CN103797008B - 用于制备[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑烷亚基]氰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备[3‑[(6‑氯‑3‑吡啶基)甲基]‑2‑噻唑烷亚基]氰胺的方法，

Description

用于制备[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑烷亚基]氰胺的方法
本发明涉及用于制备式(IV)的[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑烷亚基(thiazolidinylidene)]氰胺(cyanamide)——一种作物保护活性成分——的方法。
所述制备由氰基亚氨基(cyanimino)-1，3-噻唑烷和5-氯甲基-2-氯吡啶(EP1024140)、N-(2-氯-5-吡啶基甲基)半胱胺和氰基二硫代亚氨碳酸二甲酯(dimethyl cyanodithioimidocarbonate)(EP0235725)出发经若干独立的步骤而实现。在这些情况下，首选必须制备并纯化所述氰基亚氨基-1，3-噻唑烷或所述N-(2-氯-5-吡啶基甲基)半胱胺，且最终产物也必须进行纯化。此外，由N-氰基碳酰亚氨基二硫代碳酸二甲酯和半胱胺出发的所有阶段的总收率是不令人满意的。
针对上述缺点和问题，需要提供一种由N-氰基碳酰亚氨基二硫代碳酸二甲酯出发、提供[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑烷亚基]氰胺的方法，所述方法不分离中间体、具有高收率和高选择性。
该目的通过下述方法实现：
半胱胺或其盐(式(I))
与式(II)的N-氰基碳酰亚氨基二硫代碳酸二甲酯
在水的存在下和任选地在加入溶剂和碱的情况下反应，不进行氰基亚氨基-1，3-噻唑烷的中间体分离，用式(III)的2-氯-5-氯甲基吡啶进行烷基化
在本文中X为酸根，例如卤素、乙酸根、硫酸根或硫酸氢根。
所述反应按照路线1进行：
令人惊讶的是，不进行氰基亚氨基-1，3-噻唑烷的中间体分离，与分离所述中间体时相比实现更高的收率，同时不存在目标产物的非常良好的质量的任何下降。
因此，本申请涉及用于制备[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑烷亚基]氰胺的方法，包括下列步骤：
(i)N-氰基碳酰亚氨基二硫代碳酸二甲酯与半胱胺或其盐在碱存在下反应；
(ii)所述反应混合物与5-氯甲基-2-氯吡啶反应。
优选使用式(I)的化合物进行本发明的方法，在式(I)的化合物中X为酸根，例如卤素、乙酸根、硫酸根或硫酸氢根。
X优选为氯、硫酸根或硫酸氢根。
对于本发明的方法，所使用的碱为碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐。优选使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾。
本发明的方法中用作起始物质的式(I)的半胱胺盐为市售可得的且为有机化学中通常已知的化合物。
本发明的方法在水的存在下进行。还可使用含水的溶剂混合物。除了水之外，其还可含有其他溶剂。实例包括醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇；醚，如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、二甲基乙二醇、二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲醚、异丙基乙基醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二氯二乙基醚，和环氧乙烷和／或环氧丙烷的聚醚；胺，如三甲胺、三乙胺、三丙胺、三丁胺、N-甲基吗啉、吡啶和烷基化的吡啶；腈，如乙腈、丙腈、丁腈、异丁腈、苄腈、苯腈、间氯苄腈，和如四氢噻吩二氧化物和二甲基亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜的化合物；砜，如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜和五亚甲基砜；脂族、脂环族或芳族烃，如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷；例如具有沸点范围在例如40℃至250℃的组分的石油溶剂，甲基异丙基苯(cymene)，具有沸点范围在70℃至190℃的汽油馏分，环己烷、甲基环己烷、石油醚、粗汽油、辛烷、苯、甲苯、氯苯、溴苯、硝基苯、二甲苯；酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯和乙酸异丁酯，以及碳酸二甲酯、碳酸二丁酯和碳酸亚乙酯；酰胺，如六亚甲基磷酰胺、甲酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基己内酰胺、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰哌啶、N，N’-1，4-二甲酰哌嗪；酮，如丙酮、苯乙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮。
