ES2618588T3 - Procedimiento de preparación cianoimino-1,3-tiazolidinas - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación cianoimino-1,3-tiazolidina por reacción de N-cianocarbonimidoditiocarbonato de dimetilo y sales de cisteamina en presencia de al menos un carbonato de metal alcalino o hidrogenocarbonato de metal alcalino, en el que el disolvente consiste en agua en una cantidad de al menos el 50 %.
Description
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DESCRIPCION
Procedimiento de preparacion cianoimino-1,3-tiazolidinas
La presente invencion se refiere a un procedimiento para preparar cianoimino-1,3-tiazolidinas, que son bloques de construccion importantes para la preparacion de principios activos fitosanitarios y productos farmaceuticos.
Se sabe que la cianoimino-1,3-tiazolidina se obtiene cuando se calientan N-cianocarbonimidoditiocarbonato de dimetilo y cisteamina en etanol a reflujo (cf. Archiv der Pharmazie 305, 731 (1972) y documento DE 2205745).
NC JSCH, ' I
N=^ H2N\x^sh ---------Y + 2 CH3SH
sch3 N.
CN
Los rendimientos descritos no son demasiado bajos para una preparacion industrial del producto. El documento EP 1 460 068 A1 describe la reaccion de N-cianocarbonimidoditiocarbonato de dimetilo y cisteamina en presencia de hidroxidos de metales alcalinos. Una desventaja de este procedimiento es la alta basicidad de los hidroxidos de metales alcalinos que, en caso de una dosificacion inexacta, da lugar a perdidas de producto y, por tanto, a pobres rendimientos.
Otro procedimiento se describe en Chimia (Chimia 2003, 57, n.° 11 710-714). Este describe la reaccion con hidrogenocarbonato de sodio en etanol a 40 °C.
Con respecto a las desventajas y problemas descritos anteriormente, hay una necesidad de proporcionar un procedimiento que, partiendo de N-cianocarbonimidoditiocarbonato de dimetilo, haga que se pueda obtener cianoimino-1,3-tiazolidina con altos rendimientos y alta selectividad.
Tambien hay una necesidad de proporcionar un procedimiento en el que se habilite la recuperacion de mercaptano de metilo, ya que se requiere esta sustancia como materia prima.
Este objeto se consigue por el procedimiento siguiente. N-cianocarbonimidoditiocarbonato de dimetilo y 2- aminoetanotiol o una sal del mismo (formula (I))
se hacen reaccionar en presencia de agua y carbonatos de metales alcalinos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos para dar cianoimino-1,3-tiazolidina de la formula (II).
En este compuesto, X representa un radical acido, por ejemplo halogeno, acetato, sulfato o hidrogenosulfato.
La reaccion transcurre segun el esquema 1
sch3
a2co3
o
AHC03
H20
en las que A es un metal alcalino.
Es sorprendente que, en presencia de carbonatos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos y agua, la reaccion transcurra a temperaturas comparativamente bajas entre 5-15 °C. El producto se forma con un alto rendimiento. La liberacion continua de metilmercaptano gaseoso permite la recuperacion en la produccion a escala industrial, por
ejemplo, por condensacion.
Se da preferencia a llevar a cabo el procedimiento de acuerdo con la invencion usando compuestos de la formula (I) en la que X es un radical acido, por ejemplo halogeno, acetato, sulfato o hidrogenosulfato.
X preferentemente es cloruro, sulfato o hidrogenosulfato.
5 Para el procedimiento de acuerdo con la invencion, se utilizan carbonatos de metales alcalinos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos. Se da preferencia al uso de hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, carbonato de sodio y carbonato de potasio. Se da preferencia particular al hidrogenocarbonato de sodio y carbonato de sodio.
Las sales de cisteamina de formula (I) para su uso como materiales de partida en el procedimiento de acuerdo con 10 la invencion estan disponibles en el mercado y son compuestos conocidos habitualmente en la qmmica organica.
