MX2012014607A - Proceso para preparacion de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos.

Description

PROCESO PARA PREPARACION DE DERIVADOS DE 1-ALQUILTETRAZOLIL OXIMA 5 -SUSTITUIDOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un proceso para la preparación de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos .

Los derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5 -sustituidos son importantes compuestos intermedios en la fabricación de ingredientes activos o ya son compuestos eficaces desde un punto de vista fungicida (véase, por ejemplo, el documento O 2010/000841) . Ya se conoce que los 1-alquiltetrazoles 5-sustituidos pueden prepararse por litiación de 1-metiltetrazol a 70 °C (véase Can. J. Chem. 1971, 49, 2139-2142) . Sin embargo, el rendimiento usando el ejemplo de 5-benzoil-1-metiltetrazol es de solo 41%. Asimismo, el 1-metiltetrazol usado tiene que prepararse en una secuencia de síntesis multietapa. Para una reacción industrial, las bajas temperaturas y el uso caro de butil litio son desventajosos. Otro proceso para la preparación de 5-benzoil-l-metiltetrazol se conoce de J. A er. Chem. Soc. 1963, 85, 2967-2976. Se hace reaccionar cianuro de bencilo con azida de amonio para dar 5-benciltetrazol y después se oxida con trióxido de cromo para dar 5-benzoiltetrazol . La metilación a 5-benzoil-l-metiltetrazol se realiza con diazometano. Esta ruta de síntesis es asimismo desventajosa con relación a REF.:237199 aspectos de seguridad y económicos. También es conocida la preparación de l-ciclohexil-5-acetiltetrazol haciendo reaccionar cloruro de acetilo sobre isocianuro de ciclohexilo con reacción posterior con ácido hidrazoico (véase Chem. Ber. 1961, 94, 1116-1121) . El ácido hidrazoico es inestable, extremadamente explosivo y un líquido muy tóxico que no se puede usar a escala industrial .

Partiendo de los procesos conocidos para la preparación de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5 -sustituidos, el objeto ahora es cómo pueden producirse éstos de forma eficaz desde un punto de vista de seguridad y económico, de manera que el proceso se pueda usar también para la producción industrial de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos . Ahora se ha descubierto un proceso para dar derivados de l-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos que supera las desventajas mencionadas anteriormente.

Por lo tanto, la invención proporciona un proceso para la preparación de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos de la fórmula general (I) en la que R1 es alquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, metilsulfonilo, trifluorometilo o arilo, R2 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12 o un alcoxialquilo de la fórmula -[A-0]m-B, A es alcanodiílo C2-C4 (alquileno) , B es alquilo Ci-C6, m es 1 o 2, R3 es un grupo piridinilo (Het1) o un grupo tiazolilo (Het2) en la que R es hidrógeno o halógeno, Z es hidrógeno, halógeno, alquilo ^-Cs, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en cada caso sustituidos o sin sustituir, o el grupo -N(Ra)C(=0)Q, Q es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenil C3-C8-alquilo Ci-C8, halocicloalquilo C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquil C3-C8-alquilo QL-C8, cicloalquenilo C3-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, halalcoxialquilo C!-C8 que tiene de l a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8/ haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno alquiniloxi C3-C8, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilamino Ci-C8, (alcoxiimino Ci-C3) -alquilo x-C6, (alqueniloxiimino Ci-C6) -alquilo Ci-C6, (alquiniloxiimino Ci-C6) -alquilo Ci-C6, (benciloxiimino) -alquilo C!-C6, alquilsulfenilo Ci-C8, arilsulfenilo, tri (alquil Ci-C8) silil-alquilo Ci-C8, tri (alquil Ci-C8) sililoxi, tri (alquil Ci-C8) silil-cicloalquilo C3-C8, arilo, fenoxi, fenoxialquilo, benciloxi, heterociclilo, bicicloalquilo C5-Ci2, bicicloalquenilo C3-Ci2, carbociclilo C5-Ci2 benzo-condensado, en cada caso sustituidos o sin sustituir, Ra es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8/ alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heterociclilo, en cada caso sustituido o sin sustituir, caracterizado porque (1) en una primera etapa, se hacen reaccionar oximas de la fórmula general (II) en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente , con compuestos de la fórmula general (III) en la que R3 tiene los significados dados anteriormente y Y es cloro, bromo, yodo, mesilato o tosilato, y los éteres de oxima de la fórmula general (IV) obtenidos de esta manera en la que R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente , (2) se hacen reaccionar en una segunda etapa con ásteres del ácido perfluoroalquilsulfónico (R4-S02-Oalquilo) o anhídridos [ (R4-S02) 20] , y los compuestos de la fórmula general (V) obtenidos de esta manera en la que R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente y R4 es perfluoroalquilo, (3) se hacen reaccionar en una tercera etapa con azidas la fórmula R5-N3.

