MX2012014605A - Proceso para preparacion de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sutituidos.

Description

PROCESO PARA PREPARACION DE DERIVADOS DE l-ALQUILTETRAZOLIL OXIMA 5-SUSTITUIDOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para preparación de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos .

Los derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos son importantes compuestos intermedios en la fabricación de ingredientes activos o ya son compuestos eficaces desde un punto de vista fungicida (véase, por ejemplo, el documento WO 2010/000841) . Ya se conoce que los 1-alquiltetrazoles sustituidos en 5 pueden prepararse por litiación de 1-metiltetrazol a 70 °C (véase Can. J. Chem. 1971, 49, 2139-2142) . Sin embargo, el rendimiento usando el ejemplo de 5-benzoil-l-metiltetrazol es de solo 41%. Asimismo, el 1-metiltetrazol usado tiene que prepararse en una secuencia de síntesis multietapa. Para una reacción industrial, las bajas temperaturas y el uso caro de butil litio son desventajosos. Otro proceso para la preparación de 5-benzoil-l-metiltetrazol se conoce de J. Amer. Chem. Soc. 1963, 85, 2967-2976. Se hace reaccionar cianuro de bencilo con azida de amonio para dar 5-benciltetrazol y después se oxida con trióxido de cromo para dar 5-benzoiltetrazol . La metilación a 5-benzoil-1-metiltetrazol se realiza con diazometano. Esta ruta de REF: 237200 síntesis es asimismo desventajosa con relación a aspectos de seguridad y económicos . También es conocida la preparación de l-ciclohexil-5-acetiltetrazol haciendo reaccionar cloruro de acetilo sobre isocianuro de ciclohexilo con reacción posterior con ácido hidrazoico (véase Chem. Ber. 1961, 94, 1116-1121) . El ácido hidrazoico es inestable, extremadamente explosivo y un líquido muy tóxico que no se puede usar a escala industrial.

Partiendo de los procesos conocidos para la preparación de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos , el objeto ahora es cómo pueden producirse éstos de forma eficaz desde un punto de vista de seguridad y económico, de manera que el proceso se pueda usar también para la producción industrial de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos. Ahora se ha descubierto un proceso para dar derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos que supera las desventajas mencionadas anteriormente.

Por lo tanto, la invención proporciona un proceso para preparación de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos de la fórmula general (I) en la que R1 es alquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, metilsulfonilo, trifluorometilo o arilo, R2 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12 o un alcoxialquilo de la fórmula - [A-0]m-B, A es alcanodiílo C2-C4 (alquileno) , B es alquilo Cx-Cg, m es 1 o 2, R3 es un grupo piridinilo (Het1) o un grupo tiazolilo (Het2) en la que R es hidrógeno o halógeno, Z es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en cada caso sustituidos o sin sustituir, o el grupo N(Ra)C(=0)Q, Q es hidrógeno, en cada caso sustituido o sin sustituir alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenil C3-C8-alquilo C -Ce, -halocicloalquilo C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, haloalcoxialquilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi C3-C8, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilamino Cx-C8, (alcoxiimino Ci-C6) - alquilo Cx-C6, (alqueniloximino Ci-C6) -alquilo Ci-C6, (alquiniloximino C!-C6) -alquilo Ci-C6, (benciloximino) -alquilo Ci-Ce, alquilsulfenilo Ci-C8, arilsulfenilo, tri (alquil Ci-C8 )silil- alquilo Ci-C8, tri (alquil Ci-C8) sililoxi , tri (alquil Cx-C8 ) silil-cicloalquilo C3-C8, arilo, fenoxi, fenoxialquilo, benciloxi, heterociclilo, bicicloalquilo C5-Ci2, bicicloalquenilo C5-Ci2, carbociclilo C5-Ci2 benzo-condensado, Ra es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heterociclilo, en cada caso sustituido o sin sustituir, caracterizado porque (1) en una primera etapa, se hacen reaccionar oximas de la fórmula general (II) en la que R1 tiene los significados dados anteriormente, se convierte usando una base para dar la sal de la oxima y después se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula general (III) /r3 (III) en la que R3 tiene los significados dados anteriormente y Y es cloro, bromo, yodo, mesilato o tosilato, y los éteres de oxima de la fórmula general (IV) obtenidos de esta manera en la que R1 y R3 tienen los significados dados anteriormente , se hacen reaccionar en una segunda etapa con azidas de la fórmula R5-N3, en la que R5 es sodio, potasio, tetrabutilamonio, trimetilsililo o di enilfosforilo, y los derivados de tetrazolil oxima 5 -sustituidos de la fórmula (V) obtenidos de esta manera en la que R1 y R3 tienen los significados dados anteriormente, (3) se hacen reaccionar en una tercera etapa con un agente de alquilación de la fórmula (VI) R—L (VI) en la que R2 tiene los significados dados anteriormente y L es halógeno o compuestos de hidroxi activados.

