CN103108872A - 5-取代的1-烷基四唑基肟衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制备5-取代的1-烷基四唑基肟衍生物的方法。

Description

5-取代的1-烷基四唑基肟衍生物的制备方法
本发明涉及制备5-取代的1-烷基四唑基肟衍生物的方法。
在活性成分制造中，5-取代的1-烷基四唑基肟衍生物是重要的中间体化合物或已经是有效的杀真菌化合物（参见例如WO 2010/000841）。已知5-取代的1-烷基四唑可以在-70℃下通过1-甲基四唑的锂化来制备（参见Can.J.Chem.1971,49,2139-2142）。然而，使用5-苯甲酰-1-甲基四唑的例子的产率仅为41％。使用的1-甲基四唑同样也需要在一个多级合成序列中制备。对于工业反应，低温和使用昂贵的丁基锂是不利的。J.Amer.Chem.Soc.1963,85,2967-2976揭示了另一种制备5-苯甲酰-1-甲基四唑的方法。使苄基氰与叠氮化铵反应，得到5-苄基四唑，再用三氧化铬氧化得到5-苯甲酰四唑。使用重氮甲烷将其甲基化至5-苯甲酰-1-甲基四唑。对于安全性和经济方面而言，该合成途径同样也是不利的。已知还可以通过乙酰氯与环己基异腈反应，并随后与叠氮酸反应，制备1-环己基-5-乙酰基四唑（参见Chem.Ber.1961,94,1116-1121）。叠氮酸是一种不稳定、极易爆炸且高毒性的液体，其不可工业规模使用。
基于已知的制备5-取代的1-烷基四唑基肟衍生物的方法，现在的问题是如何安全且经济地生产该物质，从而使该方法可以用于5-取代的1-烷基四唑基肟衍生物的工业生产。目前我们发现了克服上述缺点的制备5-取代的1-烷基四唑基肟衍生物的方法。
因此，本发明提供了一种制备以下通式（I）的5-取代的1-烷基四唑基肟衍生物的方法，
Figure BDA00002630776900011
式中，
R1是烷基、或任选地被卤素、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、甲基磺酰基、三氟甲基或芳基单取代的苯基；
R2是C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基或式-[A-O]m-B的烷氧基烷基；
A是C2-C4-烷二基（亚烷基）；
B是C1-C6-烷基；
m是1或2；
R3是吡啶基（Het1）或噻唑基（Het2）
Figure BDA00002630776900021
式中，
R是氢或卤素；
Z是氢、卤素、在各种情况中取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基或基团-N(Ra)C(=O)Q；
Q是氢、在各种情况中取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基-C1-C8-烷基、含有1-5个卤素原子的C3-C8-卤代环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基、C3-C8-环烯基、C2-C8-烯基、含有1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯基、C2-C8-炔基、含有1-5个卤素原子的C2-C8-卤代炔基、C1-C8-烷氧基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基烷基、C2-C8-烯氧基、含有1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯氧基、C3-C8-炔氧基、含有1-5个卤素原子的C3-C8-卤代炔氧基、C1-C8-烷基氨基、(C1-C6-烷氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-烯氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-炔氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(苄氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷基次磺酰基、芳基次磺酰基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷基-C1-C8-烷基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷氧基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷基-C3-C8-环烷基、芳基、苯氧基、苯氧基烷基、苄氧基、杂环基、C5-C12-二环烷基、C5-C12-二环烯基、苯并-稠合的C5-C12-碳环基；
Ra是氢、在各种情况中取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、芳基、杂环基；
其特征在于，
（1）在第一步中，使用碱将通式（II）的肟转化为肟的盐，然后与通式（III）的化合物反应，获得通式（IV）的肟醚，
Figure BDA00002630776900022
式中，R1具有上述含义；
Figure BDA00002630776900031
式中，
R3具有上述含义，以及
Y是氯、溴、碘、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐；
式中，R1和R3具有上述含义；