El procedimiento de acuerdo con la invencion se desarrolla en presencia de agua. Tambien es posible utilizar mezclas de disolventes acuosos. Ademas del agua, estas tambien pueden contener otros disolventes. Los ejemplos incluyen: hidrocarburos halogenados, especialmente hidrocarburos clorados, tales como tetracloroetileno, tetracloroetano, dicloropropano, cloruro de metileno, diclorobutano, cloroformo, tetracloruro de carbono, 15 tricloroetano, tricloroetileno, pentacloroetano, difluorobenceno, 1,2-dicloroetano, clorobenceno, bromobenceno, diclorobenceno, clorotolueno, triclorobenceno; alcoholes tales como metanol, etanol, isopropanol, butanol; eteres tales como etil propil eter, metil terc-butil eter, metil n-butil eter, anisol, fenetol, ciclohexil metil eter, dimetil eter, dietil eter, dimetil glicol, difenil eter, dipropil eter, diisopropil eter, di-n-butil eter, diisobutil eter, diisoamil eter, dimetil eter de etilenglicol, isopropil etil eter, metil terc-butil eter, tetrahidrofurano, dioxano, diclorodietil eter, y polieteres de oxido de 20 etileno y/o de oxido de propileno; aminas tales como trimetil-, trietil-, tripropil- y tributilamina, N-metilmorfolina, piridina, piridinas alquiladas y tetrametilendiamina; nitrohidrocarburos tales como nitrometano, nitroetano, nitropropano, nitrobenceno, cloronitrobenceno, o-nitrotolueno; nitrilos tales como acetonitrilo, nitrilo metilo, propionitrilo, butironitrilo, isobutironitrilo, benzonitrilo, nitrilo fenilo, m-clorobenzonitrilo, y tambien compuestos tales como dioxido de tetrahidrotiofeno y sulfoxido de dimetilo, sulfoxido de tetrametileno, sulfoxido de dipropilo, sulfoxido 25 de metil bencilo, sulfoxido de diisobutilo, sulfoxido de dibutilo, sulfoxido de diisoamilo; sulfonas tales como dimetil, dietil, dipropil, dibutil, difenil, dihexil, metil etil, etil propil, etil isobutil y pentametilen sulfona; hidrocarburos alifaticos, cicloalifaticos o aromaticos tales como pentano, hexano, heptano, octano, nonano; por ejemplo los denominados alcoholes blancos con componentes que tienen puntos de ebullicion en el intervalo, por ejemplo, de 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de petroleo dentro de un intervalo de ebullicion de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, 30 eter de petroleo, ligrorna, octano, benceno, tolueno, clorobenceno, bromobenceno, nitrobenceno, xileno; esteres tales como acetato de metilo, etilo, butilo e isobutilo y carbonato de dimetilo, dibutilo y etileno; amidas tales como hexametilenofosforamida, formamida, N-metilformamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dipropilformamida, N,N- dibutilformamida, N-metilpirrolidina, N-metilcaprolactama, 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1,3-dimetil-2-imidazolinodiona, N-formilpiperidina, N,N'-1,4-diformilpiperazina; 35 cetonas tales como acetona, acetofenona, metiletilcetona y metilbutilcetona.
Ademas, el procedimiento de acuerdo con la invencion se puede desarrollar en sistemas bifasicos acuosos. En este caso, se utiliza un disolvente adicional de miscibilidad nula o solo miscibilidad muy limitada en agua.
Los disolventes preferidos que se pueden utilizar junto con el agua son: metanol, etanol, THF, butanol.
En una realizacion preferida, el disolvente consiste en agua en un grado de al menos el 50 %.
40 En una realizacion particularmente preferida, el disolvente consiste en agua en un grado de al menos el 95 %.
En una forma de realizacion muy especialmente preferida, el disolvente usado es solo agua.
El clorhidrato de cisteamina o la cisteamina se disuelven en una solucion de carbonatos de metales alcalinos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos. Esta operacion se puede desarrollar a temperatura ambiente. Posteriormente, la solucion se enfna a 5-15 °C, preferentemente a 10 °C. El N-cianocarbonimidoditiocarbonato de 45 dimetilo se dosifica el ella.
La relacion molar de clorhidrato de cisteamina a N-cianocarbonimidoditiocarbonato de dimetilo preferentemente esta en el intervalo de 1:0,7 a 1:1,5. Se da preferencia particular a un intervalo de 1:0,95 a 1:1,05.
Despues de que la adicion dosificada haya terminado, la mezcla de reaccion se agita a temperaturas de 10-15 °C durante otras 0,5-10 horas. Se da preferencia a 1-4 horas. Sin embargo, tiempos de reaccion mas largos no son muy 50 cnticos.