El proceso de acuerdo con la invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de reacción: Las oximas usadas como materiales de partida cuando se realiza el proceso de acuerdo con la invención se definen generalmente por la fórmula (II) .

R1 es preferiblemente alquilo-Ci-C8, o fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C1-.C6, metilsulfonilo, trifluorometilo o fenilo o naftilo.

R1 es particularmente preferiblemente alquilo Ci-C6, o fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C3.

R1 es muy particularmente preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- , i-, s- o t-butilo, o e fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro metilo, t-butilo, metoxi o etoxi. es especialmente preferiblemente fenilo sin sustituir.

Las oximas e la fórmula general (II) son conocidas, por ejemplo están disponibles en el mercado, o pueden prepararse por procesos conocidos (v. , documento DE-A 28 25 565) .

Los compuestos usados adicionalmente como materiales de partida para realizar el proceso de acuerdo con la invención se definen por la fórmula (III) .

R3 es preferiblemente un grupo piridinilo (Het1) también es preferiblemente un grupo tiazolilo (Het2) R es preferiblemente hidrógeno, flúor, cloro o bromo.

R es particularmente preferiblemente hidrógeno.

Z es preferiblemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C5, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en cada caso sustituidos o sin sustituir, o el grupo - N(Ra)C(=0)Q.

Z es particularmente preferiblemente flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en cada caso sustituidos o sin sustituir, o el grupo N(Ra)C(=0)Q. es muy particularmente preferiblemente flúor, cloro, bromo, alquenilo C2-C8í alquinilo C2-C8, en cada caso sustituidos o sin sustituir, o el grupo -N (Ra) C (=0) Q. es preferiblemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C8/ haloalcoxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, haloalcoxialquilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi C3-CB, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, arilo, fenoxi, fenoxialquilo, benciloxi, heterociclilo, bicicloalquilo C5-Ci2, bicicloalquenilo C5-Ci2, carbociclilo C5-Ci2 benzo-condensado, en cada caso sustituidos o sin sustituir. es particularmente preferiblemente alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C8, haloalquinilo G2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi C3-C8/ haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, en cada caso sustituidos o sin sustituir.

Q es muy particularmente preferiblemente alcoxi Ci-C8/ haloalcoxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi C3-C8, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno.

Q es especialmente; preferiblemente terc-butiloxi o but-3- in-l-iloxi .

Ra es preferiblemente hidrógeno o alquilo Ci-C6 sustituido o sin sustituir.

Ra es particularmente preferiblemente hidrógeno.

Y es preferiblemente cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, triflato.

Y es particularmente preferiblemente cloro, bromo, mesilato, tosilato.

Y es muy particularmente preferiblemente cloro y bromo.

Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos o pueden prepararse por procesos conocidos.

Las azidas usadas adicionalmente como materiales de partida cuando se realiza el proceso de acuerdo con la invención se definen generalmente por la fórmula R5-N3.

R5 es preferiblemente sodio o trimetilsililo .

R5 es particularmente y preferiblemente sodio.

Las azidas de la fórmula R5-N3 son conocidas, por ejemplo, están disponibles en el mercado, o pueden prepararse por procesos conocidos.

Los agentes de alquilación usados adicionalmente como materiales de partida cuando se realizan los procesos de acuerdo con la invención se definen generalmente por la fórmula (VI) .

R2 es preferiblemente alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8 o un alcoxialquilo de la fórmula -[A-0]m-B, R2 es particularmente preferiblemente alquilo Ci-C4, haloalquilo Ci-C o un alcoxialquilo de la fórmula - [A-0]m-B, R2 es muy particularmente preferiblemente metilo, etilo, trif luorometilo, o un alcoxialquilo de la fórmula - [A-0]m-B.

R2 es especialmente preferiblemente metilo.

A es preferiblemente - (CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)- o CH(CH3) CH2- .

A es particularmente preferiblemente -(CH2)2- o CH(CH3) CH2- .

A es muy particularmente preferiblemente -(CH2)2-.

B es preferiblemente alquilo Ci-C6.

B es particularmente preferiblemente alquilo C1-C4.

B es muy particularmente preferiblemente metilo o etilo. m es preferiblemente 1.

L es preferiblemente cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato o S02Me.

L es particularmente preferiblemente cloro, bromo, mesilato, L es muy particularmente preferiblemente cloro o bromo.