El proceso de acuerdo con la invención puede ilustrarse mediante el siguiente esquema de reacción: Las oximas usadas como materiales de partida cuando se realiza el proceso de acuerdo con la invención se definen generalmente por la fórmula (II) .

R1 es preferiblemente alquilo-Ci-C8, o fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo Ci-C6, metilsulfonilo, trifluorometilo o fenilo o naftilo.

R1 es particularmente preferible alquilo C±-C5l o fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, alquilo Ci-C4 o alcoxi C1-C3.

R1 es muy particularmente preferible metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- , i-, s- o t-butilo, o es fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, metilo, t-butilo, metoxi o etoxi .

R1 es especialmente preferible fenilo sin sustituir. R2 es preferiblemente alquilo Ci-Ce, haloalquilo Ci-C8 o un alcoxialquilo de la fórmula -[A-0]m-B, R2 es particularmente preferible alquilo C^d, haloalquilo Ci-C4 o un alcoxialquilo de la fórmula -[A-0]m-B, R2 es muy particularmente preferible metilo, etilo, trifluorometilo, o un alcoxialquilo de la fórmula -[A-0]m-B.

R2 es especialmente preferible metilo.

A es preferiblemente -(CH2)2-/ -(CH2)3-, -CH(CH3)- o -CH(CH3)CH2-.

A es particularmente preferible -(CH2)2- o -CH (CH3) CH2- . A es muy particularmente preferible -(CH2)2-.

B es preferiblemente alquilo Ci-C6.

B es particularmente preferible alquilo C1-C4.

B es muy particularmente preferible metilo o etilo, m es preferiblemente 1.

Las oximas de ácido de la fórmula (II) son conocidas, por ejemplo, están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procesos conocidos (véase el documento WO 99/50231) .

Los compuestos usados adicionalmente como materiales de partida para realizar el proceso de acuerdo con la invención se definen por la fórmula (III) .

R3 es preferiblemente un grupo piridinilo (Het1) 53 también es preferib R es preferiblemente hidrógeno, flúor, cloro o bromo.

R es particularmente preferible hidrógeno.

Z es preferiblemente hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-Ce , en cada caso sustituidos o sin sustituir, o el grupo -N(Ra)C(=0)Q.

Z es particularmente preferible flúor, cloro, bromo, alquilo Ci-C4, alquenilo C2-C8í alquinilo C2-C8, en cada caso sustituidos o sin sustituir, o el grupo -N (Ra) C (=0) Q.

Z es muy particularmente preferible flúor, cloro, bromo, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en cada caso sustituidos o sin sustituir, o el grupo -N(Ra) C(=0)Q.

Q es preferiblemente hidrógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo 03-0e, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Cx-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, haloalcoxialquilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi C3-C8, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, arilo, fenoxi, fenoxialquilo, benciloxi, heterociclilo, bicicloalquilo C5-Ci2, bicicloalquenilo C5-Ci2, carbociclilo C5-C12 benzo-condensado, en cada caso sustituidos o sin sustituir.

Q es particularmente preferible alquenilo C2-C8/ haloalquenilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi C3-C8, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, en cada caso sustituidos o sin sustituir.

Q es muy particularmente preferible alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi C3-C8, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno.

Q es especialmente preferible terc-butiloxi o but-3-in-l-iloxi.

Ra es preferiblemente hidrógeno o alquilo Ci-C6 sustituido o sin sustituir.

Ra es particularmente preferible hidrógeno.

Y es preferiblemente cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, triflato.

Y es particularmente preferible cloro, bromo, mesilato, tosilato.

Y es muy particularmente preferible cloro y bromo.

Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos o pueden prepararse por procesos conocidos .

Los ésteres o anhídridos del ácido perfluoroalquilsulfónico usados adicionalmente como materiales de partida cuando se realiza el proceso de acuerdo con la invención se describen generalmente por las fórmulas R-S02-Oalquilo o (R4-S02)20.

R4 es preferiblemente trifluorometilo, pentafluoroetilo, perfluorobutilo o perfluorooctilo .

R4 es particularmente preferible trifluorometilo .