Al termino de la reaccion, el pH de la solucion se puede ajustar de 4 a 6 por medio de un acido. Esta etapa no es esencial para el rendimiento del procedimiento, pero puede dar lugar a mayores rendimientos. El acido utilizado puede ser un acido inorganico o un acido organico. Por ejemplo, se pueden utilizar acido clorhndrico, acido fosforico, acido sulfurico o acido mtrico.
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El procedimiento de acuerdo con la invencion se puede realizar de forma discontinua o continua. Ademas, el procedimiento se puede realizar bajo presion normal, presion reducida o presion elevada.
El tratamiento puede efectuarse por filtracion. Esto tambien elimina el metil mercaptano. Como consecuencia, no es necesaria una destilacion complicada como se describe en la tecnica anterior.
El procedimiento de acuerdo con la invencion para preparar cianoimino-1,3-tiazolidina se describe en los ejemplos que siguen, que ilustran aun mas la descripcion anterior. Sin embargo, los ejemplos no deben interpretarse de manera restrictiva.
Ejemplos de preparacion:
Ejemplo 1
En una solucion de 26,5 g de carbonato sodico en 150 ml de agua se dosifican, a temperatura ambiente, 28,8 g de clorhidrato de cisteamina. La mezcla de reaccion se enfna a 10 °C y se dosifican 37,1 g de N- cianocarbonimidoditiocarbonato de dimetilo. Despues del final de la adicion dosificada, la mezcla se agita a 10 °C durante 2 horas y a continuacion se calienta a 20 °C. A 20 °C, se anaden gota a gota 37 g de acido clorhndrico al 20%. La mezcla se filtra y los solidos se lavan con 100 ml de agua. Despues de secar a presion reducida, se obtienen 30,3 g de cianoimino-1,3-tiazolidina (corresponde a un rendimiento del 94,7 %).
Ejemplo 2
En una solucion de 26,5 g de carbonato sodico en 150 ml de agua se dosifican, a temperatura ambiente, 28,8 g de clorhidrato de cisteamina. La mezcla de reaccion se enfna a 10 °C y se dosifican 37,1 g de N- cianocarbonimidoditiocarbonato de dimetilo. Despues del final de la adicion dosificada, la mezcla se agita a 10 °C durante 2 horas y a continuacion se calienta a 20 °C. La mezcla se filtra a continuacion y los solidos se lavan con 2 x 100 ml de agua. Despues de secar a presion reducida, se obtienen 29,8 g de cianoimino-1,3-tiazolidina (que corresponde a un rendimiento del 93 %).
Ejemplo 3
En una solucion de 23,8 g de hidrogenocarbonato de sodio en 200 ml de agua se dosifican, a temperatura ambiente, 28,8 g de clorhidrato de cisteamina. La mezcla de reaccion se enfna a 10 °C y se dosifican 37,1 g de N- cianocarbonimidoditiocarbonato de dimetilo. Despues del final de la adicion dosificada, la mezcla se agita a 10 °C durante 3 horas y a continuacion se calienta a 20 °C. La mezcla se filtra y los solidos se lavan con 100 ml de agua. Despues de secar a presion reducida, se obtienen 29,4 g de cianoimino-1,3-tiazolidina (que corresponde a un rendimiento del 92 %).
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1. Procedimiento de preparacion cianoimino-1,3-tiazolidina por reaccion de N-cianocarbonimidoditiocarbonato de dimetilo y sales de cisteamina en presencia de al menos un carbonato de metal alcalino o hidrogenocarbonato de metal alcalino, en el que el disolvente consiste en agua en una cantidad de al menos el 50 %.5 2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el disolvente usado es solo agua.
- 3. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 y 2, en el que la reaccion tiene lugar dentro de un intervalo de temperatura de 5-15 °C.
- 4. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que la relacion molar de N- cianocarbonimidoditiocarbonato de dimetilo a sales de cisteamina se encuentra en el intervalo de 1:0,7 a 1:1,5.10 5. Procedimiento de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que los carbonatos de metalesalcalinos se seleccionan entre carbonato de sodio y carbonato de potasio, y el hidrogenocarbonato de metal alcalino se selecciona entre hidrogenocarbonato de sodio e hidrogenocarbonato de potasio.
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