Los compuestos de la fórmula (VI) están, en parte, disponibles en el mercado (tales como, por ejemplo, cloruro de metilo, bromuro de metilo, yoduro de metilo, clorodifluorometano, l-bromo-2-fluoroetano, 2 -bromó1, 1-difluoroetano, 2-bromo-l-cloro-l-fluoroetano, 1-bromo-3-fluoropropano , 3 -bromo- 1, 1-difluoroprop- 1-eno) o pueden obtenerse por métodos conocidos (v., por ejemplo, documento O 88/00183 para 3-bromo-l, 1-dicloroprop-l-eno; v. , Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie [Methods of organic chemistry] , vol . V/3, Georg Thieme Verlag Stuttgart, p. 503 y vol. V/4 p. 13, 517 para compuetos de la fórmula (VI), en la que Z es halógeno, tales como cloro, bromo y yodo; v. J. Org. Chem. 1970, 35, 3195 para compuestos de la fórmula (VI), en la que Z es mesilato; Org. Synth., Coll. Vol. I 1941, 145 y Org. Synth., Coll. Vol. III 1955, 366 para compuestos de la fórmula (VI) , en la que Z es tosilato) .

Los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes en forma pura o, si no, en forma de mezclas de diferentes formas isoméricas posibles, en particular de estereoisómeros , tales como E y Z, treo y eritro, y también isómeros ópticos, tales como isómeros R y S o atropisómeros, pero en algunos casos también de tautómeros . Tanto los isómeros E como Z, y también los treo y eritro, y también los isómeros ópticos, cualquier mezcla deseada de estos isómeros y también las posibles formas tautoméricas se incluyen por esta solicitud. En particular, puede mencionarse la posibilidad de isómeros E o Z en el doble enlace del grupo oxima.

En las definiciones de los símbolos dados en las fórmulas anteriores, se han usado términos colectivos que generalmente significan representativamente los siguientes sustituyentes : Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.

Un heteroátomo puede ser nitrógeno, oxígeno o azufre.

A menos que se indique otra cosa, un grupo o un radical sustituido puede estar sustituido con uno o más de los siguientes grupos o átomos, donde, en el caso de una sustitución múltiple, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes: halógeno, nitro, hidroxi, ciano, amino, sulfenilo, pentafluoro^6-sulfenilo, formilo, carbaldehído-O- (alquil Ci-C8) oxima, formiloxi, formilamino, carbamoílo, N-hidroxicarbamoílo, formilamino, (hidroxiimino) -alquilo Ci-C6, alquilo Ci-C8, tri (alquil Ci-Cs) sililo, tri (alquil Ci-C8) silil-alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8/ tri (alquil Cx-Cs) silil-cicloalquilo C3-C8, haloalquilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, halocicloalquilo C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquenilo C2-C8, cicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C8, alqueniloxi C2-C8, alquiniloxi C2-C8, alquilamino Ci-C8, di-alquilamino Ci-C8, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil Ci-C8sulfenilo, halonalquilsulfenilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi C3-C8, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilcarbonilo Ci-C8, haloalquilcarbonilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilcarbamoílo Ci-C8, di-alquil Ci-Cs-carbamoílo, N-alquiloxicarbamoílo Ci-C8, alcoxicarbamoílo Ci-C8, N-alquil Ci-C8-alcoxicarbamoílo Ci-C8í alcoxicarbonilo Ci-C8/ haloalcoxicarbonilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil Ci-C8carboniloxi , haloalquilcarboniloxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilcarbonilamino C^-Ca, haloalquilcarbonilamino Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxicarbonilamino Ci-C8, haloalcoxicarbonilamino Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilaminocarboniloxi Ci-C8, di-alquilaminocarboniloxi Ci-C8/ alquiloxicarboniloxi Ci-C8, alquilsulfenilo Ci-C8, haloalquilsulfenilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilsulfinilo Ci-C8, haloalquilsulfinilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilsulfonilo Ci-C8< haloalquilsulfonilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilaminosulfamollo Ci-C8, di-alquilaminosulfamollo Ci-C8/ (alcoxiimino d-C6) -alquilo Cx-C6, (alqueniloxiimino Ci-C6) -alquilo Ci-C6/ (alquiniloxiimino Ci-C6) -alquilo Ci-Ce, (benciloxiimino) -alquilo Ci-C6, alcoxialquilo Ci-C8/ haloalcoxialquilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, arilo, heterociclilo, benciloxi, bencilsulfenilo, bencilamino, fenoxi, fenilsulfenilo o fenilamino.

Arilo es fenilo o naftilo.

Heterociclilo es un anillo que contiene 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros de anillo, saturado o insaturado, y que tiene hasta 4 heteroátomos .

