：
将200g氨基甲基-聚苯乙烯树脂(与1％二乙烯基苯交联，氨基甲基载量1mmol/g)(供应商：Senn Chemicals AG，Dielsdorf/Switzerland)交替地与几部分二甲基甲酰胺(1600mL)和异丙醇(1600mL)一起搅拌。用二甲基甲酰胺最终洗涤2次后，用预先制备的4-羟基-二苯基甲基-苯甲酸(91.3g300mmol)、1-羟基-苯并三唑一水合物(45.9g，300mmol)和二异丙基碳二亚胺(75.7g，600mmol)在二甲基甲酰胺(1600mL)中的溶液处理树脂。将该反应混合物搅拌1.5h，进行茚三酮试验。该试验仍然显示游离氨基且由此加入二异丙基碳二亚胺(7.6g，60mmol)，将该反应体系搅拌过夜。在早晨的茚三酮试验为阴性，过滤出反应混合物。交替用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤树脂。真空干燥树脂，得到257g干连接基-树脂。将该物质不经进一步分析用于接下来的合成。
1B(2)Fmoc-Leu-OH的偶合
Fmoc-Leu-连接基-树脂的制备
通过在甲苯(1400mL)中搅拌溶胀连接基-树脂(190g，147.8mmol)。过滤出溶剂，用甲苯(1400mL)和乙酰氯(53mL，1478mmol)的溶液替代。将该混合物搅拌2h，过滤出来，用相同混合物替代，再搅拌2h，然后过滤出来。用甲苯将氯化树脂洗涤2次，用二氯甲烷洗涤3次。
在圆底烧瓶中，制备Fmoc-Leu-OH(104.8g，296mmol)和N-甲基-吗啉(49mL，444mmol)在二氯甲烷(600mL)中的溶液。将该溶液加入到树脂中，搅拌过夜。在早晨，过滤出该溶液，用二氯甲烷和异丙醇交替洗涤树脂。真空干燥树脂，得到234.7g干Fmoc-Leu-连接基-树脂。以0.787mmol/g测定带有Fmoc-基团的载量，得到收率185mmol(125％理论值)。在外部压缩机上的氨基酸分析证实＜0.1％D-Leu对映体。
1B(3)Fmoc-Thr-OH的偶合
Fmoc-Thr-Leu-连接基-树脂的制备
通过在两个连续部分的二甲基甲酰胺(1100mL)中各自搅拌30min溶胀Fmoc-Leu-连接基-树脂(140g，109mmol)。
随后分别两次用20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液洗涤5min和15min裂解Fmoc保护基。通过交替用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤几次洗涤树脂。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液样品中。不存在粉红色证实成功除去哌啶。
用四氢呋喃(1200mL)将树脂洗涤3次，以准备如下偶合步骤。
在圆底烧瓶中，制备Fmoc-Thr-OH(112.1g，328mmol)、羟基苯并三唑一水合物(51.25g，334mmol)和二异丙基碳二亚胺(51mL，655mmol)在四氢呋喃(600mL)中的溶液。
将该溶液加入到树脂中，即刻检查pH(pH＝6.5)。将该反应混合物搅拌1.5h至茚三酮试验显示反应完成。过滤出该溶液，用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤树脂。干燥少量树脂样品，用于氨基酸分析(0.13％D-Leu，＜0.1％D-Thr，＜0.1％L-allo-Thr，＜0.1％D-allo-Thr)，将该批物质不经进一步干燥用于下一步。
1B(4)Fmoc-Gln(Trt)-OH的偶合
Fmoc-Gln(Trt)-Thr-Leu-连接基-树脂的制备
通过在随后两部分二甲基甲酰胺(1100mL)中各自搅拌30min溶胀来自上述步骤的Fmoc-Thr-Leu-连接基-树脂。
随后分别两次用20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液洗涤5min和15min裂解Fmoc保护基。通过交替用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤几次洗涤树脂。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液样品中。不存在粉红色证实成功除去哌啶。
用二甲基甲酰胺(1100mL)将树脂洗涤3次，以准备如下偶合步骤。
在圆底烧瓶中，制备Fmoc-Gln(Trt)-OH(138.6g，226mmol)、HATU(86.2g，226mmol)和乙基二异丙基胺(58.4g，452mmol)在二甲基甲酰胺(400mL)中的溶液。
将该溶液加入到树脂中，即刻检查pH(pH＝10)。将该反应混合物搅拌3h至茚三酮试验显示反应完成。过滤出该溶液，用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤树脂。
真空干燥树脂，得到170g干Fmoc-Gln(Trt)-Thr-Leu-连接基-树脂。以0.60mmol/g测定带有Fmoc-基团的载量，显示收率为102mmol(最后2步内的理论值94％)。在外部压缩器上的氨基酸分析得到如下值：(0.13％D-Leu，＜0.1％D-Thr，＜0.1％L-allo-Thr，＜0.1％D-allo-Thr，＜0.8％D-Gln)。
1B(5)异丁酸的偶合
异丁酰基-Gln(Trt)-Thr-Leu-连接基-树脂的制备
通过在随后两部分二甲基甲酰胺(1300mL)中各自搅拌30min溶胀Fmoc-Gln(Trt)-Thr-Leu-连接基-树脂(169g，101mmol)。
随后分别两次用20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(1300mL)洗涤5min和15min裂解Fmoc保护基。通过交替用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤几次洗涤树脂。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液样品中。不存在粉红色证实成功除去哌啶。
用二甲基甲酰胺(1100mL)将树脂洗涤3次，以准备如下偶合步骤。
在圆底烧瓶中，制备异丁酸(17.9g，203mmol)、PyBOP(105.5g，203mmol)和乙基二异丙基胺(52.4g，406mmol)在二甲基甲酰胺(550mL)中的溶液。
将该溶液加入到树脂中，即刻检查pH(pH＝9.5)。将该反应混合物搅拌2.5h至茚三酮试验显示反应完成。过滤出该溶液，用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤树脂。
将该批量不经干燥和进一步分析直接进行下一步。
1B(6)Fmoc-Ile-OH的偶合(酯化)
异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂的制备
通过在随后三部分二氯甲烷(1200mL)中各自搅拌20min溶胀异丁酰基-Gln(Trt)-Thr-Leu-连接基-树脂(来自上述步骤的湿物质，101mmol)。
过滤出溶剂，加入作为固体的MSNT(88g，297mmol)和Fmoc-Ile-OH(105g，297mmol)。加入二氯甲烷(500mL)和N-甲基咪唑(18.2g，223mmol)和乙基二异丙基胺(51.2g，396mmol)在二氯甲烷(100mL)中的溶液。将该反应混合物搅拌2h，直到过程控制中的HPLC显示反应完成。过滤出该溶液，随后用3部分二氯甲烷、3部分二甲基甲酰胺和3部分异丙醇洗涤树脂。真空干燥树脂，得到172g干燥的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂。经测定Fmoc载量为0.418mmol/g，由此显示收率为72mmol(最终2步内71％)。
1B(7)Fmoc-N-甲基-Tyr(tBu)-OH的偶合
异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Fmoc)-Leu-连接基-树脂(预先命名：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-N-me-Tyr(tBu)-Fmoc)-Leu-连接基-树脂)的制备