（2）在第二步中，使上述通式（IV）的肟醚与式R5-N3的叠氮化物反应，其中R5是钠、钾、四丁基铵、三甲基甲硅烷基或二苯基磷酰基，获得式（V）的5-取代的四唑基肟衍生物，
Figure BDA00002630776900033
式中，R1和R3具有上述含义；
(3)在第三步中，使上述通式（V）的5-取代的四唑基肟衍生物与通式（VI）的烷基化试剂反应，
R2-L        (VI)
式中，
R2具有上述含义，以及
L是卤素或活性羟基化合物。
本发明的方法可通过以下方案进行说明：
Figure BDA00002630776900034
当实施本发明方法时，用作原料的肟通常由式（II）定义。
R1 优选为C1-C8-烷基、或任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-C6-烷基、甲基磺酰基、三氟甲基或苯基或萘基单取代的苯基。
R1 特别优选为C1-C6-烷基、或任选地被氟、氯、C1-C4-烷基或C1-C3-烷氧基单取代的苯基。
R1
Figure BDA00002630776900041
为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或任选地被氟、氯、甲基、叔丁基、甲氧基或乙氧基单取代的苯基。
R1
Figure BDA00002630776900042
为未取代的苯基。
通式（II）的肟是已知的，例如市售的，或可通过已知方法制备(参见DE-A28 25 565)。
用于实施本发明方法作为原料的化合物还由式（III）定义。
R3 优选为吡啶基(Het1)
Figure BDA00002630776900043
R3还优选为噻唑基(Het2)
R优选为氢、氟、氯或溴。
R特别优选为氢。
Z优选为氢、卤素、在各种情况中取代或未取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基或基团-N(Ra)C(=O)Q。
Z特别优选为氟、氯、溴、在各种情况中取代或未取代的C1-C4-烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基或基团-N(Ra)C(=O)Q。
Z
Figure BDA00002630776900045
为氟、氯、溴、在各种情况中取代或未取代的C2-C8-烯基、C2-C8-炔基或基团-N(Ra)C(=O)Q。
Q优选为氢、在各种情况中取代或未取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、C2-C8-烯基、含1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯基、C2-C8-炔基、含1-5个卤素原子的C2-C8-卤代炔基、C1-C8-烷氧基、含1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、含1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基烷基、C2-C8-烯氧基、含1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯氧基、C3-C8-炔氧基、含1-5个卤素原子的C3-C8-卤代炔氧基、芳基、苯氧基、苯氧基烷基、苄氧基、杂环基、C5-C12-二环烷基、C5-C12-二环烯基、苯并-稠合的C5-C12-碳环基。
Q特别优选为在各种情况中取代或未取代的C2-C8-烯基、含有1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯基、C2-C8-炔基、含1-5个卤素原子的C2-C8-卤代炔基、C1-C8-烷氧基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、C2-C8-烯氧基、含有1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯氧基、C3-C8-炔氧基、含有1-5个卤素原子的C3-C8-卤代炔氧基。
Q
Figure BDA00002630776900051
为C1-C8-烷氧基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、C2-C8-烯氧基、含有1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯氧基、C3-C8-炔氧基、含有1-5个卤素原子的C3-C8-卤代炔氧基。
Q
Figure BDA00002630776900052
为叔丁氧基或丁-3-炔-1-基氧基。
Ra 优选为氢或取代或未取代的C1-C6-烷基。
Ra 特别优选为氢。
Y优选为氯、溴、碘、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐。
Y特别优选为氯、溴、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐。
Y
Figure BDA00002630776900053
为氯和溴。
式（III）的化合物是已知的，或可通过已知的方法制备。
当实施本发明方法时，还用作原料的叠氮化物通常由式R5-N3定义。
R5 优选为钠或三甲基甲硅烷基。
R5 特别优选为钠。
式R5-N3的叠氮化物是已知的，例如市售的，或可通过已知方法制备。
当实施本发明方法时，用作原料的烷基化试剂通常由式（VI）定义。
R2 优选为C1-R8-烷基、C1-C8-卤代烷基或具有式-[A-O]m-B结构的烷氧基烷基。