La primera etapa de reacción (1) se realiza preferiblemente en presencia de una base. Las bases adecuadas son bases orgánicas e inorgánicas que se usan habitualmente en tales reacciones. Se da preferencia al uso de bases que se seleccionan, por ejemplo, del grupo que consiste en hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, fluoruros, fosfatos, carbonatos e hgidrogenocarbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos . Se da preferencia particular aquí a amida sódica, hidruro sódico, diisopropilamida de litio, metanolato sódico, terc-butanolato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, acetato sódico, fosfato potásico, fluoruro potásico, fluoruro de cesio, carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico y carbonato de cesio. Se da preferencia muy particular a hidróxido sódico e hidróxido potásico. Además, se prefieren aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N, N-dimetilanilina, N, -dimetilbencilamina, piridina, alquilpiridinas , tales como 2-metil-5-etilpiridina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidona, N, N-dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO) , diazabiciclononeno (DBN) y diazabicicloundeceno (DBU) . Se da preferencia particular aquí a metanolato sódico, tercbutanolato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico.

La relación molar de base con respecto al compuesto de la fórmula (II) usada es, por ejemplo, 0,8 - 10, preferiblemente 0,9 - 6, particularmente preferiblemente 1,0 - 3. En principio, es posible el uso de cantidades superiores de base, pero no conduce a ninguna modalidad preferida y es desventajoso por razones de costes.

También es posible preparar en primer lugar y aislar la sal del éter de oxima (II) y después usarla en la etapa (1) . Los éteres de oxima de la fórmula (IV) obtenidos en la etapa (1) se pueden aislar o hacerse reaccionar adicionalmente directamente in si tu.

La relación de la oxima de la fórmula (II) usada con respecto al compuesto de la fórmula (III) usado puede variar. Preferiblemente, la relación de la oxima de la fórmula (II) con respecto al compuesto de la fórmula (III) usada está en el intervalo de 0,6: 1 a 1: 2, en particular en el intervalo de 0.8: 1 a 1: 1,5, específicamente de 0,9: 1,1 a 1: 1,4.

En la etapa (1) , la reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente. Los disolventes se usan preferiblemente en una cantidad tal que la mezcla de reacción permanece fácilmente agitable durante la totalidad del proceso. Los disolventes adecuados para llevar a cabo el proceso de acuerdo con la invención son todos disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción. Según la invención, los disolventes también se entienden que significan mezclas de disolventes puros.

Los disolventes adecuados según la invención son en particular éteres (por eje. etil propil éter, metil terc-butil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, ciclohexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetil glicol, difenil éter, dipropil éter, diisopropil éter, di-n-butil éter, diisobutil éter, diisoamil éter, etilen glicol dimetil éter, isopropil etil éter, dietilen glicol dimetil éter, trietilen glicol dimetil éter, tetrahidrofurano, dioxano, y poliéteres de óxido de etileno y/o óxido de propileno) ; compuestos tales como dióxido de tetrahidrotiofeno y sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de tetrametileno, sulfóxido de dipropilo, bencil metil sulfóxido, sulfóxido de diisobutilo, sulfóxido de dibutilo, sulfóxido diisoamilo; sulfonas tales como dimetil, dietil, dipropil, dibutil, difenil, dihexil, metiletil, etilpropil, etilisobutil y pentametilen sulfona; hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos (por ejemplo pentano, hexano, heptano, octano, nonano, tales como los denominados "aguarrás minerales" con componentes que tienen puntos de ebullición en el intervalo de por ejemplo 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de bencina dentro de un intervalo de ebullición de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benceno, tolueno, xileno) ; hidrocarburos halogenados, tales como clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; ésteres (por ej . acetato de metilo, etilo, butilo, isobutilo, carbonato de dimetilo, dibutilo o etileno, carbonato de propileno) ; amidas (por ejemplo, hexametilen fosforotriamida, formamida, N, -dimetilacetamida, N-metilformamida, N, iV-dimetilformamida, N, N-dipropilformamida, N, N-dibutilformamida, N-metilpirrolidina, iV-metilcaprolactama, 1,3-dimetil- 3,4,5, 6-tetrahidro-2 ( 1H) -pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1 , 3 -dimetil-2 -imidazolinediona, iV-formilpiperidinas, N, ?' -1 , 4 -diformilpiperazina) ; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; cetonas tales como acetona o sus mezclas.

Para la reacción de acuerdo con la invención, los disolventes usados son preferiblemente hidrocarburos aromáticos y/o alifáticos, amidas, nitrilos, éteres, en particular DMF, N, N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, THF, cloruro de metileno o mezclas de estos disolventes.

El proceso de acuerdo con la invención puede realizarse generalmente al vacío, a presión atmosférica o a presión superatmosférica.

El proceso según la invención en la etapa (1) tiene lugar a temperaturas de -20 a +150 °C, preferiblemente a temperaturas de -10 a +100 °C.