通过在随后两部分二甲基甲酰胺(1300mL)中各自搅拌30min溶胀异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂(172g，72mmol)。
随后分别两次用20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(1400mL)洗涤5min和15min裂解Fmoc保护基。通过交替用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤几次洗涤树脂。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液样品中。不存在粉红色证实成功除去哌啶。
用二甲基甲酰胺(1100mL)将树脂洗涤3次，以准备如下偶合步骤。
制备Fmoc-N-甲基-Tyr(tBu)-OH(68.7g，144mmol)和HATU(55.1g，144mmol)在二甲基甲酰胺(700mL)中的溶液，加入到肽-树脂中，然后在搅拌下添加乙基-二异丙基胺(37.5g 289mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。添加后即刻检查pH，1h反应后得到相同结果(pH 10)。将该溶液搅拌2h至茚三酮试验显示反应完成。过滤出该溶液，用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤树脂。
将该批量不经干燥和进一步分析直接进行下一步。
1B(8)Fmoc-Ile-OH的偶合
异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-IleFmoc)-Leu-连接基-树脂的制备。
(预先命名：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-N-me-Tyr(tBu)-Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂。)
通过在随后两部分二甲基甲酰胺(1200mL和1300mL)中各自搅拌30min溶胀湿异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Fmoc)-Leu-连接基-树脂(72mmol)。随后分别两次用20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(1400mL)洗涤5min和15min裂解Fmoc保护基。通过交替用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤几次洗涤树脂。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液样品中。不存在粉红色证实成功除去哌啶。
用二甲基甲酰胺(1100mL)将树脂洗涤3次，以准备如下偶合步骤。
在圆底烧瓶中，制备Fmoc-Ile-OH(103.9g，294mmol)COMU(125.9g，294mmol)和乙基二异丙基胺(76g，588mmol)在二氯甲烷(440mL)和二甲基甲酰胺(440mL)中的溶液。
将该溶液加入到树脂中，将该反应混合物搅拌20h。此时进行茚三酮试验，其显示反应完成。过滤出该溶液，用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤树脂。
真空干燥树脂，得到185.5g干燥的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂。经测定带有Fmoc基团的载量为0.40mmol/g。因此，得到定量收率74mmol。
1B(9)合成子1的偶合和最终Fmoc保护基的裂解：
异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-合成子1-H)-Leu-连接基-树脂的制备
(预先命名：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-N-me-Tyr-Ile-合成子1-H)-Leu-连接基-树脂)
通过在随后两部分二甲基甲酰胺(240mL和250mL)中各自搅拌30min溶胀异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-Fmoc)-Leu-连接基-树脂(30g，12mmol)。
随后分别两次用20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(250mL)洗涤5min和15min裂解Fmoc保护基。通过交替用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤几次洗涤树脂。将酚酞和水加入到最终洗涤溶液样品中。不存在粉红色证实成功除去哌啶。
用二甲基甲酰胺(250mL)将树脂洗涤3次，以准备如下偶合步骤。
在圆底烧瓶中，制备合成子1(14.6g，24.6mmol)PyBOP(12.85g，24.6mmol)和乙基二异丙基胺(6.4g，49.2mmol)在二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液。
将该溶液加入到树脂中，将该反应混合物搅拌3h。此时进行茚三酮试验，其显示反应完成。过滤出该溶液，用二甲基甲酰胺和异丙醇交替洗涤树脂。
通过在随后两部分二甲基甲酰胺(250mL)中各自搅拌30min溶胀得到的肽-树脂。
随后分别两次用20％哌啶的二甲基甲酰胺溶液(250mL)洗涤5min和15min裂解Fmoc保护基。通过交替用二甲基甲酰胺和异丙醇洗涤几次洗涤肽-树脂。
最终用二氯甲烷(250mL)将肽-树脂洗涤3次以准备肽裂解。
1B(10)从固相支持物上裂解前体肽1
异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-合成子1-H)-Leu-OH(＝前体肽1)的制备
(预先命名：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-N-me-Tyr(tBu)-Ile-合成子1-H)-Leu-OH)
向湿异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-合成子1-H)-Leu-连接基-树脂中加入乙酸(125mL)和二氯甲烷(125mL)的混合物，将该混悬液搅拌2h。过滤该混悬液，在圆底烧瓶中收集滤液(滤液1)。用二氯甲烷(250mL)将树脂洗涤2次，合并洗涤液与滤液1。
用新鲜部分的乙酸(125mL)和二氯甲烷(125mL)将树脂再处理2h。过滤该混悬液，在圆底烧瓶中收集滤液(滤液2)。用二氯甲烷(250mL)将树脂洗涤2次，合并洗涤液与滤液2。
将乙酸(200mL)和二氯甲烷(50mL)加入到树脂中，将该混悬液搅拌过夜。过滤该混悬液，收集滤液作为滤液3。
分别后处理3部分滤液，以评价裂解方法的有效性。在旋转蒸发器中浓缩滤液，通过与3部分甲苯(100mL)共沸蒸馏除去残留的乙酸。然后在冷冻干燥器上高度真空干燥油状残余物。收率：滤液1∶12.5g；滤液2∶2.1g；滤液3∶0.3g。
通过RP-色谱法纯化粗物质前体肽1，在旋转蒸发器中浓缩级分，冷冻干燥浓缩物。纯度：98.8％收率：8.5g(最后2步48％)。用1H-NMR、13C-NMR和HR-MS表征产物。光谱证实提出的结构。NMR光谱显示存在几种构象。
HR-MS：计算值C85H116N8O13Si：[M+H]+：1485.85039。测定值：[M+H]+：1485.84929。
使用氯化树脂的第二次前体肽1的SPPS-的合成
1B(11)第一种氨基酸的固定化(Fmoc-Leu-OH)
用240ml干DCM将2-氯三苯甲基氯树脂(30g，L＝1.2mmol/g；MerckNovabiochem 855017)溶涨10min，然后排出溶剂，在柔和氮气流气氛中保持固相反应器关闭。同时，在圆底烧瓶中混合Fmoc-Leu-OH(42.6g，120.8mmol)和100ml干1，4-二噁烷。在45℃真空蒸发溶剂，然后加入第二部分1，4二噁烷。在45℃再次真空蒸发溶剂，直到得到无色油状残余物为止。然后向该油状残余物中依次加入干DCM(155mL)和DIPEA(40.4mL)，将该溶液以单一部分加入到预先溶涨的树脂中，5min后加入第二部分DIPEA(16.5mL)。将该混悬液搅拌2h，排出反应介质。为了使潜在的未反应的氯化物猝灭，加入240ml DCM/MeOH/DIPEA(70/15/15，v/v)的猝灭溶液，将该混合物搅拌10min。测定载量为0.95mmol/g。
