CN104744393A - 制备氰亚氨基-1,3-噻唑烷的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备氰亚氨基-1,3-噻唑烷的方法，所述氰亚氨基-1,3-噻唑烷是制备作物保护活性成分和药物的重要结构单元，其通过以下方案制备：

Description

制备氰亚氨基-1,3-噻唑烷的方法

本申请是申请日为2008年9月2日、名称为“制备氰亚氨基-1,3-噻唑烷的方法”、申请号为200880106940.1的发明专利申请的分案申请。

本发明涉及一种制备氰亚氨基-1,3-噻唑烷的方法，所述氰亚氨基-1,3-噻唑烷是用于制备作物保护活性成分和药物的重要结构单元(building block)。

已悉知，氰亚氨基-1,3-噻唑烷可通过使N-氰基碳亚氨基二硫代碳酸二甲酯与半胱胺在乙醇中加热回流而得到(参见Archiv der Pharmazie  305,731(1972)和DE 2205745)。

这里所述产率太低而不能用于工业生产该产品。EP 1460068A1记载了在碱金属氢氧化物存在下的N-氰基碳亚氨基二硫代碳酸二甲酯和半胱胺的反应。该方法的一个缺点为碱金属氢氧化物的高碱性，在剂量不精确的情况下，所述高碱性会造成产物损失并因而降低产率。

在Chimia(Chimia 2003,57,No 11,710-714)中记载了另一种方法。其记载了40℃下与碳酸氢钠在乙醇中的反应。

对于上文所列缺点和问题，需要提供一种由N-氰基碳亚氨基二硫代碳酸二甲酯高产率和高选择性地得到氰亚氨基-1,3-噻唑烷的方法。

由于甲硫醇是所需原料，因而还需要提供一种能够回收甲硫醇的方法。

该目的通过以下方法实现：在水和碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐的存在下，使N-氰基碳亚氨基二硫代碳酸二甲酯与2-氨基乙硫醇或其盐(式(I))反应，得到式(II)的氰亚氨基-1,3-噻唑烷，

在式(I)化合物中，X代表一个酸根，例如卤素离子、乙酸根、硫酸根或硫酸氢根。

所述反应依照方案1进行

其中A为一种碱金属。

令人惊奇的是，在碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐和水的存在下，该反应能够在5-15℃之间的较低温度下进行。产物可以以高产率形成。在工业规模的生产中，连续释放的气态甲硫醇能够回收，例如通过冷凝。

优选使用式(I)化合物实施本发明方法，式中，X为一个酸根，例如卤素离子、乙酸根、硫酸根或硫酸氢根。

X优选为氯离子、硫酸根或硫酸氢根。

对本发明方法而言，使用碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。优选使用碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾。特别优选碳酸氢钠和碳酸钠。

在本发明方法中用作原料的式(I)的半胱胺盐市售可得，并为有机化学中公知的化合物。

本发明方法在水的存在下进行。也可使用含水的溶剂混合物。除水外，所述溶剂混合物还可含有其他溶剂。实例包括：卤代烃，尤其是氯代烃，例如四氯乙烯、四氯乙烷、二氯丙烷、二氯甲烷、二氯丁烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烷、三氯乙烯、五氯乙烷、二氟苯、1,2-二氯乙烷、氯苯、溴苯、二氯苯、氯甲苯、三氯苯；醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇；醚，例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙醚、二甲基乙二醇(dimethyl glycol)、二苯醚、二丙醚、二异丙醚、二正丁醚、二异丁醚、二异戊醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二烷、二 氯二乙醚，和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚；胺，例如三甲胺、三乙胺、三丙胺和三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶、烷基化吡啶和四亚甲基二胺；硝基烃，例如硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷、硝基苯、氯代硝基苯、邻硝基甲苯；腈，例如乙腈、甲基腈(methyl nitrile)、丙腈、丁腈、异丁腈、苄腈、苯基腈、间氯苄腈；以及化合物例如四氢噻吩二氧化物和二甲亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜；砜，例如二甲砜、二乙砜、二丙砜、二丁砜、二苯砜、二己砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜和五亚甲基砜；脂族烃、脂环烃或芳香烃，例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷；例如所称的具有沸点在例如40℃至250℃范围内的组分的石油溶剂(white spirits)、花烃、沸程在70℃至190℃范围内的石油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、挥发油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯，例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丁酯，及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯和碳酸亚乙酯；酰胺，例如六亚甲基磷酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基己内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰基哌啶、N,N’-1,4-二甲酰基哌嗪；酮，例如丙酮、苯乙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮。