La Etapa (2) del proceso de acuerdo con la invención se realiza opcionalmente en presencia de un auxiliar. Son auxiliares que pueden usarse, azidas de amonio (Houben-Weyl ; volumen E8d, Hetarenes III/parte 4; 1994 ; páginas 677 720) , sales de guanidinio o sales de aluminio. Estas azidas de amonio pueden prepararse fácilmente in si tu mezclando azida sódica y cloruro de amonio. Son catalizadores adicionales, sales de cinc, tales como, por ejemplo, ZnCl2, ZnBr2, Zn(C104)2 o líquidos iónicos, tales como 1-butil-3 -metilimidazolio, l-metil-3-metilimidazolio, 1-hexil- 3 -metilimidazolio, 1-octil- 3 -metilimidazolio .

La relación molar del auxiliar con respecto al compuesto de la fórmula (IV) usada es, por ejemplo, 0,8 - 10, preferiblemente 0,9 - 6, particularmente preferiblemente 1,0 - 3. En principio, es posible el uso de cantidades superiores auxiliar, pero no conduce a ninguna modalidad preferida y es desventajoso por razones de costes.

La relación de éter de oxima de la fórmula (V) con respecto a la azida de la fórmula R -N3 puede variar. Un exceso significativo no es crítico para la reacción, pero no es económico. Preferiblemente, la relación de éter de oxima de la fórmula (IV) con respecto a la azida de la fórmula R5-N3 está en el intervalo de 1: 1 a 1: 3, en particular en el intervalo de 1: 1 a 1: 2, específicamente en el intervalo de 1: 1,0 a 1: 1,3.

En la etapa (2), la reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente. Los disolventes se usan preferiblemente en una cantidad tal que la mezcla de reacción permanece fácilmente agitable durante la totalidad del proceso. Los disolventes adecuados para llevar a cabo el proceso de acuerdo con la invención son todos disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción. Según la invención, los disolventes también se entienden que significan mezclas de disolventes puros.

Los disolventes adecuados según la invención son en particular éteres (por eje. etil propil éter, metil terc-butil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, ciclohexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetil glicol, difenil éter, dipropil éter, diisopropil éter, di-n-butil éter, diisobutil éter, diisoamil éter, etilen glicol dimetil éter, isopropil etil éter, dietilen glicol dimetil éter, trietilen glicol dimetil éter, tetrahidrofurano, dioxano, y poliéteres de óxido de etileno y/o óxido de propileno) ; compuestos tales como dióxido de tetrahidrotiofeno y sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de tetrametileno, sulfóxido de dipropilo, bencil metil sulfóxido, sulfóxido de diisobutilo, sulfóxido de dibutilo, sulfóxido diisoamilo; sulfonas tales como dimetil, dietil, dipropil, dibutil, difenil, dihexil, metiletil, etilpropil, etilisobutil y pentametilen sulfona; amidas (por eje. hexametilen fosfortriamida, formamida, N,N-dimetilacetamida, JV-metilformamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dipropilformamida, N, N-dibutilformamida, N-metilpirrolidina, Jí-metilcaprolactama, 1, 3 -dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1, 3 -dimetil-2 -imidazolindiona, N-formilpiperidina, N, N' -1 , 4 -diformilpiperazina) ; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; o mezclas de los mismos.

Para la reacción de acuerdo con la invención, los disolventes que se usan preferiblemente son amidas, nitrilos, éteres, en particular acetonitrilo, THF, DMF o mezclas de los mismos.

El proceso de acuerdo con la invención puede realizarse generalmente al vacío, a presión atmosférica o a presión superatmosférica .

El proceso según la invención en la etapa (2) tiene lugar a temperaturas de -20 a +170 °C, preferiblemente a temperaturas de -10 a +150 °C.

La tercera etapa de reacción (3) tiene lugar preferiblemente en presencia de una base. Las bases adecuadas son bases orgánicas e inorgánicas que se usan habitualmente en tales reacciones. Se da preferencia al uso de bases que se seleccionan, por ejemplo, del grupo que consiste en hidruros, hidróxidos, amidas, alcoholatos, acetatos, fosfatos, carbonatos e hgidrogenocarbonatos de metales alcalinos o metales alcalinotérreos . Se da preferencia particular aquí a amida sódica, hidruro sódico, diisopropilamida de litio, metanolato sódico, terc-butanolato potásico, hidróxido sódico, hidróxido potásico, acetato sódico, fosfato sódico, fosfato potásico, carbonato sódico, carbonato potásico, hidrogenocarbonato potásico, hidrogenocarbonato sódico y carbonato de cesio. Se da preferencia muy particular a carbonatos, tales como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato de cesio, carbonato potásico. Además, se prefieren aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N, -dimetilanilina, N, -dimetilbencilamina, piridina, alquilpiridinas , tales como 2-metil-5-etilpiridina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidon , N, -dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO) , diazabiciclononeno (DBN) y diazabicicloundeceno (DBU) . Se da preferencia particular aquí a metanolato sódico, tere-butanolato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico.