R2 特别优选为C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或具有式-[A-O]m-B结构的烷氧基烷基。
R2
Figure BDA00002630776900054
为甲基、乙基、三氟甲基、或具有式-[A-O]m-B结构的烷氧基烷基。
R2
Figure BDA00002630776900055
为甲基。
A优选为-(CH2)2-、-(CH2)3-、-CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-。
A特别优选为-(CH2)2-或-CH(CH3)CH2-。
A
Figure BDA00002630776900056
为-(CH2)2-。
B优选为C1-C6-烷基。
B特别优选为C1-C4-烷基。
B为甲基或乙基。
m优选为1。
L优选为氯、溴、碘、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐或SO2Me。
L特别优选为氯、溴、甲磺酸盐。
L
Figure BDA00002630776900061
为氯或溴。
式（VI）的化合物部分是市售的（例如，氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷、氯二氟甲烷、1-溴-2-氟乙烷、2-溴-1,1-二氟乙烷、2-溴-1-氯-1-氟乙烷、1-溴-3-氟丙烷、3-溴-1,1-二氟丙-1-烯）或可通过已知方法获得（关于3-溴-1,1-二氟丙-1-烯，参见例如WO88/00183；关于式（VI）的化合物，其中Z是卤素例如氯、溴和碘，参见Houben-Weyl,“有机化学的方法”（Methoden der Organischen Chemie），第V/3卷，Georg Thieme VerlagStuttgart，第503页和第V/4卷，第13,517页；关于式（VI）的化合物，其中Z是甲磺酸盐，参见J.Org.Chem.1970,35，3195；关于式（VI）的化合物，其中Z是甲苯磺酸盐，参见Org.Synth.,Coll.Vol.I 1941,145和Org.Synth.,Coll.Vol.III 1955,366）。
式(I)的化合物可以纯的形式或以不同可能的异构体形式的混合物形式存在，具体而言，所述异构体形式可为立体异构体，例如E和Z、苏式和赤式；还可为光学异构体，例如R和S异构体或阻转异构体；但在一些情况中还可为互变异构体。本申请包括E和Z异构体、苏式和赤式、光学异构体、这些异构体的任意所需混合物以及可能的互变异构形式。具体而言，可能提及肟基团的双键上的E和Z异构体的可能性。
上式中给出的符号的定义中，使用集合术语通常代表性表示以下取代基：
卤素表示氟、氯、溴或碘。
杂原子可以是氮、氧或硫。
除非另有说明，基团或取代基可被一个或多个以下基团或原子取代，其中在多个取代的情况中，所述取代基可以相同或不同：卤素、硝基、羟基、氰基、氨基、次磺酰基、五氟-λ6-次磺酰基、甲酰基、甲醛-O-(C1-C8-烷基)肟、甲酰氧基、甲酰氨基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、甲酰氨基、(羟基亚氨基)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷基-C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷基-C3-C8-环烷基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基、含有1-5个卤素原子的C3-C8-卤代环烷基、C2-C8-烯基、C3-C8-环烯基、C2-C8-炔基、C2-C8-烯氧基、C2-C8-炔氧基、C1-C8-烷基氨基、二-C1-C8-烷基氨基、C1-C8-烷氧基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、C1-C8-烷基次磺酰基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基次磺酰基、C2-C8-烯氧基、含有1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯氧基、C3-C8-炔氧基、含有1-5个卤素原子的C3-C8-卤代炔氧基、C1-C8-烷基羰基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰基、C1-C8-烷基氨基甲酰基、二-C1-C8-烷基氨基甲酰基、N-C1-C8-烷氧基氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基氨基甲酰基、N-C1-C8-烷基-C1-C8-烷氧基氨基甲酰基、C1-C8-烷氧基羰基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基羰基、C1-C8-烷基羰氧基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰氧基、C1-C8-烷基羰基氨基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基羰基氨基、C1-C8-烷氧基羰基氨基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基羰基氨基、C1-C8-烷基氨基羰氧基、二-C1-C8-烷基氨基羰氧基、C1-C8-烷氧基羰