Se da preferencia al uso de anhídrido trifluorometanosulfónico.

Los ésteres y anhídridos del ácido perfluoroalquilsulfónico son conocidos, por ejemplo, están disponibles en el mercado.

Las azidas usadas adicionalmente como materiales de partida cuando se realiza el proceso de acuerdo con la invención se designan generalmente por la fórmula R5-N3.

R5 es preferiblemente sodio, potasio, tetrabutilamonio, trimetilsililo, difenilfosforilo .

R5 es particularmente preferible sodio o trimetilsililo.

R5 es muy particularmente preferible sodio.

Las azidas de la fórmula R5-N3 son conocidas, por ejemplo, están disponibles en el mercado, o pueden prepararse por procesos conocidos .

Los compuestos de las fórmulas (I) pueden estar presentes en forma pura o, si no, en forma de mezclas de diferentes formas isoméricas posibles, en particular de estereoisómeros, tales como E y Z, treo y eritro, y también isómeros ópticos, tales como isómeros R y S o atropisómeros, pero en algunos casos también de tautómeros . Tanto los isómeros E como Z, y también los treo y eritro, y también los isómeros ópticos, cualquier mezcla deseada de estos isómeros y también las posibles formas tautoméricas se incluyen por esta solicitud. En particular, puede mencionarse la posibilidad de isómeros E o Z en el doble enlace del grupo oxima .

En las definiciones de los símbolos dados en las fórmulas anteriores, se han usado términos colectivos que generalmente significan representativamente los siguientes sustituyentes : Halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo.

Un heteroátomo puede ser nitrógeno, oxígeno o azufre. A menos que se indique otra cosa, un grupo o un radical sustituido puede estar sustituido con uno o más de los siguientes grupos o átomos, donde, en el caso de una sustitución múltiple, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes: halógeno, nitro, hidroxi, ciano, amino, sulfenilo, pentafluoro- 6-sulfenilo, formilo, carbaldehído-O- (alquil Ci-C8) oxima, formiloxi, formilamino, carbamoílo, N-hidroxicarbamoílo, formilamino, (hidroxiimino) -alquilo Ci-C6 alquilo Ci-C8, tri (alquil Ci-C8) sililo, tri (alquil Ci-C8) silil-alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, tri (alquil Ci-C8) silil-cicloalquilo C3-C8, haloalquilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, halocicloalquilo C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquenilo C2-C8í cicloalquenilo C3-C8, alquinilo C2-C8, alqueniloxi C2-C8, alquiniloxi C2-C8, alquilamino Ci-C8, di-alquilamino Ci-C8í alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil Ci-C8-sulfenilo, halonalquilsulfenilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi C3-C8, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilcarbonilo Ci-C8, haloalquilcarbonilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilcarbamoílo Ci-C8, di-alquil Ci-Ca-carbamoílo, N-alquiloxicarbamoílo Ci-C8, alcoxicarbamoílo Ci-C8, N-alquil Ci-C8-alcoxicarbamoílo Cx-C8, alcoxicarbonilo Ci-C8, haloalcoxicarbonilo Ci~C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquil Ci-C8-carboniloxi, haloalquilcarboniloxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilcarbonilamino Ci-C8, haloalquilcarbonilamino Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxicarbonilamino Cx-C8, haloalcoxicarbonilamino Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilaminocarboniloxi Ci-C8, di-alquilaminocarboniloxi Ci-C8, alquiloxicarboniloxi i.-C8, alquilsulfenilo Ci-C8, haloalquilsulfenilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilsulfinilo Ci-C8 , haloalquilsulfinilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilsulfonilo Ci-C8 , haloalquilsulfonilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilaminosulfamoílo Ci-C8 , di-alquilaminosulfamollo Ci-C8 / (alcoxiimino Ci-C6) -alquilo Ci- C6 , (alqueniloxiimino Ci-C6) -alquilo x- 6, (alquiniloxiimino Ci- C6) -alquilo Ci-C6 , ( enciloxiimino) -alquilo Ci-C6, alcoxialquilo Ci-C8 , haloalcoxialquilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, arilo, heterociclilo, benciloxi, bencilsulfenilo, bencilamino, fenoxi, fenilsulfenilo o fenilamino.

Arilo es fenilo o naftilo.

Heterociclilo es un anillo que contiene 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros de anillo, saturado o insaturado, y que tiene hasta 4 heteroátomos .