La relación molar de base con respecto al compuesto de la fórmula (IV) usada es, por ejemplo, 0,8 - 10, preferiblemente 0,9 - 6, particularmente preferiblemente 1,0 - 3. En principio, es posible el uso de cantidades superiores de base, pero no conduce a una modalidad preferida y es desventajoso por razones de costes.

La proporción usada del tetrazol de la fórmula (V) usada para dar el compuesto de la fórmula (VI) puede variar. Preferiblemente, la proporción usada del tetrazol de la fórmula (V) para dar el compuesto de la fórmula (VI) está en el intervalo de 0,6 :: 1 a 1: 2, en particular en el intervalo de 0.8: 1 a 1: 1,5, específicamente de 0,9: 1,1 a 1: 1,4.

En la etapa (3) , la reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente. Los disolventes se usan preferiblemente en una cantidad tal que la mezcla de reacción permanece fácilmente agitable durante la totalidad del proceso. Los disolventes adecuados para llevar a cabo el proceso de acuerdo con la invención son todos disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción. Según la invención, los disolventes también se entienden que significan mezclas de disolventes puros.

Los disolventes adecuados según la invención son en particular éteres (por eje. etil propil éter, metil terc-butil éter, p-butil éter, anisol, fenetol, ciclohexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetil glicol, difenil éter, dipropil éter, diisopropil éter, di-n-butil éter, diisobutil éter, diisoamil éter, etilen glicol dimetil éter, isopropil etil éter, dietilen glicol dimetil éter, trietilen glicol dimetil éter, tetrahidrofurano, dioxano, y poliéteres de óxido de etileno y/o óxido de propileno) ; compuestos tales como dióxido de tetrahidrotiofeno y sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de tetrametileno, sulfóxido de dipropilo, bencil metil sulfóxido, sulfóxido de diisobutilo, sulfóxido de dibutilo, sulfóxido diisoamilo; sulfonas tales como dimetil, dietil, dipropil, dibutil, difenil, dihexil, metiletil, etilpropil, etilisobutil y pentametilen sulfona; hidrocarburos alifáticos, cicloalif ticos o aromáticos (por ejemplo pentano, hexano, heptano, octano, nonano, tales como los denominados "aguarrás minerales" con componentes que tienen puntos de ebullición en el intervalo de por ejemplo 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de bencina dentro de un intervalo de ebullición de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benceno, tolueno, xileno) ; hidrocarburos halogenados, tales como clorobenceno, diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano ; ésteres (por ej . acetato de metilo, etilo, butilo, isobutilo, carbonato de dimetilo, dibutilo o etileno, carbonato de propileno) ; amidas (por ejemplo, hexametilen fosforotriamida, formamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilformamida, N, iV-dimetilformamida, N, N-dipropilformamida, N, iV-dibutilformamida, -metilpirrolidina, iV-metilcaprolactama, 1,3-dimetil- 3,4,5, 6- tetrahidro-2 (1H) -pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1, 3-dimetil-2-imidazolinediona, N-formilpiperidinas, N, N' -1 , 4-diformilpiperazina) ; nitrilos, tales como acetonitrilo , propionitrilo , n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; cetonas tales como acetona o sus mezclas.

Para la reacción de acuerdo con la invención, los disolventes usados son preferiblemente hidrocarburos aromáticos y/o alif ticos, amidas, nitrilos, éteres, en particular DMF, N, N-dimetilacetamida, tolueno, acetonitrilo, THF, cloruro de metileno o mezclas de estos disolventes .

El proceso de acuerdo con la invención puede realizarse generalmente al vacío, a presión atmosférica o a presión superatmosférica .

El proceso según la invención en la etapa (3) tiene lugar a temperaturas de -20 a +120 °C, preferiblemente a temperaturas de -10 a +100 °C.

La presente invención se ilustra con más detalle con referencia a los ejemplos a continuación, sin por ello limitar a ellos la invención.