氧基、C1-C8-烷基次磺酰基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基次磺酰基、C1-C8-烷基亚磺酰基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基亚磺酰基、C1-C8-烷基磺酰基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷基磺酰基、C1-C8-烷基氨基氨磺酰基、二-C1-C8-烷基氨基氨磺酰基、(C1-C6-烷氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-烯氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-炔氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(苄氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷氧基烷基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基烷基、芳基、杂环基、苄氧基、苄基次磺酰基、苄基氨基、苯氧基、苯基次磺酰基或苯基氨基。
芳基是苯基或萘基。
杂环基是至多含4个杂原子的饱和或不饱和的4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-元环。
第一反应步骤(1)优选在存在碱的条件下进行。合适的碱是常用于这些反应的有机的和无机的碱。优选使用选自例如下组的碱：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、酰胺、醇化物、乙酸盐、氟化物、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐。本文特别优选使用：氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、磷酸钠、磷酸钾、氟化钾、氟化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸铯。非常特别优选使用氢氧化钠和氢氧化钾。另外，优选使用叔胺，例如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、吡啶、烷基吡啶，例如2-甲基-5-乙基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯（DBN）和二氮杂二环十一碳烯（DBU）。本文特别优选使用甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠。
碱与所用式(II)的化合物的摩尔比为例如0.8-10，优选0.9-6，特别优选1.0-3。原则上，可以使用较大量的碱，但这不产生任何优选的实施方式，并且对于成本因素是不利的。
还可首先制备并分离肟醚（II）的盐，然后在步骤（1）中使用。步骤（1）中获得的式（IV）的肟醚既可以被分离也可以直接进一步原位反应。
所用式（II）的肟与所用式（III）的化合物的比例可以变化。优选地，所用式(II)的肟与所用式(III)的化合物的比例为0.6:1-1:2，较好为0.8:1-1:1.5，更好为0.9:1.1-1:1.4。
在步骤（1）中，该反应优选地在溶剂中进行。优选使用的溶剂的量能够使得反应混合物在整个过程中保持容易搅动。用于实施本发明方法的合适的溶剂是在该反应条件下呈惰性的所有有机溶剂。根据本发明，溶剂也可以理解为指纯溶剂的混合物。
本发明合适的溶剂具体是醚类（例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚（phenetol）、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、乙二醇二甲醚、二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、二甘醇二甲基醚、三甘醇二甲基醚、四氢呋喃、二噁烷和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚）；化合物，例如四氢噻吩二氧化物（tetrahydrothiophene dioxide）和二甲亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜；砜类，例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜,二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜和五亚甲基砜；脂族、脂环族或芳族烃类（例如：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷,例如具有沸点在例如40-250℃范围内的组分的所谓的“石油溶剂油”（“whitespirits”）、聚伞花素,沸腾间隔在70-190℃的汽油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、石油轻溶剂油(ligroin),辛烷、苯、甲苯、二甲苯)；卤代烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯)；酰胺类（例如：六亚甲基磷酰三胺（hexamethylene phosphortriamide）、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基已内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶,辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮,N-甲酰哌啶,N，N’1.4-二甲酰哌嗪）；腈类，例如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酮类，例如丙酮或它们的混合物。