La primera etapa de reacción (1) se realiza preferiblemente en presencia de una base. Las bases adecuadas son bases orgánicas e inorgánicas que se usan habitualmente en tales reacciones. Se da preferencia al uso de bases que se seleccionan, por ejemplo, entre el grupo que consiste en alcoholatos, acetatos, fluoruros, fosfatos, carbonatos y carbonatos ácidos de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos . También se da preferencia a aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N, -dimetilanilina, N, -dimetilbencilamina, piridina, alquilpiridinas, tales como 2-metil-5-etilpiridina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidona, N, -dimetilaminopiridina, diazabiciclooctano (DABCO) , diazabiciclononeno (DBN) y diazabicicloundeceno (DBU) . Se da preferencia particular aquí a metanolato sódico, terc-butanolato potásico, carbonato de cesio, hidruro sódico.

La relación molar de base con respecto al compuesto de la fórmula (II) usada es, por ejemplo, 0,8 - 10, preferiblemente 0,9 - 6, particularmente preferible 1,0 - 3. En principio, es posible el uso de cantidades superiores de base, pero no conduce a ninguna modalidad preferida y es desventajoso por razones de costos .

La relación de la oxima de la fórmula (II) usada con respecto al compuesto de la fórmula (III) usado puede variar. Preferiblemente, la relación de oxima de la fórmula (II) con respecto al compuesto de la fórmula (III) usada está en el intervalo de 0,6:1 a 1:2, en particular en el intervalo de 0,8:1 a 1:1.5, específicamente de 0,9:1,1 a 1:1,4.

Los éteres de oxima de la fórmula (IV) obtenidas en la etapa (1) se pueden aislar o hacerse reaccionar adicionalmente directamente in situ.

En la etapa (1) , se prefiere de acuerdo con la invención introducir como carga inicial la oxima de la fórmula (II) sin disolvente, es decir, sin dilución, o en un disolvente adecuado, y después añadir el compuesto de la fórmula general (III) , que está opcionalmente disuelto en un disolvente adecuado. También es posible introducir como carga inicial el compuesto de la fórmula general (III) y medir la oxima de la fórmula (II) en forma de sal. También es posible una adición medida en paralelo de los dos componentes.

En la etapa (l) , la reacción se lleva a cabo preferiblemente en un disolvente. Los disolventes se usan preferiblemente en una cantidad tal que la mezcla de reacción permanece fácilmente agitable durante la totalidad del proceso. Los disolventes adecuados para llevar a cabo el proceso de acuerdo con la invención son todos disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción. Según la invención, los disolventes también se entienden que significan mezclas de disolventes puros .

Los disolventes adecuados de acuerdo con la invención son en particular éteres (por eje. etil propil éter, metil terc-butil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, ciclohexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetil glicol, difenil éter, dipropil éter, diisopropil éter, di-n-butil éter, diisobutil éter, diisoamil éter, etilen glicol dimetil éter, isopropil etil éter, dietilen glicol dimetil éter, trietilen glicol dimetil éter, tetrahidrofuran, dioxano, y poliéteres de óxido de etileno y/o óxido de propileno) ; compuestos tales como dióxido de tetrahidrotiofeno y sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de tetrametileno, sulfóxido de dipropilo, bencil metil sulfóxido, sulfóxido de diisobutilo, sulfóxido de dibutilo, diisoamilsulfóxido; sulfonas tales como dimetil, dietil, dipropil, dibutil, difenil, dihexil, metiletil, etilpropil, etilisobutil y pentametilen sulfona; hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos (por ejemplo pentano, hexano, heptano, octano, nonano, tales como los denominados "aguarrás minerales" con componentes que tienen puntos de ebullición en el intervalo de, por ejemplo, 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de bencina dentro de un intervalo de ebullición de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano, éter de petróleo, ligroína, octano, benceno, tolueno, xileno) ; hidrocarburos halogenados, tales como clorobenceno, diclorobenceno, diclorómetaño, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano; ásteres (por ejemplo, acetato de metilo, etilo, butilo o isobutilo, carbonato de dimetilo, dibutilo o etileno, carbonato de propileno) ; amidas (por ejemplo, hexametilen fosfortriamida, formamida, N, -dimetilacetamida, iV-metilformamida, N, N-dimetilformamida, N,lV-dipropilformamida, W,iV-dibutilformamida, N-metilpirrolidina, lV-metilcaprolactama, 1 , 3-dimetil-3 , 4 , 5 , 6-tetrahidro-2 (1H) -pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1, 3 -dimetil-2-imidazolindiona, -formilpiperidina, ?,?' -1, 4-diformilpiperazina) ; nitrilos, tales como acetonitrilo, propionitrilo, n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; cetonas tales como acetona o sus mezclas.