Ejemplos de preparación! Ejemplo 1: {6- [ ( ( [ (Z) - Ciano (fenil) metilen] amino)oxi) metil] piridin-2-il jcarbamato de but-3-in-l-ilo Se midió fenilacetonitrilo (9,72 g, 82,97 mmoles) en una suspensión de 3,31 g (82,97 mmoles) de NaOH en 60 mi de etanol . Siguiendo a la adición completa, se midieron gota a gota 11,66 g (99,56 mmoles) de nitrito de isopentilo a temperaturas de 15 °C. Después, la mezcla se agitó durante 2 horas más a esta temperatura. La mezcla se diluyó con 300 mi de éter dietílico y el precipitado sólido se retiró por filtración y se lavó dos veces con 50 mi de éter dietílico en cada caso. La sal {[ (Z) -ciano (fenil) metilen] aminojoxidanida sódica de color blanco (7,89 g, rendimiento de 56%) puede secarse al vacío o adicionalmente usarse directamente. Se añadieron 1,49 g (6,24 mmoles) de [6- (clorometil) iridin-2-il] carbamato de but-3 -in-l-ilo y 103 mg (0,624 mmoles) de yoduro potásico a una disolución de 1,05 g (6,24 mmoles) de {[ (Z) -ciano (fenil) metilen] aminojoxicianuro sódico en 25 mi de acetonitrilo y 10 mi de DMF. La mezcla de reacción se agitó durante 7 h a temperatura ambiente, el disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió de nuevo en 100 mi de acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y se secó sobre gS04. Después de retirar el disolvente, se aislaron 2,21 g (rendimiento de 99% , únicamente 1 isómero de oxima ) de { 6- [ ( { [ (Z) -ciano (fenil) metilen] amino}oxi) metil] piridin-2-il}carbamato de but-3-in-l-ilo en forma de un sólido incoloro . 1H RM (250 MHz, DMSO-d6/DMSO-d5 = 2,50, señal de agua a = 3,33): d (ppm) = 10,37 (s, 1H) , 7-85-7,79 (m, 2H) , 7,76-7,72 (m, 2H) , 7,60-7,55 (m, 3H) , 7,20-7,15 (dd, J = 6,0 y 2,2 Hz, 1H) , 5,44 (s, 2H) , 4.18 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 2,91 (t, J = 2,6 Hz, 1H) , 2,54 (td, J = 6,7 y 2,6 Hz , 2H) .

Ejemplo 2j (6 - [ ( { [ (Z) -Fenil (lH-tetrazol-5-il) metilen] aminojoxi) metil] piridin-2-il}carbamato de but-3-in-l-ilo Una disolución de 442 mg (1,269 mmoles) de {6-[({[(Z)-ciano ( fenil ) metilen] aminojoxi) metil] piridin-2 - il } carbamato de but-3-in-l-ilo en 4 mi de DMF se calentó a 60 °C. Después, se añadieron 348 mg (2,53 mmoles) de hidrocloruro de trietilamina y 164 mg (2,53 mmoles) de azida sódica en porciones iguales durante 12 h a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se mezcló con 20 mi de agua. La mezcla se extrajo tres veces con 20 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. Después de retirar el disolvente, se obtuvieron 463 mg (rendimiento de 92%) de {6- [ ( { [ (Z) -fenil (lH-tetrazol-5-il) metilen] minojoxi) metil] piridin-2 -il}carbamato de but-3-in-l-ilo en forma de un sólido incoloro. El producto comprende 4% del isómero (E) . La recristalización en heptano/acetato de etilo dio el isómero (Z) 99% puro . 1H RMN (500 MHz , DMSO-de/DMSO-d5 = 2,50, señal de agua a = 3,33): d (ppm) = 10,27 (s, 1H) , 7, 82-7,75 (m, 2H) , 7,53-7,44 (m, 5H) , 7,09 (d, J = 6,9 Hz, 1H) , 5,32 (s, 2H) , 4,18 (t, J = 6,6 Hz, 2H) , 3,6-3,2 (s a, 1H) , 2,91 (t, J = 2,6 Hz, 1H) , 2,54 (td, J = 6,7 y 2,6 Hz, 2H) .

Ej emplo 3j {6 - [ ({ [ (Z) - (l-Metil-lH-tetrazol-5-il) ( fenil) metileno] aminojoxi) metil] piridin-2-il } carbamato de butin-l-ilo Se añadieron 19,9 mg (0,061 mmoles) de carbonato de cesio y una disolución de cloruro de metilo en MTBE (1 N, 0,128 mi, 0,128 mmoles, 2,5 equiv.) a una disolución de 20 mg (0,051 mmoles) de {6- [ ( { [ (Z) -fenil (lH-tetrazol-5-il) metilen] mino}oxi) metil] iridin-2-il }carbamato de but-3-in-l-ilo en 1 mi de acetonitrilo . La mezcla de reacción se agitó durante 5 h a 60 °C.E1 disolvente se retiró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc . Después de añadir agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con 10 mi de EtOAc . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04. Después de retirar el disolvente, se obtuvo una mezcla de 62% de { 6- [ ( { [ (Z) - (l-metil-lH-tetrazol-5-il) (fenil)metilen] amino}oxi) metil] iridin-2-il}carbamato de but-3-in-l-ilo y 38% de { 6- [ ( { [ (Z) - (2-metil-2H-tetrazol-5-il) (fenil)metilen] mino}oxi) metil] piridin-2- il}carbamato de but-3-in-l-ilo (23 mg, 96%, pureza de 87%) en forma de un aceite .