根据本发明，用于反应的溶剂优选为芳族和/或脂族烃类、酰胺类、腈类、醚类，特别优选DMF、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、THF、二氯甲烷或这些溶剂的混合物。
本发明方法通常可以在真空中、大气压或高于大气压的条件下进行。
本发明方法的步骤(1)在-20至+150℃的温度条件下进行，优选-10至+100℃。
本发明方法的步骤（2）任选地在存在助剂的条件下进行。可使用的助剂是叠氮化铵（Houben-Weyl，第E8d卷，Hetarenes III/第四部分，1994，第677-720页）、胍盐或铝盐。这些叠氮化铵可通过将叠氮化钠与氯化铵混合容易地原位制备。其它催化剂是锌盐例如ZnCl2、ZnBr2、Zn(ClO4)2，或离子液体，例如1-丁基-3-甲基咪唑鎓、1-甲基-3-甲基咪唑鎓、1-己基-3-甲基咪唑鎓、1-辛基-3-甲基咪唑鎓。
助剂与所用式(IV)的化合物的摩尔比为例如0.8-10，优选0.9-6，特别优选1.0-3。原则上，可以使用较大量的助剂，但这不产生任何优选的实施方式，并且对于成本因素是不利的。
式(V)的肟醚与式R5-N3的叠氮化物的比例可以变化。显著的过量对该反应来说并不关键，但不经济。优选地，式（IV）的肟醚与式R5-N3的叠氮化物的比例为1:1-1:3，较好为1:1-1:2，更好为1:1.0-1:1.3。
在步骤（2）中，该反应优选地在溶剂中进行。优选使用的溶剂的量能够使得反应混合物在整个过程中保持容易搅动。用于实施本发明方法的合适的溶剂是在该反应条件下呈惰性的所有有机溶剂。根据本发明，溶剂也可以理解为指纯溶剂的混合物。
本发明合适的溶剂具体是醚类（例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚（phenetol）、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、乙二醇二甲醚(dimethyl glycol)、二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、二甘醇二甲基醚、三甘醇二甲基醚、四氢呋喃、二噁烷和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚）；化合物，例如四氢噻吩二氧化物（tetrahydrothiophene dioxide）和二甲亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜；砜类，例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜、二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜和五亚甲基砜；酰胺类（例如：六亚甲基磷酰三胺（hexamethylenephosphortriamide）、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N，N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基已内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶、辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮、N-甲酰哌啶、N，N’-1,4-二甲酰哌嗪）；腈类，例如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；或它们的混合物。
根据本发明，用于反应的溶剂优选为酰胺类、腈类、醚类，特别优选乙腈、THF、DMF或它们的混合物。
本发明方法通常可以在真空中、大气压或高于大气压的条件下进行。
本发明方法的步骤(2)在0至+170℃的温度条件下进行，优选10至+150℃。
第三反应步骤(3)优选在存在碱的条件下进行。合适的碱是常用于这些反应的有机的和无机的碱。优选使用选自例如下组的碱：碱金属或碱土金属的氢化物、氢氧化物、酰胺、醇化物、乙酸盐、磷酸盐、碳酸盐和碳酸氢盐。本文特别优选氨基钠、氢化钠、二异丙基氨基锂、甲醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、乙酸钠、磷酸钠、磷酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠和碳酸铯。非常特别优选使用碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾。另外，优选使用叔胺，例如三甲基胺、三乙基胺、三丁基胺、N，N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、吡啶、烷基吡啶，例如2-甲基-5-乙基吡啶、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂二环壬烯（DBN）和二氮杂二环十一碳烯（DBU）。本文特别优选使用甲醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、氢化钠。