Para la reacción de acuerdo con la invención, los disolventes usados son preferiblemente hidrocarburos aromáticos y/o alifáticos, amidas, nitrilos, éteres, en particular tolueno, cicetonitrilo, THF, cloruro de metileno.

El proceso de acuerdo con la invención puede realizarse generalmente al vacío, a presión atmosférica o a presión superatmosférica .

El proceso de acuerdo con la invención en la etapa (1) se realiza a temperaturas de -20 a +150 °C, preferiblemente a temperaturas de -10 a +70 °C.

La segunda y tercera etapas de reacción (2 y 3) se realizan opcionalmente en presencia de una base. Sin embargo, las etapas también pueden realizarse sin base. La reacción se realiza preferiblemente en presencia de una base. Las bases adecuadas son bases orgánicas e inorgánicas que se usan habitualmente en tales reacciones. Se da preferencia al uso de bases que se seleccionan, por ejemplo, entre el grupo de aminas terciarias, tales como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, N, -dimetilanilina, N, -dimetilbencilamina, piridina, alquilpiridinas , tales como 2 , 6-dimetilpiridina, 2-metil-5-etilpiridina, N-metilpiperidina, N-metilpirrolidona, N, -dimetilamino-piridina, diazabiciclooctano (DABCO) , diazabiciclononeno (DBN) y diazabicicloundeceno (DBU) .

El compuesto de la fórmula (V) obtenido en la etapa (2) no está aislado, pero se hace reaccionar adicionalmente directamente in situ.

La relación molar de base con respecto al compuesto de la fórmula (IV) usada es, por ejemplo, 0,8 - 10, preferiblemente 0,9 - 6, particularmente preferible 1,0 - 3. En principio, es posible el uso de cantidades superiores de base, pero no conduce a una modalidad preferida y es desventajoso por razones de costes.

La relación de éter de oxima de la fórmula (V) con respecto a la azida. de la fórmula R5-N3 puede variar. Un exceso significativo no es crítico para la reacción, pero no es económico. Preferiblemente, la relación de éter de oxima de la fórmula (IV) con respecto a la azida de la fórmula R5-N3 está en el intervalo de 1:1 a 1:3, en particular en el intervalo de 1:1 a 1:2, específicamente en el intervalo de 1:1,0 a 1:1,3.

En la segunda y tercera etapas (2 y 3) , la reacción se realiza preferiblemente en un disolvente. Los disolventes se usan preferiblemente en una cantidad tal que la mezcla de reacción permanece fácilmente agitable durante la totalidad del proceso. Los disolventes adecuados para llevar a cabo el proceso de acuerdo con la invención son todos disolventes orgánicos inertes en las condiciones de reacción. De acuerdo con la invención, los disolventes también se entienden como mezclas de disolventes puros.

Los disolventes adecuados de acuerdo con la invención son, en particular, éteres (por eje. etil propil éter, metil terc-butil éter, n-butil éter, anisol, fenetol, ciclohexil metil éter, dimetil éter, dietil éter, dimetil glicol, difenil éter, dipropil éter, diisopropil éter, di-p-butil éter, diisobutil éter, diisoamil éter, etilen glicol dimetil éter, isopropil etil éter, dietilen glicol dimetil éter, trietilen glicol dimetil éter, tetrahidrofuran, dioxano, y poliéteres de óxido de etileno y/o óxido de propileno) ; compuestos tales como dióxido de tetrahidrotiofeno y sulfóxido de dimetilo, sulfóxido de tetrametileno, sulfóxido de dipropilo, bencil metil sulfóxido, sulfóxido de diisobutilo, sulfóxido de dibutilo, sulfóxido diisoamilo; sulfonas tales como dimetil, dietil, dipropil, dibutil, difenil, dihexil, metiletil, etilpropil, etilisobutil y pentametilen sulfona,- hidrocarburos alifáticos, cicloalifáticos o aromáticos (por ejemplo pentano, hexano, heptano, octano, nonano, tales como los denominados "aguarrás minerales" con componentes que tienen puntos de ebullición en el intervalo de, por ejemplo, 40 °C a 250 °C, cimeno, fracciones de bencina dentro de un intervalo de ebullición de 70 °C a 190 °C, ciclohexano, metilciclohexano , éter de petróleo, ligroína, octano, benceno, tolueno, xileno) ; hidrocarburos halogenados, tales como clorobenceno , diclorobenceno, diclorometano, cloroformo, tetraclorometano, dicloroetano o tricloroetano ; ésteres (por ej . acetato de metilo, etilo, butilo, isobutilo, carbonato de dimetilo, dibutilo o etileno, carbonato de propileno) ; amidas (por eje. hexametilen. fosfortriamida, formamida, N, N-dimetilacetamida, N-metilformamida, N, N-dimetilformamida, N, N-dipropilformamida, N, N-dibutilformamida, N-metilpirrolidina, N-metilcaprolactama, 1,3-dimetil- 3,4,5, 6 - tetrahidro-2 (1H) -pirimidina, octilpirrolidona, octilcaprolactama, 1, 3-dimetil-2-imidazolindiona, N-formilpiperidina, N, N' -1 , 4 -diformilpiperazina) ; nitrilos, tales como acetonitrilo , propionitrilo , n- o isobutironitrilo o benzonitrilo; o mezclas de los mismos.