XH RMN (400 MHz, DMSO-d6/DMSO-d5 = 2,50, señal de agua a = 3,33): d (ppm) = 10,30 (s, 1H) , 7, 84-7,76 (m, 2H) , 7,58-7,40 (m, 5H) , 7,08-7,02 (m, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 4,18 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 2,91 (t, J = 2,7 Hz , 1H) , 2,56 (td, J = 6,5 y 2,6 Hz, 2H) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (7)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Proceso para preparación de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos de la fórmula general (I) caracterizado porque R1 es alquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, metilsulfonilo, trifluorometilo o arilo, R2 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12 o un alcoxialquilo de la fórmula -[A-0]m-B, A es alcanodiílo C2-C4 (alquileno) , B es alquilo Ci-C6, m es 1 o 2, R3 es un grupo piridinilo (Het1) o un grupo tiazolilo (Het2) en la que R es hidrógeno o halógeno, Z es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C8 cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en cada caso sustituidos o sin sustituir, o el grupo -N(Ra) C (=0) Q, Q es hidrógeno, en cada caso sustituido o sin sustituir alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8/ cicloalquenil C3-C8- alquilo Ci-C8, -halocicloalquilo C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, haloalcoxialquilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi C3-C8, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilamino Ci-C8, (alcoxiimino Ci-C6) -alquilo Ci-C6, (alqueniloximino Ci-C6) -alquilo Ci-C6, (alquiniloximino Ci-C6) -alquilo Ci-C6, (benciloximino) -alquilo Ci-C6, alquilsulfenilo Ci-C8, arilsulfenilo, tri (alquil Ci-C8 ) silil-alquilo Ci-C8, tri (alquil Ci-C8) sililoxi , tri (alquil Ci-C8 ) silil-cicloalquilo C3-C8, arilo, fenoxi, fenoxialquilo, bencilox-i, heterociclilo, bicicloalquilo C5-C12, bicicloalquenilo C5-Ci2, carbociclilo C5-Ci2 benzo-condensado, Ra es hidrógeno, alquilo Cx-C8í cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heterociclilo, en cada caso sustituido o sin sustituir, en donde (1) en una primera etapa, se hacen reaccionar oximas de la fórmula general (II) en la que R1 tiene los significados dados anteriormente , se convierte usando una base para dar la sal de la oxima y después se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula general (III) en la que R3 tiene los significados dados anteriormente y Y es cloro, bromo, yodo, mesilato o tosilato, y los éteres de oxima de la fórmula general (IV) obtenidos de esta manera n la que R1 y R3 tienen los significados dados anteriormente , 2) se hacen reaccionar en una segunda etapa con azidas de la fórmula R5-N3, en la que R5 es sodio, potasio, tetrabutilamonio, trimetilsililo o difenilfosforilo, los derivados de tetrazolil oxima 5-sustituidos de la fórmula (V) obtenidos de esta manera en la que R1 y R3 tienen los significados dados anteriormente , (3) se hacen reaccionar en una tercera etapa con un agente de alquilación de la fórmula (VI) R2—L (VI) en la que R2 tiene los significados dados anteriormente y L es halógeno o compuestos de hidroxi activados.

2. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se usan las oximas de la fórmula (II) , compuestos de la fórmula (III) y agentes de alquilación de la fórmula (VI) en los que es alquilo Ci-Ca, o fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo Ci-C6, metilsulfonilo, trifluorometilo o fenilo o naftilo. es alquilo Ci-C8, haloalquilo Ci-C8 o un alcoxialquilo de la fórmula -[A-0]m-B, es -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)- o -CH (CH3) CH2- , es alquilo Ci-C6, es 1. es un grupo piridinilo (Het1) o un grupo tiazolilo (Het2) en la que R es hidrógeno, flúor, cloro o bromo, Z es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C8; alquinilo C2-C8, en cada caso sustituidos o sin sustituir, o el grupo - (Ra) C ( =0) Q, Q es hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci.-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, haloalcoxialquilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi C3-C8, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, arilo, fenoxi, fenoxialquilo, benciloxi, heterociclilo, bicicloalquilo C5-C12, bicicloalquenilo C5-Ci2, carbociclilo C5-Ci2 benzo-condensado, en cada caso sustituidos o sin sustituir. Ra es hidrógeno o alquilo Ci-C6 sustituido o sin sustituir, Y es cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, triflato.

3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (1) se realiza en presencia de una base .

4. Proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la relación molar de base con respecto a la oxima de la fórmula (II) usada es 0,8 - 10.

5. Proceso de conformidad con una de las reivindicaciones l a 4, caracterizado porque la etapa (1) se realiza en un disolvente.

6. Proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque la etapa (2) se realiza en presencia de una base.

7. Proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la relación molar de base con respecto al compuesto de la fórmula (IV) usado es 0,8 - 10.