CN104744425A - 一种胡椒醛的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种胡椒醛的制备方法。本发明以胡椒酸为原料，以次氯酸钠为氧化剂，在碱性介质中反应，制备得到胡椒醛，收率高、纯度高、适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种胡椒醛的制备方法。
背景技术
他达那非由Lilly公司研发，2002年11月获得欧盟批准，2003年2月首次在英国、瑞典、丹麦、德国及澳大利亚等多个国家上市，2003年11月经FDA批准在美国上市，是FDA批准继西地那非、伐地那非之后的第三个用于ED治疗的药物。胡椒醛是合成他达那非的重要中间体，合成他达那非路线如下：
。
胡椒醛又名洋茉莉醛，广泛用于各类日用化妆品香精、食用香精中，并且在加工、医药、农药和电镀等行业也都有广泛的应用。
现合成胡椒醛大都采用氧化胡椒酸的方法，如文献精细化工2009年26卷11期，专利EP429316和JP07258246，其使用氧化剂为硝酸。文献应用化工2009年38卷4期使用空气为氧化剂氧化胡椒酸为胡椒醛。文献化学世界2008年第3期使用硝酸银为氧化剂氧化胡椒酸为胡椒醛，并在背景技术中介绍了胡椒醛的历史性制法为使用高锰酸钾为氧化剂氧化胡椒酸。
上述文献或专利介绍的方法由于未选择合适的氧化剂，以致于副产物多。
另也有文献使用氧化剂高碘酸钠氧化醇类化合物制备胡椒醛，如文献Tetrahedron Letters 2012年53,33,4433-4435使用了如下路线：
。
文献Canadian Journal of Chemistry2004年82,7,1230-1233使用氧化剂次氯酸钠氧化醇类化合物制备胡椒醛，具体路线如下：
。
上述使用醇类化合物为原料的路线，需要大量使用催化剂，才能达到氧化效果。
文献Canadian Journal of Chemistry2004年82,7,1230-1233其背景技术介绍了次氯酸钠为常用的氧化剂，在氧化醇类化合物为醛时，经常使用次氯酸钠与TEMPO两相系统或使用次氯酸钠与醋酸的单相系统，但在氧化胡椒酸为胡椒醛时均会产生副产物与杂质，及发生过度氧化的情况，不适于工业化生产。
文献Organic Chemistry and Biochemistry (1984), B38(4), 343-4使用次氯酸钠为氧化剂，使用水-乙醚介质，氧化PhCH(OH)CO2H为苯甲醛，但在氧化胡椒酸为胡椒醛时，也同样会产生副产物与杂质，及发生过度氧化，不适于工业化生产。
考虑到胡椒醛的用途，有必要开发出收率高、纯度高、更经济且适于工业化生产的工艺路线。
发明内容
本发明提供了一种制备胡椒醛的工艺，能获得收率高、纯度高的胡椒醛，适合工业化生产。
本发明以胡椒酸为原料，以次氯酸钠为氧化剂，制备得到胡椒醛。
所述氧化反应路线如下：
。
进一步地，本发明以胡椒酸为原料，以次氯酸钠为氧化剂，在碱性介质中反应，制备得到胡椒醛。
。
所述碱性介质可以为无机碱或有机碱，所述无机碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢式盐如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙或碳酸氢钙等，或为碱金属氢氧化盐如氢氧化钠、氢氧化钾、氧化钙或氢氧化钙。所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺等。
所述碱性介质优选氢氧化钠。
所述碱与胡椒酸的摩尔比可以为大于0.8：1，优选1-1.5：1。
所述氧化反应中可以选择性的加入有机溶剂。
所述有机溶剂可以为芳香族化合物溶剂，如甲苯、二甲苯或苯。
所述有机溶剂可以为酯类溶剂如乙酸乙酯或醋酸异丙酯。
所述有机溶剂可以为醚类溶剂如甲基叔丁基醚或四氢呋喃。
所述有机溶剂可以为卤代烃类溶剂如二氯甲烷。
所述有机溶剂可以为酮类溶剂如丙酮。
所述有机溶剂优选甲苯。
所述次氯酸钠与胡椒酸的摩尔比可以为0.1：1或更多，优选0.8-2.0。
所述滴加次氯酸钠水溶液的温度可以为0-100℃，优选15-80℃。
所述次氯酸钠水溶液中活性氯的含量可以为0.1%-13%（g/g），优选1%-12%（g/g）。
本发明提供的以胡椒酸为原料，以次氯酸钠为氧化剂，在碱性介质中发生氧化反应制备得到胡椒醛的工艺收率高、纯度高，适合工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种胡椒醛的制备方法进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：
在三口烧瓶中加入6g氢氧化钠、100ml水、20g胡椒酸和500ml甲苯，滴加预先配制的70g 12%次氯酸钠水溶液，控制温度20℃，保温30分钟，加入1.6g硫代硫酸钠除去氧化性（以淀粉碘化钾试纸显示）。静置分层，上有机层依次用200ml饱和碳酸氢钠，200ml水洗涤，65℃水浴减压浓缩至恒重，得胡椒醛15g， HPLC=98%。
实施例2：
在三口烧瓶中加入6.5g氢氧化钾、100ml水、20g胡椒酸和500ml甲苯，滴加预先配制的70g 12%次氯酸钠水溶液，控制温度15℃，保温30分钟，加入1.6g硫代硫酸钠除去氧化性（以淀粉碘化钾试纸显示）。静置分层，上有机层依次用200ml饱和碳酸氢钠，200ml水洗涤，65℃水浴减压浓缩至恒重，得胡椒醛15g， HPLC=98%。
实施例3：
在三口烧瓶中加入7g三乙胺、100ml水、20g胡椒酸和500ml二甲苯，滴加预先配制的70g 12%次氯酸钠水溶液，控制温度25℃，保温30分钟，加入1.6g硫代硫酸钠除去氧化性（以淀粉碘化钾试纸显示）。静置分层，上有机层依次用200ml饱和碳酸氢钠，200ml水洗涤，65℃水浴减压浓缩至恒重，得胡椒醛15g， HPLC=98%。
实施例4：
在三口烧瓶中加入7g三乙胺、100ml水、20g胡椒酸，滴加预先配制的70g 12%次氯酸钠水溶液，控制温度25℃，保温30分钟，加入1.6g硫代硫酸钠除去氧化性（以淀粉碘化钾试纸显示）。静置分层，上有机层依次用200ml饱和碳酸氢钠，200ml水洗涤，65℃水浴减压浓缩至恒重，得胡椒醛14g， HPLC=98%。
Claims (12)
1.一种胡椒醛的制备方法，其特征在于，以胡椒酸为原料，以次氯酸钠为氧化剂，制备得到胡椒醛，
。
2.根据权利要求1所述的胡椒醛的制备方法，其特征在于，以胡椒酸为原料，以次氯酸钠为氧化剂，在碱性介质中发生氧化反应，制备得到胡椒醛，
。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱性介质为无机碱或有机碱。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱与胡椒酸的摩尔比为大于0.8：1。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述碱与胡椒酸的摩尔比为1-1.5：1。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢式盐或碱金属氢氧化盐。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述无机碱为氢氧化钠。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺。
9.根据权利要求1或2所述的胡椒醛的制备方法，其特征在于，所述次氯酸钠与胡椒酸的摩尔比为大于0.1：1。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述次氯酸钠与胡椒酸的摩尔比为0.8-2.0：1。
11.根据权利要求1或2所述的胡椒醛的制备方法，其特征在于，所述滴加次氯酸钠水溶液的温度为0-100℃。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述滴加次氯酸钠水溶液的温度为15-80℃。
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