Para la reacción de acuerdo con la invención, los disolventes usados son preferiblemente hidrocarburos aromáticos y/o alif ticos, amidas, nitrilos, éteres, en particular tolueno, acetonitrilo, THF, cloruro de metileno, o mezclas de los mismos.

El proceso de acuerdo con la invención puede realizarse generalmente al vacío, a presión atmosférica o a presión superatmosférica .

El proceso de acuerdo con la invención en la etapa (1) se realiza a temperaturas de -30 a +100 °C, preferiblemente a temperaturas de -10 a +70 "C.

La presente invención se ilustra con más detalle con referencia a los ejemplos a continuación, sin por ello limitar a ellos la invención.

Ejemplos de preparación Preparación del material de partida: 2- (hidroxiimino) -N-metil-2-fenilacetamida Se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (5,96 g, 2,5 equiv.) a una solución de N-metil-2-???-2 - fenilacetamida (5,6 g, 34,3 mmoles) en piridina (25 mi). Después de agitar durante 10 h a temperatura ambiente, el exceso de piridina se retiró al vacío y el residuo se recogió en 250 mi de diclorometano . La fase orgánica se lavó con 200 mi de agua y después de nuevo con ácido clorhídrico acuoso (0,1 M, 250 mi) . El sólido precipitado se retiró por filtración, dando 2 - (hidroxiimino) -N-metil-2 - fenilacetamida en forma de un sólido de color amarillo (2,31 g, isómero Z puro) . El filtrado se concentró por evaporación al vacío. Esto dio 4,50 g de 2 - (hidroxiimino) -N-metil-2-fenilacetamida (Z/E = mezcla de isómeros) en forma de un sólido de color amarillo.

XH RMN (400 MHz, DMSO-d6/DMSO-d5 = 2,50, señal de agua a d = 3,33; por simplicidad, solo se han mostrado las señales del diastereoisómero principal): d = 11,51 (s, 1H) , 8,40 (c a, J = 4,4 Hz, 1H) , 7,55-7,35 (ra, 5H) , 2,74 (d, J = 4,4 Hz, 3H) .

Ejemplo 1: Preparación de { 6- [ ( ( [2- (metilamino) -2-oxo-l-feniletilideno] amino}oxi) metil] piridin- 2 -il} carbamato de tere-butilo Se añadieron 37,4 g (114 mmoles) de carbonato de cesio y 0,91 g (5,47 mmoles) de yoduro potásico a una solución de 10,7 g (60,1 mmoles) de 2- (hidroxiimino) -N-metil-2-fenilacetamida (mezcla 81:19 de los diastereoisómeros Z y E) y 13,3 g (54,7 mmoles) de [6- (clorometil) piridin-2-il] carbamato de tere-butilo en 100 mi de acetonitrilo:DMF 75:25. Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró por evaporación al vacío y el residuo se mezcló con 250 mi de acetato de etilo. Después, se añadieron 500 mi de agua, las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo de nuevo con 250 mi de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron con MgS04 y se concentraron por evaporación al vacío. Esto dio 16,8 g (95% de pureza; mezcla 89:11 de isómeros Z y E) de {6- [({ [2-(metilamino) -2-oxo-l-feniletilideno] amino}oxi) metil] iridin-2 -il} carbamato de tere-butilo.