优选的助溶剂为：甲醇、乙醇、THF、正丁醇。
在一个特别优选的实施方案中，所述反应在水和正丁醇的混合物中进行。
所使用的催化剂可为相转移催化剂，例如季铵盐。
此外，本发明的方法可在含水的两相体系中进行。在这种情况下，使用与水不混溶或仅非常有限地混溶的其他溶剂。
在步骤(i)中，将所述半胱胺盐酸盐或所述半胱胺溶解在碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐的溶液中。所使用的溶剂可为水或含水的混合物。该操作可在室温下进行。随后，将所述溶液冷却至5℃至40℃，优选10℃至20℃的温度。计量加入N-氰基碳酰亚氨基二硫代碳酸二甲酯(任选地作为熔体)。
半胱胺盐酸盐与N-氰基碳酰亚氨基二硫代碳酸二甲酯的摩尔比可为1∶0.7至1∶1.5，优选1∶0.95至1∶1.05。
在所述计量加入结束之后，将所述混合物在10℃至25℃的温度下另外搅拌0.5至10小时，优选1至4小时。更长的反应时间是不批判的(uncritical)。
所述反应在大气压下适当地进行，但也可在减压或高压下进行。
在步骤(ii)中，其他的碱可以碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐或碱金属碳酸氢盐的形式加入。2-氯-5-氯甲基吡啶以溶解的形式(例如在正丁醇中)或作为熔体而加入。步骤(ii)中的方法可在较宽的温度范围内进行，例如在30℃至100℃之间，优选在50℃至80℃之间。
所述反应在大气压下适当地进行，但也可在减压或高压下进行。
在本方法的实际实施中，例如，1mol的化合物(I)与1mol的式(II)和1.05mol的式(III)反应。
本发明的方法可间歇式地或连续地进行。所述方法也可在标准压力、减压或高压下进行。
后处理可通过过滤或萃取实现。
用于制备[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑烷亚基]氰胺的本发明方法描述于下面的实施例中，所述实施例进一步说明了以上描述。然而，不应以限制性的方式解释所述实施例。
制备实施例：
实施例1
将13.7g的碳酸钠(0.129mol)溶解在78g的水中。在室温下，加入15.0g的98％的半胱胺盐酸盐(0.129mol)。将所述悬浮液冷却至10℃并部分地与21.0g的90％的氰基亚氨二硫代碳酸二甲酯(0.129mol)混合。立即很明显地有气体温和地放出。随后使所述混合物在2小时内达到20℃的温度。HPLC监测显示完全转化。
加入130ml的正丁醇。在约50℃在减压下，用水分离器除去悬浮液中的水。随后，在通风之后，将所述悬浮液与39.3g的碳酸钾(0.285mol)混合并加热至75℃。将混合物另外搅拌1小时。
在2小时内，滴加22.1g(0.136mol)的2-氯-5-氯甲基吡啶在44.1g正丁醇中的溶液。随后将所述混合物加热至80℃并在该温度下搅拌2小时。冷却至70℃之后，在70℃加入130ml的水并在70℃对所述相进行分离。在70℃，每次用20ml的正丁醇萃取水相两次。将所述合并的丁醇相冷却至25℃。抽滤出沉淀的固体。将所述母液冷却至-5℃。沉淀的固体通过第一次固体而抽滤出并用20ml的正丁醇在-10℃洗涤一次。将所得固体在40℃的真空干燥箱中干燥。
得到纯度为98.2％的白色固体26.5g(对应理论值的79.6％)。
1H NMR，DMSO，298K：3.50ppm(t)2H；3.91ppm(t)2H；4.64ppm(s)2H；7.54ppm(d)1H；7.79ppm(dd)1H；8.38ppm(d)1H。

Claims (4)

1.用于制备[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-噻唑烷亚基]氰胺的方法，包括以下步骤：
(i)N-氰基碳酰亚氨基二硫代碳酸二甲酯与半胱胺或其盐在碱存在下反应；
(ii)所述反应混合物与5-氯甲基-2-氯吡啶反应，
其中所述方法在水的存在下进行。
2.权利要求1的方法，其中所述半胱胺作为式(I)的盐使用
且X-选自氯、硫酸根和硫酸氢根。
3.权利要求1和2之一的方法，在下列碱之一的存在下：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠和碳酸钾。
4.权利要求1和2之一的方法，其中所述反应在水和正丁醇的混合物中进行。
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