Fmoc裂解的一般方案：
向预先溶涨的树脂中加入240ml 25％哌啶的DMF溶液，将该混悬液搅拌5分钟，然后通过过滤取出该反应混合物，然后加入第二部分相同的哌啶溶液，将该混悬液搅拌15分钟，然后通过过滤除去溶剂。
洗涤树脂并且干燥：
如下洗涤树脂：
250ml DMF(6x2min)
250ml IPA(3x2min)
250ml TBME(6x2min)
在40℃真空干燥树脂过夜，得到35.7g H-Leu-树脂。
1B(12)：H-Thr-Leu-树脂的SPPS合成用270ml DMF将来自上述步骤的H-Leu-树脂(30g)溶涨30min，然后排出溶剂。
在圆底烧瓶(RBF)中混合Fmoc-Thr-OH(25.0g，73.2mmol)、BOP(40.4g，91.5mmol)和DMF(250mL)，将该混合物搅拌2min，然后加入DIPEA(18.9g，146.4mmol)。将由此得到的混合物一次性地加入到预先溶涨的肽-树脂中，将该反应混合物搅拌2.5h。Kaiser试验呈阳性，因此，根据上述条件进行第二次偶合。1.0h后，Kaiser试验呈阴性，将反应视为完成，通过过滤除去反应介质。
如下洗涤树脂：
250ml DMF(4x2min)
250ml IPA(3x2min)
250ml TBME(5x2min)。
在40℃真空干燥树脂过夜，得到52.2g Fmoc-Thr-Leu-树脂，备用Fmoc-裂解步骤。
Fmoc裂解：
将树脂(52.2g)混悬于272ml DMF，搅拌1.0h，然后通过过滤除去溶剂。
按照与对1B(11)所述相同的方式裂解Fmoc保护基，如下洗涤肽-树脂：250ml DMF(6x2min)
250ml IPA(3x2min)
250ml TBME(6x2min)
在40℃真空干燥树脂过夜，得到39.9g H-Thr-Leu-树脂。
1B(13)：H-Gln(Trt)-Thr-Leu-树脂的SPPS合成
用270ml DMF将来自上述步骤的H-Thr-Leu-树脂(39.9g)溶涨30min，然后排出溶剂。
在RBF中，混合Fmoc-Gln(Trt)-OH(44.7g g，73.2mmol)、BOP(40.4g，91.5mmol)和250ml DMF。将该混合物搅拌2min，然后加入DIPEA(18.9g，146.4mmol)。将得到的混合物一次性地加入到预先溶涨的H-Thr-Leu-树脂中，将该反应混合物搅拌2.5h，Kaiser试验呈阴性，由此将反应视为完成，通过过滤除去反应介质。
如下洗涤树脂：
250ml DMF(4x2min)
250ml IPA(3x2min)
250ml DMF(4x2min)
将湿肽-树脂不经任何进一步操作用于Fmoc-裂解步骤。
Fmoc裂解：
根据步骤1B(11)中所述的方法裂解fmoc保护基。然后如下洗涤树脂：
250ml DMF(4x2min)
250ml IPA(3x2min)
250ml TBME(5x2min)
在40℃真空干燥树脂过夜，得到54.4g H-Gln(Trt)-Thr-Leu-树脂。1B(14)：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr-Leu-树脂的SPPS合成
用270ml DMF将来自上述步骤的肽-树脂(54.4g)溶涨30min，然后排出溶剂。
在RBF中，混合异丁酸(6.4g，73.2mmol)、PyBop(38.1g，73.2mmol)和230ml DMF，将该混合物搅拌2min，然后加入DIPEA(28.3g，219.6mmol)。将该溶液一次性地加入到预先溶涨的肽-树脂中，将该反应混合物搅拌1.5h，Kaiser试验呈阴性，由此将反应视为完成，通过过滤除去反应介质。
如下洗涤树脂：
250ml DMF(4x2min)
250ml IPA(3x2min)
250ml TBME(5x2min)。
在40℃真空干燥树脂过夜，得到55.8g异丁酰基-Gln(Trt)-Thr-Leu-树脂。
1B(15)：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-H)-Leu-树脂的SPPS合成
将来自上述步骤的肽-树脂(55.8g)混悬于250ml干DCM 1.0h。然后通过过滤除去溶剂，在柔和氮气流气氛中保持湿肽-树脂，将温度调整至0-5℃。
在RBF中，混合Fmoc-Ile-OH(51.7g，146.4mmol)和150ml干二噁烷。在45℃真空蒸发溶剂，直到观察到油状残余物为止。重复蒸馏过程，然后向残余物中加入150ml干DCM，将该溶液冷却至-10℃，加入MSNT(43.3g，146.4mmol)，将该混悬液搅拌3min，然后加入N-甲基-咪唑(14.2g，173mmol)，将该混合物搅拌2min，将该溶液在10min内滴加到上述制备的肽-树脂中。添加完成后，在氮气气氛中将该混悬液搅拌2.0h。
如下洗涤树脂：
250ml DMC(4x2min)
250ml DMF(3x2min)
将湿肽-树脂不经任何进一步操作用于Fmoc-裂解步骤。
Fmoc裂解：
根据1B(11)中所述的一般方案裂解Fmoc保护基。
在进行Fmoc裂解后，如下洗涤树脂：
250ml DMF(5x2min)
250ml IPA(3x2min)
250ml TBME(5x2min)
在40℃真空干燥树脂过夜，得到57.2g异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(O-Ile-H)-Leu-树脂。
1B(16)：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(O-Ile-Tyr(tBu)MeN)-Leu-树脂的SPPS合成
将来自上述步骤的肽-树脂(57.2g)混悬于250ml干DCM 30min以溶胀，然后通过过滤除去溶剂。
在RBF中，混合Fmoc-NMeTyr(tBu)-OH(52.0g，109.8mmol)、HATU(41.7g，109.8mmol)和230ml DMF，将该混合物搅拌2min。然后加入DIPEA(28.3g，219.6mmol)，将该溶液搅拌2.0min。然后将得到的溶液加入到预先溶涨的肽-树脂中。
将该反应混合物搅拌1.0h，进行Kaiser-试验。Kaiser试验呈阴性。将反应视为完成，通过过滤除去反应介质。
如下洗涤肽-树脂：
250ml DMF(4x2min)
250ml IPA(1x2min)
将湿肽-树脂不经任何进一步操作用于Fmoc-裂解步骤。
Fmoc裂解：
根据1B(11)中所述的一般方案裂解Fmoc保护基。
在进行Fmoc裂解后，如下洗涤树脂：
250ml DMF(5x2min)
250ml IPA(1x2min)
250ml DMF(5x2min)
将得到的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-H)-Leu-树脂不经干燥用于下一步。
1B(17)：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-H)-Leu-树脂的SPPS合成
用270ml DMF将来自上述步骤的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-H)-Leu-树脂溶涨30min，然后排出溶剂。
在圆底烧瓶中，混合Fmoc-Ile-OH(38.8g，109.8mmol)、HATU(41.7g，109.8mmol)和DMF(250mL)，将该混合物搅拌2min，然后加入DIPEA(28.3g，219.6mmol)。将该溶液一次性地加入到预先溶涨的肽-树脂中，将该溶液搅拌2.0min。氯醌试验呈阳性，然后进行与Fmoc-Ile-OH的第二次偶合。第二次偶合后3h，通过过滤分离肽-树脂。
如下洗涤-树脂：
250ml DMF(4x2min)
250ml IPA(3x2min)
250ml DMF(4x2min)
将湿肽-树脂不经任何进一步操作用于Fmoc-裂解步骤。
Fmoc裂解：
按照与1B(11)中所述相同的方式除去Fmoc保护基，如下洗涤肽-树脂。