XH RMN (400 MHz, CDC13/TMS, señal de agua a d = 1,56; por simplicidad, solo se han mostrado las señales de los diastereoisómeros principales): d = 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,70-7,60 (m, 3H) , 7,45-7,30 (m, 3H) , 7,18 (s a, 1H) , 7,04 (d, 1H) , 6,36 (c a, J = 5,0 Hz, 1H) , 5,23 (s, 2H) , 3,02 (d', J = 5,0 Hz, 3H) , 1, 52 (s, 9H) .

Ejemplo 2: { 6- [ ( { [ ( 1-Metil-1H-tetrazol-5-il) (fenil) metileno] amino}oxi) metil] piridin-2-il)carbamato de but-3-in-l-ilo (42 µ?, 1,5 equiv.) a una solución de 63 mg (0,16 mmoles) de {6- [ ( { [2- (metilamino) -2-oxo- 1-feniletilideno] amino}oxi) metil] iridin-2-il}carbamato de tere-butilo (mezcla 36:64 de diastereoisómeros Z y E) y piridina (53 µ?, 4 equiv.) en acetonitrilo (1,6 mi). Después de calentar a temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 1 h más a 50 °C y después se enfrió de nuevo a temperatura ambiente. Después, se añadieron 32 mg de azida sódica y la mezcla se agitó de nuevo a 50 °C durante una hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se analizó una muestra usando LCMS. La muestra comprende 87% del {6- [ ( { [ (1-metil-lH-tetrazol-5-il) (fenil) metileno] amino}oxi)metil] piridin-2-il}carbamato de tere-butilo esperado (mezcla 36:64 de diastereoisómeros Z y E) .

XH RMN (400 MHz, DMSO-d6/DMSO-d5 = 2,50, señal de agua a d = 3,33): d = 9,84 (s, 1H) , 7-80-7,70 (m, 2H) , 7,60-7,40 (m, 5H) , 7,05-7,00 (m, 1H) , 5,28 (s, 2H) , 4,07 (s, 3H) , 1,47 (s, 9H) .

Ejemplo 3: {6- [ ( { [2- (Metilamino) -2-oxo-l-feniletilideno] aminojoxi) metil] piridin-2-iljcarbamato de but-3-in-l-ilo Se añadieron 49 mg (1,22 mmoles) de hidruro sódico a una solución de 200 mg (1,12 mmoles) de 2- (hidroxiimino) -N-metil-2-fenilacetamida (solo el diastereoisómero Z en 5 mi de DMF) y la suspensión se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después, se añadió una solución de 268 mg (1,12 mmoles) de [6- (clorometil) piridin-2-il] carbamato de but-3-in-l-ilo en 5 mi. La mezcla se agitó durante 3,5 horas a temperatura ambiente y después se vertió en 70 mi de agua y se mezcló con 50 mi de EtOAc. La fase orgánica se retiró por separación y se secó sobre MgS0. Después de retirar el disolvente, esto dio 388 mg (95% de pureza, mezcla 88:12 de diastereoisómeros Z y E) de {6- [({ [2- (metilamino) -2-oxo- 1-feniletilideno] aminojoxi) metil] iridin-2-il}carbamato de but-3-in-l-ilo.

Separación de isómeros: se cristalizó una mezcla de 100 mg de estereoisómeros Z y E (mezcla 91:9) en 1 mi de acetonitrilo. Esto dio el isómero Z puro seguido de filtración (58 mg, 100% de isómero Z, punto de fusión = 154-156 °C) .

XH RMN (400 MHz, CDCI3/TMS , señal de agua a d = 1,56; por simplicidad, solo se han mostrado las señales de los diastereoisómeros principales): d = 7,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,75-7,59 (m, 3H) , 7,55-7,30 (m, 4H) , 7,18 (s a, 1H) , 7,09 (d, J = 7,6 Hz 1H) , 6,29 (c a, J = 5,0 Hz, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 4,29 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 3,02 (d, J = 5,0 Hz, 3H) , 2,59 (td, J = 6,7 y 2,6 Hz, 2H) , 2,02 (t, J = 2,6 Hz, 1H) .