碱与所用式(IV)的化合物的摩尔比为例如0.8-10，优选0.9-6，特别优选1.0-3。原则上可以使用较大量的碱，但这不产生优选的实施方式，并且对于成本因素是不利的。
所用式（V）的四唑与所用式（VI）的化合物的比例可以变化。优选地，所用式(V)的四唑与式(VI)的化合物的比例为0.6:1-1:2，较好为0.8:1-1:1.5，更好为0.9:1.1-1:1.4。
在步骤（3）中，该反应优选地在溶剂中进行。优选使用的溶剂的量能够使得反应混合物在整个过程中保持容易搅动。用于实施本发明方法的合适的溶剂是在该反应条件下呈惰性的所有有机溶剂。根据本发明，溶剂也可以理解为指纯溶剂的混合物。
本发明合适的溶剂具体是醚类（例如乙基丙基醚、甲基叔丁基醚、正丁基醚、苯甲醚、苯乙醚（phenetol）、环己基甲基醚、二甲基醚、二乙基醚、乙二醇二甲醚、二苯基醚、二丙基醚、二异丙基醚、二正丁基醚、二异丁基醚、二异戊基醚、乙二醇二甲基醚、异丙基乙基醚、二甘醇二甲基醚、三甘醇二甲基醚、四氢呋喃、二噁烷和环氧乙烷和/或环氧丙烷的聚醚）；化合物，例如四氢噻吩二氧化物（tetrahydrothiophene dioxide）和二甲亚砜、四亚甲基亚砜、二丙基亚砜、苄基甲基亚砜、二异丁基亚砜、二丁基亚砜、二异戊基亚砜；砜类，例如二甲基砜、二乙基砜、二丙基砜、二丁基砜、二苯基砜,二己基砜、甲基乙基砜、乙基丙基砜、乙基异丁基砜和五亚甲基砜；脂族、脂环族或芳族烃类（例如：戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷,例如具有沸点在例如40-250℃范围内的组分的所谓的“石油溶剂油”（“whitespirits”）、聚伞花素,沸腾间隔在70-190℃的汽油馏分、环己烷、甲基环己烷、石油醚、石油轻溶剂油(ligroin),辛烷、苯、甲苯、二甲苯)；卤代烃类，例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷；酯类（例如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、碳酸二甲酯、碳酸二丁酯或碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯)；酰胺类（例如：六亚甲基磷酰三胺（hexamethylene phosphortriamide）、甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二丙基甲酰胺、N,N-二丁基甲酰胺、N-甲基吡咯烷、N-甲基已内酰胺、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶,辛基吡咯烷酮、辛基己内酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉二酮,N-甲酰哌啶,N，N’1.4-二甲酰哌嗪）；腈类，例如乙腈、丙腈、正或异丁腈或苄腈；酮类，例如丙酮或它们的混合物。
根据本发明，用于反应的溶剂优选为芳族和/或脂族烃类、酰胺类、腈类、醚类，特别优选DMF、N,N-二甲基乙酰胺、甲苯、乙腈、THF、二氯甲烷或这些溶剂的混合物。
本发明方法通常可以在真空中、大气压或高于大气压的条件下进行。
本发明方法的步骤(3)在-20至+120℃的温度条件下进行，优选-10至+100℃。
以下将参照实施例更详细地说明本发明，但是本发明并不限于此。
制备实施例：
实施例1：{6-[({[(Z)-氰基(苯基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲 酸丁-3-炔-1-基酯
Figure BDA00002630776900111
将苯基乙腈（9.72克，82.97毫摩）计量加入3.31克（82.97毫摩）NaOH的60毫升乙醇悬浮液中。添加完成后，在15℃的温度下计量滴加11.66克（99.56毫摩）亚硝酸异戊酯。然后在该温度下将该混合物再搅拌2小时。用300毫升乙醚稀释该反应混合物，滤除沉淀的固体，并在各情况中用50毫升乙醚洗涤两次。可在真空条件下干燥该白色{[(Z)-氰基(苯基)亚甲基]氨基}氧负离子(oxidanide)钠盐（7.89克，产率56％）或进一步直接使用。将1.49克（6.24毫摩）的[6-(氯甲基)吡啶-2-基]氨基甲酸丁-3-炔-1-基酯和103毫克（0.624毫摩）碘化钾添加至1.05克（6.24毫摩）{[(Z)-氰基(苯基)亚甲基]氨基}氧负离子钠在25毫升乙腈和10毫升DMF的溶液中。在室温条件下将该反应混合物搅拌7小时，在真空条件下除去溶剂，将残余物溶于100毫升乙酸乙酯。用水洗涤该有机相，用MgSO4干燥。除去溶剂后，分离出2.21克（产率99％，仅1种肟异构体）无色固体的{6-[({[(Z)-氰基(苯基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸丁-3-炔-1-基酯。
1H-NMR(250MHz,DMSO-d6/DMSO-d5=2.50,水信号在=3.33处)：δ(ppm)=10.37(s,1H),7-85-7.79(m,2H),7.76-7.72(m,2H),7.60-7.55(m,3H),7.20-7.15(dd,J=6.0和2.2Hz,1H),5.44(s,2H),4.18(t,J=6.7Hz,2H),2.91(t,J=2.6Hz,1H),2.54(td,J=6.7和2.6Hz,2H)。