250ml DMF(5x2min)
250ml IPA(3x2min)
250ml TBME(4x2min)。
在40℃真空干燥肽-树脂过夜，得到67.0g异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-H)-Leu-树脂。
1B(18)：异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-合成子1-H)-Leu-树脂的SPPS合成
将来自上述步骤的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-H)-Leu-树脂(33.5g)混悬于150ml干DCM 30min，然后排出溶剂。在RBF中，混合Fmoc-合成子1-OH(34.3g，57.8mmol)、PyBop(30.0g，57.7mmol)和113ml DMF，将该混合物搅拌2min。然后加入DIPEA(14.9g，115.2mmol)。将该溶液一次性地加入到预先溶涨的肽-树脂中，将该溶液搅拌2.0h。然后通过过滤除去反应介质。
如下洗涤肽-树脂：
150ml DMF(4x2min)
150ml IPA(3x2min)
150ml DMF(4x2min)
将湿肽-树脂不经任何进一步操作用于Fmoc-裂解步骤。
Fmoc裂解：
按照与1B(11)中所述相同的方式除去Fmoc保护基，但使用150ml哌啶溶液，如下洗涤肽-树脂。
150ml DMF(5x2min)
150ml IPA(3x2min)
150ml TBME(4x2min)
在40℃真空干燥肽-树脂过夜，得到36.0g异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-合成子1-H)-Leu-树脂。
1B(19)：可选的SPPS合成：从固相支持物上裂解肽
用350ml干DCM将来自上述步骤的异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-合成子1-H)-Leu-树脂(29.75g)处理1.0h，通过过滤除去溶剂，然后加入350ml 30％v/v HFIP的DCM溶液。将该混合物搅拌10min，然后通过过滤除去溶剂，静置一旁。向湿树脂中加入第二部分的相同HFIP溶液，将该溶液搅拌10min，然后通过过滤除去溶剂，与上述溶液汇集。用DCM(350ml)将树脂洗涤3次，将洗涤液与裂解溶液合并。
真空浓缩合并的溶液，直到观察到油状残余物为止，然后加入200ml甲苯，在45℃减压蒸发溶剂，直到得到油状残余物。加入350ml己烷，将该混悬液搅拌2h。通过过滤除去溶剂，用己烷(50ml)洗涤滤饼，在35℃真空干燥湿滤饼过夜，得到19.24g粗前体肽1(＝异丁酰基-Gln(Trt)-Thr(Ile-Tyr(tBu)Me-Ile-合成子1-H)-Leu-OH)。
通过RP-色谱法纯化部分粗前体肽1(6.0g)，用旋转蒸发器浓缩产物级分，将浓缩物冷冻干燥，得到2.2g纯前体肽1，99.3％a纯度。类似地处理包含副级分的产物，又得到1.25g纯度较低的前体肽，71.4％a纯度。蒸发全部量的粗前体肽1(19.24g)，它相当于7.05g的来自主要级分的纯前体肽1和另外来自副级分的4.01g前体肽1(71.4％a纯度)。
1C化合物8的溶液相合成
反应方案3
1C(1)化合物6的合成
(S)-N1-((3S，6S，9S，12S，15S，18S，19R)-6-(4-(叔丁氧基)苄基)-3，9-二((S)-仲丁基)-12-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-15-异丁基-7，19-二甲基-2，5，8，11，14，17-六氧代-1-氧杂-4，7，10，13，16-五氮杂环十九烷-18-基)-2-异丁酰氨基-N5-三苯甲基戊二酰胺
在35℃在90min过程中将前体肽1(1.9g，1.28mmol)在乙腈(120mL)中的混浊溶液/混悬液加入到搅拌的HATU(972mg，2.56mmol)和DMAP(468.6mg，3.84mmol)在乙腈(100mL)中的混合物中。用乙腈(30mL)洗涤滴液漏斗。在添加该混悬液后IPC(HPLC)显示不存在前体肽且环化完成。为了进行后处理，减压蒸发溶剂，直到终体积约为50mL为止，用乙酸异丙酯(250mL)稀释残余物。用水(2x100mL)萃取有机相，减压蒸发溶剂，得到2.3g粗产物。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，使用乙酸乙酯作为流动相，得到1.79g(1.22mmol)化合物6，为泡沫体。收率：95％。用1H-NMR、13C-NMR和HR-MS表征产物。光谱证实提出的结构。NMR光谱显示存在几种构象。
HR-MS：计算值C85H114N8O12Si：[M+H]+：1467.83983；[M+NH4]+：1484.86637；[M+Na]+：1489.82177。测定值：[M+H]+：1467.83984；[M+NH4]+：1484.86555；[M+Na]+：1489.82073。
合成化合物6的第二个实施例(15g规模)
在0℃在1.5h过程中将前体肽1(15.0g)在叔丁基-甲基-醚(750mL)中的溶液缓慢地加入到预冷却的DMAP(2.80g)和HATU(5.87g)在乙腈(375mL)中的溶液中。将该反应混合物在室温再搅拌30min。然后用叔丁基-甲基-醚(750mL)稀释该反应混合物，倾倒在半饱和NaCl-水溶液(1500mL)上。分离各相，再用半饱和NaCl-水溶液(1500mL)萃取有机相。分离有机层，减压部分蒸发溶剂，得到约175mL的终体积。用硅胶过滤该溶液(使用225g硅胶的柱)，使用叔丁基-甲基-醚作为流动相。蒸发溶剂，在40-45℃真空干燥，得到化合物6，根据HPLC，97.53％纯度。收率：14.19g(95.7％)。
1C(2)化合物7的合成
(S)-N1-((3S，6S，9S，12S，15S，18S，19R)-6-(4-(叔丁氧基)苄基)-3，9-二((S)-仲丁基)-12-(3-羟基丙基)-15-异丁基-7，19-二甲基-2，5，8，11，14，17-六氧代-1-氧杂-4，7，10，13，16-五氮杂环十九烷-18-基)-2-异丁酰氨基-N5-三苯甲基戊二酰胺
将化合物6(1.79g，1.22mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，在室温加入Et3N(HF)3(6.62g，41.1mmol)。将该反应混合物在室温搅拌8.5小时，然后用乙酸异丙酯(200mL)稀释，将得到的溶液/混悬液缓慢地加入倒强力搅拌的饱和NaHCO3-水溶液中。分离有机相，用水(100mL)萃取。减压蒸发溶剂，得到1.86g粗产物，通过硅胶快速色谱法纯化，用乙酸乙酯/异丙醇(95∶5)作为流动相，得到1.24g(1.00mmol)化合物7。收率：82％。
用IR、NMR和MS完全表征产物。光谱证实提出的结构。
HR-MS：计算值C69H96N8O12：[M+H]+：1229.72205；[M+NH4]+：1246.74860；[M+Na]+：1251.70399。测定值：[M+H]+：1229.72128；[M+NH4]+：1246.74780；[M+Na]+：1251.70310。
制备化合物7的第二个实施例(14g规模)
将化合物6(14.0g，9.537mmol)溶于四氢呋喃(220mL)，加入叔丁基-甲基-醚(116mL)。通过在10分钟内缓慢添加用Et3N(HF)3(23.05g)处理该溶液。将该反应混合物在室温搅拌24h。为了进行后处理，用叔丁基-甲基-醚(570mL)稀释该反应混合物，将该混合物倾倒在半饱和NaHCO3-水溶液(632mL)上。将双相混合物搅拌30min，分离各相。用水(280mL)萃取有机相。用叔丁基-甲基-醚(380mL)萃取两水相，合并有机相。用无水MgSO4(8.0g)干燥有机相，减压部分蒸发溶剂，得到约100mL的终体积。加入甲苯(140mL)，再次蒸发溶剂，得到80mL的终体积。用叔丁基-甲基-醚(70mL)稀释该溶液，通过在30min过程中缓慢添加庚烷(140mL)沉淀产物。将形成的混悬液加热至50-55℃，在该温度下搅拌30min。然后在30min内将该混悬液冷却至0℃，在0℃搅拌2h，通过过滤分离产物。真空干燥白色沉淀产物，得到11.08g化合物7。(94.5％收率)。产物的HPLC显示97a％纯度。