此外，本发明方法可在含水双相体系中进行。在此情况下，使用另一种与水不混溶或仅极有限混溶的溶剂。

可与水一起使用的优选溶剂为：甲醇、乙醇、THF、丁醇。

在一个优选的实施方案中，溶剂由至少50％的水组成。 

在一个特别优选的实施方案中，溶剂由至少95％的水组成。 

在一个极特别优选的实施方案中，所用溶剂仅为水。

将半胱胺盐酸盐或半胱胺溶解于碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐的溶液中。该操作可在室温下进行。随后，将所述溶液冷却至5-15℃，优选10℃。N-氰基碳亚氨基二硫代碳酸二甲酯按计量添加。

半胱胺盐酸盐与N-氰基碳亚氨基二硫代碳酸二甲酯的摩尔比优选在1:0.7至1:1.5的范围内。特别优选在1:0.95至1:1.05的范围内。

所述计量添加完成后，将反应混合物在10-15℃的温度下再搅拌

0.5-10小时。优选1-4小时。然而，也可使用更长的反应时间。

反应完成时，可将溶液的pH用酸调至4-6。该步骤不是实施本方法所必需的，但可导致更高的产率。所用的所述酸可为一种无机酸或一种有机酸。例如，可使用盐酸、磷酸、硫酸或硝酸。

本发明方法可间歇或连续地进行。此外，该方法可在标准压力、降低的压力或升高的压力下实施。

后处理(workup)可通过过滤实现。这还可除去甲硫醇。因而无需现有技术中所述的复杂蒸馏步骤。

制备氰亚氨基-1,3-噻唑烷的本发明方法在以下实施例中进行描述，所述实施例进一步说明了以上描述的内容。但是，所述实施例不应以限制性的方式进行解释。

制备实施例：

实施例1

在室温下，向26.5g碳酸钠的150ml水的溶液中计量添加28.8g半胱胺盐酸盐。将该反应混合物冷却至10℃并计量添加37.1g N-氰基碳亚氨基二硫代碳酸二甲酯。所述计量添加结束后，将混合物在10℃下再搅拌2小时，然后加热至20℃。在20℃下，逐滴添加37g 20％的盐酸。然后过滤混合物，并用100ml水洗涤固体。减压干燥后，得到30.3g氰亚氨基-1,3-噻唑烷(相当于94.7％的产率)。

实施例2

在室温下，向26.5g碳酸钠的150ml水的溶液中计量添加28.8g半胱胺盐酸盐。将该反应混合物冷却至10℃并计量添加37.1g N-氰基碳亚氨基二硫代碳酸二甲酯。所述计量添加结束后，将混合物在10℃下再搅拌2小时，然后加热至20℃。随后过滤该混合物，并用2×100ml水洗涤固体。减压干燥后，得到29.8g氰亚氨基-1,3-噻唑烷(相当于93％的产率)。

实施例3

在室温下，向23.8g碳酸氢钠的200ml水的溶液中计量添加28.8g 半胱胺盐酸盐。将该反应混合物冷却至10℃并计量添加37.1g N-氰基碳亚氨基二硫代碳酸二甲酯。所述计量添加结束后，将混合物在10℃下再搅拌3小时，然后加热至20℃。然后过滤该混合物，并用100ml水洗涤固体。减压干燥后，得到29.4g氰亚氨基-1,3-噻唑烷(相当于92％的产率)。

Claims (4)

1.制备氰亚氨基-1,3-噻唑烷的方法，所述方法通过在至少一种碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐的存在下，使N-氰基碳亚氨基二硫代碳酸二甲酯和半胱胺的盐反应而进行，其中所述溶剂由至少50％的水组成，其中所述反应在10-15℃的温度范围内进行。

2.权利要求1的方法，其中所用溶剂仅为水。

3.权利要求1和2中任一项的方法，其中所述N-氰基碳亚氨基二硫代碳酸二甲酯与半胱胺的盐的摩尔比在1:0.7至1:1.5的范围内。

4.权利要求1和2中任一项的方法，其中所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾，并且所述碱金属碳酸氢盐选自碳酸氢钠和碳酸氢钾。