实施例2：{6-[({[(Z)-苯基(1H-四唑-5-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]吡啶-2- 基}氨基甲酸丁-3-炔-1-基酯
Figure BDA00002630776900121
将442毫克（1.269毫摩）{6-[({[(Z)-氰基(苯基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸丁-3-炔-1-基酯的4毫升DMF溶液加热至60℃。然后，在60℃条件下在12小时内等份添加348毫克（2.53毫摩）盐酸三乙基胺和164毫克（2.53毫摩）叠氮化钠。将该反应混合物冷却至室温，并与20毫升水混合。用20毫升乙酸乙酯提取该混合物3次。合并的有机相用MgSO4干燥。除去溶剂后，获得463毫克（产率92％）无色固体的{6-[({[(Z)-苯基(1H-四唑-5-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸丁-3-炔-1-基酯。该产物包括4％的(E)-异构体。从庚烷/乙酸乙酯中重结晶得到纯度为99％的(Z)-异构体。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6/DMSO-d5=2.50,水信号在=3.33处):δ(ppm)=10.27(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.53-7.44(m,5H),7.09(d,J=6.9Hz,1H),5.32(s,2H),4.18(t,J=6.6Hz,2H),3.6-3.2(bs,1H),2.91(t,J=2.6Hz,1H),2.54(td,J=6.7和2.6Hz,2H)。
实施例3：{6-[({[(Z)-(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)亚甲基]氨基}氧基)甲 基]吡啶-2-基}氨基甲酸丁-3-炔-1-基酯
Figure BDA00002630776900131
将19.9毫克（0.061毫摩）碳酸铯和氯甲烷的MTBE溶液（1N，0.128毫升，0.128毫摩，2.5当量）添加至20毫克（0.051毫摩）{6-[({[(Z)-苯基(1H-四唑-5-基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸丁-3-炔-1-基酯的1毫升乙腈溶液中。在60℃条件下将该反应混合物搅拌5小时。在真空条件下除去溶剂，将残余物溶于EtOAc。加入水后，分离各相，用10毫升EtOAc提取水相两次。合并的有机相用MgSO4干燥。除去溶剂后，获得油状的62％{6-[({[(Z)-(1-甲基-1H-四唑-5-基)(苯基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸丁-3-炔-1-基酯和38％{6-[({[(Z)-(2-甲基-2H-四唑-5-基)(苯基)亚甲基]氨基}氧基)甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸丁-3-炔-1-基酯的混合物（23毫克，纯度分别为96％、87％）。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6/DMSO-d5=2.50，水信号在=3.33处)：δ(ppm)=10.30(s,1H),7-84-7.76(m,2H),7.58-7.40(m,5H),7.08-7.02(m,1H),5.29(s,2H),4.18(t,J=6.7Hz,2H),4.05(s,3H),2.91(t,J=2.7Hz,1H),2.56(td,J=6.5和2.6Hz,2H)。

Claims (7)

1.制备通式（I）的5-取代的1-烷基四唑基肟衍生物的方法
式中，
R1是烷基、或任选地被卤素、氰基、硝基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、甲基磺酰基、三氟甲基或芳基单取代的苯基；
R2是C1-C12-烷基、C1-C12-卤代烷基或式-[A-O]m-B的烷氧基烷基；
A是C2-C4-烷二基（亚烷基）；
B是C1-C6-烷基；
m是1或2；
R3是吡啶基（Het1）或噻唑基（Het2）
Figure FDA00002630776800012
式中，
R是氢或卤素；
Z是氢、卤素、在各种情况中取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基或基团-N(Ra)C(=O)Q；