1C(3)化合物8的合成(参见反应方案4的结构)
(S)-N1-((3S，6S，9S，12S，15S，18S，19R)-6-(4-(叔丁氧基)苄基)-3，9-二((S)-仲丁基)-15-异丁基-7，19-二甲基-2，5，8，11，14，17-六氧代-12-(3-氧代丙基)-1-氧杂-4，7，10，13，16-五氮杂环十九烷-18-基)-2-异丁酰氨基-N5-三苯甲基戊二酰胺
将化合物7(1.2g，0.98mmol)溶于四氢呋喃(190mL)和二甲亚砜(62mL)的混合物。加入1-羟基-1，2-苯并间二氧杂环戊烯-3(1H)-酮1-氧化物(IBX)(2.42g，45％g/g，3.9mmol)，将该溶液搅拌约4.5小时，此后，HPLC显示原料(化合物7)消失。然后将该反应混合物倾倒在饱和NaHCO3-水溶液(300mL)上，用二氯甲烷(2x300mL)萃取。合并有机层，用水(2x300mL)洗涤。减压蒸发溶剂，得到2.31g粗产物，为泡沫体。通过使用乙酸乙酯/异丙醇(95∶5)的硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到1.16g产物混合物，其包含至少2种产物，根据LC-MS它们具有期望的质量。将该产物混合物照此用于下一步。
HR-MS(主要异构体)：计算值C69H94N8O12：[M+H]+：1227.70640；[M+NH4]+：1244.73295；[M+Na]+：1249.68834。测定值：[M+H]+：1227.70599；[M+NH4]+：1244.73200；[M+Na]+：1249.68733。
HR-MS(次要异构体)：计算值C69H94N8O12：[M+H]+：1227.70640；[M+NH4]+：1244.73295；[M+Na]+：1249.68834。测定值：[M+H]+：1227.70598；[M+NH4]+：1244.73198；[M+Na]+：1249.68751。
合成化合物8的第二个实施例(10g规模)
将化合物7(10.0g，8.13mmol)溶于四氢呋喃(127mL)和二甲亚砜(42mL)。在室温在强力搅拌下向该溶液中加入1-羟基-1，2-苯并间二氧杂环戊烯-3(1H)-酮1-氧化物(IBX)(15.18g，45％m/m，24.4mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h。然后将该反应混合物倾倒在NaHCO3-水溶液(500mL)上，加入乙酸乙酯(250mL)。将双相混合物搅拌30分钟，分离各层。用半饱和NaCl-水溶液(250mL)洗涤有机相，分离各层。用乙酸乙酯((250mL)萃取水层，合并有机相。用无水硫酸镁干燥合并的有机相，部分蒸发溶剂，得到约50g溶液。用硅胶柱(100g硅胶)、使用乙酸乙酯/甲醇(98∶2v/v)作为流动相对该溶液进行快速色谱。用甲苯(135mL)处理由此得到的产物溶液(537.4g)，通过在45℃减压部分蒸发溶剂将得到的溶液浓缩至112g最终重量。将得到的溶液冷却至0℃，在30min过程中加入庚烷(135mL)。将由此得到的混悬液在0℃搅拌1h，通过过滤分离产物，用庚烷(2x30mL)洗涤。最终在45℃真空干燥产物过夜，得到8.824g化合物8及其半缩醛胺-异构体的混合物。收率：88.4％。
1D化合物A的合成
(S)-N1-((2S，5S，8S，11R，12S，15S，18S，21R)-2，8-二-(S)-仲丁基-21-羟基-5-(4-羟基苄基)-15-异丁基-4，11-二甲基-3，6，9，13，16，22-六氧代-10-氧杂-1，4，7，14，17-五氮杂双环[16.3.1]二十二烷-12-基)-2-异丁酰氨基戊二酰胺
反应方案4：
将化合物8(2.0g)溶于二氯甲烷(400mL)，将该溶液冷却至0℃。在0℃将三氟乙酸(115.9g)加入到搅拌的溶液中，将该反应混合物在0℃搅拌4h。在该温度下加入二氯甲烷(400mL)，然后添加水(20g)。将该反应混合物温至室温，在室温再持续搅拌5小时。为了进行后处理，将该反应混合物倾倒在搅拌的乙酸钠(165.1g)在水(800mL)中的溶液中，加入乙酸乙酯(400mL)，得到溶液。除去上层(水相)，用水(2x200mL)洗涤下部的有机相(二氯甲烷相)。用乙酸乙酯(200mL)萃取水层，合并有机层。减压除去溶剂，得到粗化合物A，为5-和6-环异构体的混合物(参见反应方案5)，伴有三苯甲醇和其他反应副产物。
通过硅胶Kromasil 100-10-C8 RP-色谱法纯化粗产物，使用乙腈/水梯度作为流动相。蒸发包含产物的级分，以除去乙腈，将沉淀溶于乙酸乙酯，减压除去溶剂，得到0.895g化合物A；收率：59.1％。用NMR和MS完整地表征产物，产物光谱与来自发酵的化合物A相同。
HR-MS：计算值C46H72O12N8：[M+H]+：929.53425；[M+NH4]+：946.56080；[M+Na]+：951.51619。测定值：[M+H]+：929.53445；[M+NH4]+：946.56129；[M+Na]+：951.51624。
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)δH：-0.11(3H，d，J＝6.2Hz)，0.64(4H，m)，0.77(3H，d，J＝6.2Hz)，0.81(3H，t，J＝7.3Hz)，0.84(3H，d，J＝7.0Hz)，0.88(3H，d，J＝6.6Hz)，1.02(3H，d，J＝6.7Hz)，1.02(1H，m)，1.03(3H，d，J＝6.7Hz)，1.09(1H，m)，1.20(3H，d，J＝6.2Hz)，1.24(1H，m)，1.39(1H，m)，1.51(1H，m)，1.75(6H，m)，1.83(1H.m)，1.92(1H，m)，2.12(2H，m)，2.47(1H，m)，2.58(1H，m)，2.67(1H，m)，2.71(3H，s)，3.16(1H，d，J＝14.2Hz)，4.30(1H，m)，4.34(1H，m)，4.42(1H，d，J＝10.6Hz)，4.45(1H，m)，4.61(1H，d，J＝9.2Hz)，4.71(1H，dd，J＝9.5，5.5Hz)，4.93(1H，s)，5.05(1H，dd，J＝11.4，2.6Hz)，5.48(1H，m)，6.07(1H，d，J＝2.6Hz)，6.64(2H，d，J＝8.4Hz)，6.73(1H，s)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，s)，7.35(1H，d，J＝9.2Hz)，7.64(1H，d，J＝9.5Hz)，7.73(1H，d，J＝9.2Hz)，8.01(1H，d，J＝7.7Hz)，8.42(1H，d，J＝8.8Hz)，9.17(1H，s)。
13C-NMR(150MHz，d6-DMSO)δC：10.35，CH3；11.21CH3；13.85，CH3；16.00，CH3；17.68，CH3；19.52，2x CH3；20.89，CH3；21.75，CH2；23.30，CH3；23.74，CH2；24.21，CH；24.48，CH2；27.35，CH2；29.78，CH2；30.08，CH3；31.49，CH2；33.18，CH；33.24，CH2；33.76，CH，37.41，CH；39.23，CH2；48.84，CH；50.69，CH；52.11，CH；54.17CH；54.70，CH；55.31，CH；60.66，CH；71.89，CH；73.97，CH；115.32，2x CH；127.34，Cq；130.37，2x CH；156.27，Cq；169.12，Cq；169.29，Cq；169.37，Cq；169.79Cq；170.65，Cq；172.40，Cq；172.53，Cq；173.87Cq；176.38，Cq。
合成化合物A的第二个实施例(8.5g规模)
将化合物8(8.5g，6.924mmol)溶于二氯甲烷(595mL)，将该溶液冷却至0℃。将三氟乙酸(127.5mL)在二氯甲烷(127.5mL)中的溶液加入到冷却的溶液中，维持温度在0-5℃。将该反应混合物在0℃搅拌5.5h，用二氯甲烷(850mL)稀释，然后添加水(42.5mL)。将该反应混合物温至室温，在室温搅拌17.5h。为了进行后处理，将该反应混合物倾倒在搅拌的乙酸钠水溶液(169g乙酸钠的722g水溶液)和乙酸乙酯(700mL)的双相混合物上。分离各相，再用乙酸钠水溶液(169g乙酸钠的722g水溶液)洗涤有机相。分离各层，用水(2x850mL)洗涤有机相。用乙酸乙酯(700mL)萃取各水相，合并有机层。用无水硫酸镁干燥有机层，在40-45℃减压部分蒸发溶剂，得到187g稀混悬液。在15分钟内加入庚烷(187g)，将形成的混悬液冷却至0℃。将该混悬液在0℃搅拌1h，通过过滤分离产物。在40℃真空干燥产物，得到5.65g粗化合物A。粗收率：87.8％。
通过硅胶Kromasil 100-10-C8RP-色谱法纯化0.96g粗产物，使用乙腈/水梯度作为流动相。蒸发包含产物的级分，以除乙腈，将沉淀溶于乙酸乙酯，减压部分除去溶剂，得到40g溶液。在室温在30min过程中将庚烷(40g)加入到搅拌的溶液中，将得到的混悬液在室温再搅拌2h。通过过滤分离产物，用乙酸乙酯/庚烷(1∶1，2x10mL)洗涤。在40-45℃真空干燥产物16h，得到0.702g化合物A。RP-色谱和沉淀后的收率：64％。
实施例2：化合物B(Nostopeptin BN920)的合成
(S)-2-乙酰氨基-N1-((1S，2S，5S，8S，11R，12S，15S，18S，21R)-2-苄基-21-羟基-5-(4-羟基苄基)-15-异丁基-8-异丙基-4，11-二甲基-3，6，9，13，16，22-六氧代-10-氧杂-1，4，7，14，17-五氮杂双环[16.3.1]二十二烷-12-基)戊二酰胺
反应方案5：
2A通过SPPS合成前体肽2：
Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Tyr(tBu)Me-Phe-合成子1-H)-Leu-OH
仪器
安装了带有釉料和用于自动溶剂递送、振摇和抽吸出试剂的岐管的250ml玻璃反应器的肽-合成仪。
2A(1)Fmoc-Thr-Leu-Trt-Tentagel-S的合成
将Fmoc-Leu-Trt-Tentagel-S-树脂(18.7g载量，0.37mmol/g(由RappPolymere GmBH，Tübingen/Germany)提供)通过振摇30min在DMF中溶胀。通过随后的两次用20％哌啶的DMF溶液分别处理5min和15min裂解Fmoc保护基。在通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤树脂后，在将酚酞和水添加到最终的洗涤步骤后在无粉红色的存在下检查碱被完全除去。
将4.7g的Fmoc-Thr-OH、5.26g的HATU和1.8g的DIPEA溶于50mlDMF。5min搅拌后，再加入1.8g的DIPEA。在检查pH(＞11)后，将该混合物加入到脱保护的树脂中，振摇2h。进行的Kaiser检验为OK，通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤来洗涤树脂。干燥后，树脂重量为19.01g。裂解小样品，通过HPLC检查。单一主峰显示成功转化。
2A(2)Fmoc-Gln(Trt)-Thr-Leu-Trt-Tentagel-S的合成
在DMF中预溶胀19.01g的Fmoc-Thr-Leu-Trt-Tentagel-S-树脂(6.6mmol)，通过两次随后的分别20％哌啶的DMF溶液处理5min和15min裂解Fmoc保护基。在通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤树脂后，在将酚酞和水添加到最终的洗涤步骤后在无粉红色的存在下检查碱被完全除去。
将8.07g Fmoc-Gln(Trt)-OH、5.01g HATU和3.4g DIPEA溶于50mlDMF。在检查pH(＞11)后，将该混合物加入到脱保护的树脂中，振摇1.5h。进行的Kaiser检验为OK，通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤来洗涤树脂。将得到的树脂直接用于下一步，仅裂解小样品，通过HPLC检查。单一主峰显示成功转化。
2A(3)Ac-Gln(Trt)-Thr-Leu-Trt-Tentagel-S的合成
通过在DMF中振摇10min将来自上述的Fmoc-Gln(Trt)-Thr-Leu-Trt-Tentagel-S树脂在DMF中再溶胀。通过两次随后的分别用20％哌啶的DMF溶液处理5min和15min裂解Fmoc保护基。在通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤树脂后，将酚酞和水添加到最终洗涤溶液样品中。不存在粉红色证实成功除去哌啶。
将0.774g乙酸、6.707g PyBOP和3.33g DIPEA溶于50ml DMF。在检查pH(＞11)后，将该混合物加入到脱保护的树脂中，振摇2.5h。进行的Kaiser检验为OK，通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤来洗涤树脂。将得到的树脂直接用于下一步，仅裂解小样品，通过HPLC检查。单一主峰显示成功转化。
2A(4)Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S(预先命名：Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S)的合成(侧链酯化)
通过在DMF中振摇10min将来自上述的Ac-Gln(Trt)-Thr-Leu-Trt-Tentagel-S树脂在DMF中再溶胀。
将8.7g Fmoc-Val-OH和8.3g DIPEA溶于25ml DCM。平行地，将2.76gMSNT溶于另外的25ml DCM。合并两次溶液，3min预活化后，上肽树脂，振摇2h。通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤来洗涤树脂。将得到的树脂直接用于下一步，仅裂解小样品，通过HPLC检查。单一主峰显示成功转化。
2A(5)Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Tyr(tBu)Me-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S(预先命名：Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-N-me-Tyr(tBu)-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S)的合成
通过在DMF振摇10min将来自上述的Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S树脂在DMF中再溶胀。
通过两次随后的分别用20％哌啶的DMF溶液处理5min和15min裂解Fmoc保护基。通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤树脂。将酚酞和水添加到最终洗涤溶液样品中。不存在粉红色证实成功除去哌啶。
将6.1g Fmoc-N-Me-Tyr(tBu)-OH、4.8g HATU和3.3g DIPEA溶于50ml DMF。在检查pH(＞11)后，将该混合物加入到脱保护的树脂中，振摇2.5h。进行的Kaiser检验为OK，通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤来洗涤树脂。将得到的树脂直接用于下一步，仅裂解小样品，通过HPLC检查。单一主峰显示成功转化。
2A(6)Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Tyr(tBu)Me-Phe-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S(预先命名：Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-N-me-Tyr(tBu)-Phe-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S)的合成
通过在DMF振摇10min将来自上述的Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Tyr(tBu)Me-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S树脂在DMF中再溶胀。