Q是氢、在各种情况中取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烯基-C1-C8-烷基、含有1-5个卤素原子的C3-C8-卤代环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基、C3-C8-环烯基、C2-C8-烯基、含有1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯基、C2-C8-炔基、含有1-5个卤素原子的C2-C8-卤代炔基、C1-C8-烷氧基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、含有1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基烷基、C2-C8-烯氧基、含有1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯氧基、C3-C8-炔氧基、含有1-5个卤素原子的C3-C8-卤代炔氧基、C1-C8-烷基氨基、(C1-C6-烷氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-烯氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(C1-C6-炔氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、(苄氧基亚氨基)-C1-C6-烷基、C1-C8-烷基次磺酰基、芳基次磺酰基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷基-C1-C8-烷基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷氧基、三(C1-C8-烷基)甲硅烷基-C3-C8-环烷基、芳基、苯氧基、苯氧基烷基、苄氧基、杂环基、C5-C12-二环烷基、C5-C12-二环烯基、苯并-稠合的C5-C12-碳环基；
Ra是氢、在各种情况中取代或未取代的C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基、芳基、杂环基；
其特征在于，
（1）在第一步中，使用碱将通式（II）的肟转化为肟的盐，然后与通式（III）的化合物反应，获得通式（IV）的肟醚，
Figure FDA00002630776800021
式中，R1具有上述含义；
Figure FDA00002630776800022
式中，
R3具有上述含义，以及
Y是氯、溴、碘、甲磺酸盐或甲苯磺酸盐；
式中，R1和R3具有上述含义；
（2）在第二步中，使上述通式（IV）的肟醚与式R5-N3的叠氮化物反应，其中R5是钠、钾、四丁基铵、三甲基甲硅烷基或二苯基磷酰基，获得式（V）的5-取代的四唑基肟衍生物，
Figure FDA00002630776800024
式中，R1和R3具有上述含义；
（3）在第三步中，使上述通式（V）的5-取代的四唑基肟衍生物与通式（VI）的烷基化试剂反应，
R2-L  (VI)
式中，
R2具有上述含义，以及
L是卤素或活性羟基化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，使用式（II）的肟、式（III）的化合物和式（VI）的烷基化试剂，其中，
R1是C1-C8-烷基、或任选地被氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、C1-C6-烷基、甲基磺酰基、三氟甲基或苯基或萘基单取代的苯基；
R2是C1-C8-烷基、C1-C8-卤代烷基或式-[A-O]m-B的烷氧基烷基；
A是-(CH2)2-,-(CH2)3-,-CH(CH3)-或-CH(CH3)CH2-；
B是C1-C6-烷基；
m是1；
R3是吡啶基（Het1）或噻唑基（Het2）
Figure FDA00002630776800031
式中，
R是氢、氟、氯或溴；
Z是氢、卤素、在各种情况中取代或未取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C8-烯基、C2-C8-炔基或基团-N(Ra)C(=O)Q；
Q是氢、在各种情况中取代或未取代的C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C3-C6-环烯基、C2-C8-烯基、含1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯基、C2-C8-炔基、含1-5个卤素原子的C2-C8-卤代炔基、C1-C8-烷氧基、含1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基、含1-5个卤素原子的C1-C8-卤代烷氧基烷基、C2-C8-烯氧基、含1-5个卤素原子的C2-C8-卤代烯氧基、C3-C8-炔氧基、含1-5个卤素原子的C3-C8-卤代炔氧基、芳基、苯氧基、苯氧基烷基、苄氧基、杂环基、C5-C12-二环烷基、C5-C12-二环烯基、苯并-稠环的C5-C12-碳环基；
Ra是氢或取代或未取代的C1-C6-烷基；
Y是氯、溴、碘、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、三氟甲磺酸盐。
3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤（1）在存在碱的条件下进行。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，碱与所用式（II）的肟的摩尔比为0.8-10。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其特征在于，步骤（1）在溶剂中进行。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其特征在于，步骤（2）在存在碱的条件下进行。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，碱与所用式（IV）的化合物的摩尔比为0.8-10。
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