通过两次随后的分别用20％哌啶的DMF溶液处理5min和15min裂解Fmoc保护基。通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤树脂。将酚酞和水添加到最终洗涤溶液样品中。不存在粉红色证实成功除去哌啶。
将9.66g Fmoc-Phe-OH、9.48g HATU和6.4g DIPEA溶于100ml DMF。在检查pH(＞11)后，将该混合物加入到脱保护的树脂中，振摇2h。进行的Kaiser检验为OK，通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤来洗涤树脂。将得到的树脂直接用于下一步，仅裂解小样品，通过HPLC检查。单一主峰显示成功转化。
2A(7)Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Tyr(tBu)Me-Phe-合成子1-H)-Leu-OH(预先命名：Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-N-me-Tyr(tBu)-Phe-Synthon1-H)-Leu-OH)(＝前体肽2)的合成
通过在DMF振摇10min将来自上述的Ac-Gln(Trt)-Thr(Val-Tyr(tBu)Me-Phe-Fmoc)-Leu-Trt-Tentagel-S树脂在DMF中再溶胀。
通过两次随后的分别用20％哌啶的DMF溶液处理5min和15min裂解Fmoc保护基。通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤树脂。将酚酞和水添加到最终洗涤溶液样品中。不存在粉红色证实成功除去哌啶。
将6.77g合成子1、5.9g PyBOP和2.95g DIPEA溶于100ml DMF。在检查pH(＞11)后，将该混合物加入到脱保护的树脂中，振摇2h。进行的Kaiser检验为OK，通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤来洗涤树脂。在取少量样品进行HPLC检查后，通过两次随后的分别用20％哌啶的DMF溶液处理5min和15min裂解Fmoc保护基。通过几次交替用DMF和异丙醇洗涤树脂。最终用DCM将树脂洗涤2次。通过在80％乙酸在DCM中的混合物中振摇过夜从树脂上成功裂解合成的肽。过滤出得到的肽溶液，用DCM将树脂洗涤2次。蒸发合并的滤液，最终通过RP-色谱法、使用梯度系统纯化。通过HPLC分析采集的级分，合并纯级分，蒸发，最终冻干。
收率：3.54g(42％)前体肽2。
HR-MS：计算值C85H108N8O13Si：[M+H]+＝1477.78779；测定值：[M+H]+＝1477.78691。
2B化合物B的合成
(S)-2-乙酰氨基-N1-((1S，2S，5S，8S，11R，12S，15S，18S，21R)-2-苄基-21-羟基-5-(4-羟基苄基)-15-异丁基-8-异丙基-4，11-二甲基-3，6，9，13，16，22-六氧代-10-氧杂-1，4，7，14，17-五氮杂双环[16.3.1]二十二烷-12-基)戊二酰胺
2B(0)化合物9的合成
(S)-2-乙酰氨基-N1-((3S，6S，9S，12S，15S，18S，19R)-9-苄基-6-(4-(叔丁氧基)苄基)-12-(3-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙基)-15-异丁基-3-异丙基-7，19-二甲基-2，5，8，11，14，17-六氧代-1-氧杂-4，7，10，13，16-五氮杂环十九烷-18-基)-N5-三苯甲基戊二酰胺
在对制备化合物6所述类似的条件下进行前体肽2内酰胺化，得到化合物B。用IR、NMR和MS完整地表征产物化合物9。光谱证实提出的结构。
HR-MS：计算值C85H106N8O12Si：[M+H]+：1459.77723；[M+NH4]+：1476.80377。测定值：[M+H]+：1459.77719；[M+NH4]+：1476.80291。
2B(1)化合物10的合成
(S)-2-乙酰氨基-N1-((3S，6S，9S，12S，15S，18S，19R)-9-苄基-6-(4-(叔丁氧基)苄基)-12-(3-羟基丙基)-15-异丁基-3-异丙基-7，19-二甲基-2，5，8，11，14，17-六氧代-1-氧杂-4，7，10，13，16-五氮杂环十九烷-18-基)-N5-三苯甲基戊二酰胺
在对制备化合物7所述类似的条件下进行去-甲硅烷基化反应，得到化合物10。用IR、NMR和MS完整地表征产物。光谱证实提出的结构。
HR-MS：计算值C69H88N8O12：[M+H]+：1221.65945；[M+NH4]+：1238.6860；[M+Na]+：1243.64139。测定值：[M+H]+：1221.65894；[M+NH4]+：1238.68518；{M+Na}+：1243.64001。
2B(2)化合物11(醛)的合成
(S)-2-乙酰氨基-N1-((3S，6S，9S，12S，15S，18S，19R)-9-苄基-6-(4-(叔丁氧基)苄基)-15-异丁基-3-异丙基-7，19-二甲基-2，5，8，11，14，17-六氧代-12-(3-氧代丙基)-1-氧杂-4，7，10，13，16-五氮杂环十九烷-18-基)-N5-三苯甲基戊二酰胺
在对制备化合物8所述类似的条件下进行化合物10的氧化以得到化合物11。LC-MS分析显示几个具有期望质量的峰，表明存在醛、5-环-半缩醛胺和6-环-半缩醛胺的混合物。该混合物照此用于下一步。HR-MS(主要峰)：计算值C69H86N8O12：[M+H]+：1219.64380；[M+NH4]+：1236.67035；[M+Na]+：1241.62574。测定值：[M+H]+：1219.64404；[M+NH4]+：1236.67053；{M+Na}+：1241.62524。
2B(3)由化合物11合成化合物B(Nostop eptin BN920)
(S)-2-乙酰氨基-N1-((1S，2S，5S，8S，11R，12S，15S，18S，21R)-2-苄基-21-羟基-5-(4-(羟基苄基)-15-异丁基-8-异丙基-4，11-二甲基-3，6，9，13，16，22-六氧代-10-氧杂-1，4，7，14，17-五氮杂双环[16.3.1]二十二烷-12-基)戊二酰胺
将化合物11(1.0g，0.82mmol)溶于二氯甲烷(200mL)。在15-25℃在10分钟过程中加入三氟乙酸(57.8g)，将该反应混合物在室温搅拌45小时。然后用二氯甲烷(200mL)稀释该反应混合物，加入水(10mL)。在室温再持续搅拌24小时。在20分钟内将该反应混合物倾倒在饱和NaHCO3-水溶液(700mL)上，依次加入二氯甲烷(500mL)、异丙醇(50mL)和水(500mL)。分离各层，用异丙醇(50mL)在二氯甲烷(500mL)中的溶液萃取水层。再分离各层，用二氯甲烷(5x300mL)将水层萃取几次。合并有机层，减压蒸发溶剂，得到粗产物混合物(1.0g)，其包含期望的Nostopeptin BN920与三苯甲醇和其他反应副产物。通过硅胶色谱法纯化粗产物，使用二氯甲烷/异丙醇作为流动相，得到纯Nostopeptin BN920(212mg，97％(A)纯度)。采集纯度较低的级分，又得到402mg具有的90％(A)纯度产物。来自所有级分的收率：614mg(81％)。用IR、NMR和MS完整地表征产物。光谱证实了提出的结构。
HR-MS：计算值C46H64N8O12：[M+H]+：921.47165；[M+NH4]+：938.49820；[M+Na]+：943.45359。测定值：[M+H]+：921.47167；[M+NH4]+：938.49861；[M+Na]+：943.45337。
实施例3：平衡的移动
反应方案4显示存在化合物A的脱水物形式。目前已经发现，易于使用使如下反应方案中描述的脱水物形式脱水的简单方法将其转化(回)成化合物A：
反应方案6：
这能够改善任意类型合成中化合物A的收率(作为是本说明书中的化学物质或通过使用作为WO2009/024527中的发酵)。
例如，在裂解包含ahp-亚单位的化合物例如实施例1中的化合物A上的酸敏感性保护基的过程中，观察到形成大量相应脱水的副产物。例如，通常使用色谱法分离这种副产物并且弃去。这导致有价值的产物损耗且该步骤的收率低。例如，如果使化合物8的氧化产物接触酸性条件，以裂解三苯甲基-和叔丁基保护基(方案4)，则大量化合物-A-脱水物作为副产物形成。根据酸浓度和反应条件的不同，化合物-A-脱水物甚至可以在该产物混合物中作为主要产物形成。
例如，当三氟乙酸/二氯甲烷(5∶95v/v)用于在氧化步骤后裂解保护基时(实施例1)，观察到化合物A/化合物A-脱水物之比(1∶2)。
因此，研究了将脱水物副产物转化成期望的产物的方式。目前已经发现，可以通过在充分确定的条件下在水的存在下酸催化的产物混合物平衡达到这一目的。将水添加到实施例1的反应混合物中且随后在室温搅拌19h得到具有约96∶4之比的化合物A/化合物A-脱水物的产物混合物。因此，在酸催化的脱保护步骤(方案4)后将水添加到反应混合物中将在无水条件下的化合物A/化合物A-脱水物之比(1∶2)改变成添加水和平衡后的两者之比(96∶4)。
在酸脱保护条件下由化合物A形成化合物A-脱水物通过使用三氟乙酸的DCM溶液将纯化合物A转化成化合物A-脱水物证实。用33％(v/v)TFA的DCM溶液在室温将化合物A处理2h得到化合物A-脱水物/化合物A的产物混合物，根据HPLC，两者之比为78∶22。当将吸水剂例如分子筛加入到反应混合物中时，可以驱动脱水至＞95％的转化率。因此，在分子筛的存在下搅拌在1∶2的TFA/DCM混合物中的纯化合物A得到定量粗收率和约96面积％HPLC纯度的脱水产物(实施例3B)。在粗产物中仍然存在约4面积％的化合物A。
通过在三氟乙酸和水(实施例3C)的存在下搅拌在二氯甲烷中的化合物A-脱水物证实将来自实施例3B的化合物A-脱水物转化成化合物A。根据HPLC，由此得到的产物包含95.6面积％的化合物A和仅4.4面积％的化合物A-脱水物。
反应方案7：
实施例3的实验详细描述
3A：
将来自氧化的23mg产物混合物(化合物8和其衍生的环状缩醛胺类)溶于DCM(5.7mL)，将TFA(0.3mL)在强力搅拌下加入到该溶液中。将该反应混合物在室温搅拌5h，直到IPC(HPLC)显示保护基完全裂解为止。在该反应混合物中存在1∶2之比的化合物A和化合物A-脱水物与另外的副产物。用DCM(5.7mL)稀释该反应混合物，用水(0.23mL)处理强力搅拌的溶液。在室温19h搅拌后HPLC显示化合物A/化合物A-脱水物之比为96∶4。
为了进行后处理，将该反应混合物倾入乙酸钠(1.62g)在水(23mL)中的溶液，加入乙酸乙酯(35mL)。分离各相，用水(2x25mL)萃取有机层。用乙酸乙酯(35mL)萃取水层，合并有机层。减压蒸发溶剂，得到22mg粗产物，为泡沫体。通过使用乙酸乙酯/甲醇95∶5-90∶10的硅胶快速色谱法纯化粗产物，得到96.8面积％纯度的化合物A，附带有1.8面积％的5-环异构体。
3B：
将化合物A(250mg)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟乙酸(5mL)，然后添加分子筛(1g)。1h后IPC(HPLC)显示化合物A/化合物A-脱水物之比为17∶83。将该反应混合物在室温总计搅拌72h。为了进行后处理，通过过滤除去分子筛，将该溶液倾倒在饱和NaHCO3-水溶液上。用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。用水(20mL)洗涤有机相，减压蒸发溶剂，得到定量收率(245mg)的粗产物，为泡沫体。对粗产物的HPLC分析显示存在约4∶96面积％比例的化合物A/化合物A-脱水物。
HR-MS：计算值C46H70N8O11[M+H]+＝911.52368，[M+NH4]+＝928.55023，[M+Na]+＝933.50563；测定值[M+H]+＝911.52372，[M+NH4]+＝928.55029，[M+Na]+＝933.50538。用1H-NMR证实化合物A-脱水物的结构。
1H-NMR(600MHz，d6-DMSO)δH：0.06(3H，d，J＝6.6Hz)，0.67(3H，t，J＝7.3Hz)，0.70(3H，d，J＝7.0Hz)，0.77(3H，d，J＝6.6Hz)，0.81(1H，m)，0.87(6H，m)，1.00(3H，d，J＝7.0Hz)，1.02(3H，d，J＝7.0Hz)，1.06(1H，m)，1.16(3H，d，J＝6.5Hz)，1.17(1H，m)，1.30(1H，m)，1.41(1H，m)，1.53(1H，m)，1.74(2H，m)，1.91(2H，m)，2.01(1H，m)，2.11(2H，m)，2.45(3H，m)，2.73(3H，s)，2.74(1H，m)，3.18(1H，m)，4.32(2H，m)，4.50(1H，m)，4.54(1H，m)，4.64(1H，d，J＝9.5Hz)，4.77(1H，d，J＝11.0Hz)，5.18(1H，m)，5.26(1H，m)，5.42(1H，q，J＝6.6Hz)，6.25(1H，d，J＝7.3Hz)，6.32(1H，d，J＝7.7Hz)，6.67(2H，d，J＝8.4Hz)，6.75(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，d，J＝9.2Hz)，7.98(1H，d，J＝8.1Hz)，8.50(1H，d，J＝8.4Hz)，9.24(1H，s)。
3C：
将来自实施例2的化合物A-脱水物(110mg)溶于DCM(20mL)。加入TFA(1g)和水(0.2mL)，将该反应混合物在室温搅拌20h。为了进行后处理，将该反应混合物倾倒在乙酸乙酯(50mL)上，用饱和NaHCO3-水溶液(50mL)萃取乙酸乙酯溶液。用水(20mL)萃取有机层，蒸发溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯/异丙醇9∶1(20mL)，用0.45微米滤膜将该溶液过滤至澄清。减压蒸发溶剂，在45℃真空干燥残余物，得到100mg粗产物。HPLC分析显示存在95.6面积％的化合物A和约4.4面积％的化合物A-脱水物。
Claims (3)
1.将式I化合物或其盐的脱水物转化成相应的式I化合物的方法，
其中
A1是带有末端羧基或氨基甲酰基的二价的氨基酸部分，尤其是天冬酰胺或谷氨酰胺，并且通过羰基在其式I的右手侧结合分子的其余部分；或是C1-8-烷酰基或磷酸化羟基-C1-8-烷酰基；
X通过A1的N结合并且是酰基或不存在，条件是A1是C1-8-烷酰基或磷酸化羟基-C1-8-烷酰基；
R2是C1-8-烷基，尤其是甲基；
R3是亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；
R5是氨基酸侧链，优选苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；
R6是羟基氨基酸侧链，尤其是酪氨酸的侧链；
R7是氨基酸侧链，优选氨基酸亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸的侧链；且
Y是氢或C1-8-烷基；
其中所述脱水物具有式V，
其中Y、X、A1、R2、R3、R5、R6和R7如式I化合物所定义；
和/或其相应的带有5-元环而不是式I上的ahp结构的半缩醛胺类似物，其也可以作为副产物形成并且具有式V＊，
尤其是式VA＊，
其中Y、X、A1、R2、R3、R5、R6和R7如式I化合物所定义；
或使式I化合物及其相应的脱水物和/或半缩醛胺的混合物的平衡向有利于式I化合物方向移动的方法，
该方法包含使用酸水作为反应溶剂以驱动反应。
2.根据权利要求1的方法，其中对于式I的化合物：
A1是通过其α-羧基的羰基与式I中A1右侧上的氨基结合和通过其α-氨基与X结合的L-谷氨酰胺的二价基团，或是2S-(2-羟基-3-膦酰氧基)-丙酰基；
R2是甲基；
R3是异丁基；
R5是仲丁基或苄基，尤其是仲丁基；
R6是4-羟基苄基；
R7是异丙基或仲丁基，尤其是仲丁基；
X是乙酰基或异丁酰基或不存在，条件是A1是2S-(2-羟基-3-膦酰氧基)-丙酰基；
且
Y是甲基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所述酸是羧酸，尤其是卤代C1-8链烷酸，更特别地是三氟乙酸或三氯乙酸。
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