Ejemplo 4: { 6- [ ( { [ ( 1-Metil-1H-tetrazol-5-il) ( fenil) metileno] aminojoxi) metil] piridin-2-il}carbamato de but-3-in-l-ilo Con refrigeración con hielo, se añadieron 85 µ? de anhídrido trifluorometanosulfónico a una solución de 100 mg (0,25 mraoles) de (Z) -{ 6- [({ [2- (metilamino) -2-oxo-l-feniletilideno] aminojoxi) metil] piridin-2-il}carbamato de but-3-in-l-ilo (solo el diastereoisómero Z) y piridina (81 µ?, 4 equiv.) en acetonitrilo (2 mi) . La mezcla se calentó a 50 °C durante 2 h y después se enfrió a temperatura ambiente. Después, se añadieron 49 mg de azida sódica y la mezcla se agitó de nuevo a 50 °C durante 2 h. Después, la solución homogénea de color naranja se enfrió a temperatura ambiente y se filtró sobre gel de sílice, y la capa de filtro de gel de sílice se lavó con 50 mi de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se concentraron por evaporación al vacío, dando 87 mg (84% de pureza) de { 6- [ ( { [ (l-metil-lH-tetrazol-5-il) (fenil) metileno] aminojoxi) metil] iridin-2 -il}carbamato de (Z) -but-3-in-l-ilo.

XH R N (400 MHz, DMSO-d6/DMSO-d5 = 2,50, señal de agua a d = 3,33): d = 10,30 (s, 1H) , 7-84-7,76 (m, 2H) , 7,58-7,40 (m, 5H) , 7,08-7,02 (m, 1H) , 5,29 (s, 2H) , 4,18 (t, J = 6,7 Hz, 2H) , 4,05 (s, 3H) , 2,91 (t, J = 2,7 Hz , 1H) , 2,56 (td, J = 6,5 y 2,6 Hz, 2H) .

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (8)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Proceso para la preparación de derivados de 1-alquiltetrazolil oxima 5-sustituidos de la fórmula general (I) en la que R1 es alquilo, o fenilo opcionalmente sustituido con halógeno, ciano, nitro, alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, metilsulfonilo, trifluorometilo o arilo, R2 es alquilo C1-C12, haloalquilo C1-C12 o un alcoxialquilo de la fórmula -[A-0]m-B; A es alcanodiílo C2-C (alquileno) , B es alquilo Ci-C6, m es 1 o 2, R3 es un grupo piridinilo (Het1) o un grupo tiazolilo (Het2) en la que R es hidrógeno o halógeno, Z es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en cada caso sustituidos o sin sustituir, o el grupo -N (Ra) C (=0) Q, Q es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, cicloalquenil C3-C8-alquilo Ci-C8, halocicloalquilo C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, cicloalquil C3-C8-alquilo Ci-C8, cicloalquenilo C3-C8, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, halalcoxialquilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-CB que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno alquiniloxi C3-C8, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquilamino Ci-C8, (alcoxiimino Ci-C6) -alquilo Ci-Ce, (alqueniloxiimino Ci-C6) -alquilo Ci-C6, (alquiniloxiimino Ci-C6) -alquilo Ci-C3, (benciloxiimino) -alquilo Ci-C6, alquilsulfenilo Ci-C8, arilsulfenilo, tri (alquil Ci-C8) silil-alquilo Ci-C8, tri (alquil Ci-C8) sililoxi, tri (alquil Ci-C8) silil-cicloalquilo C3-C8, arilo, fenoxi, fenoxialquilo, benciloxi, heterociclilo, bicicloalquilo Cs-Ci2, bicicloalquenilo C5-Ci2, carbociclilo C5-Ci2 benzo-condensado, en cada caso sustituidos o sin sustituir, Ra es hidrógeno, alquilo Ci-C8, cicloalquilo C3-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, arilo, heterociclilo, en cada caso sustituido o sin sustituir, caracterizado porque (1) en una primera etapa, se hacen reaccionar oximas de la 5 fórmula general (II) en la que R1 y R2 tienen los significados dados anteriormente, -|Q con compuestos de la fórmula general (III) en la que R3 tiene los significados dados anteriormente y Y es cloro, bromo, yodo, mesilato o tosilato, y los éteres de oxima de la fórmula general (IV) obtenidos de esta manera 20 en la que R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente , (2) se hacen reaccionar en una segunda etapa con esteres del ácido perfluoroalquilsulfónico (R4-S02-Oalquilo) o anhídridos [(R4-S02)20] , 25 y los compuestos de la fórmula general (V) obtenidos de esta manera en la que R1, R2 y R3 tienen los significados dados anteriormente y R4 es perfluoroalquilo, (3) se hacen reaccionar en una tercera etapa con azidas de la fórmula R5-N3.

2. Proceso de conformidad con la reivindicación l, caracterizado porque se usan oximas de la fórmula (II) y los compuestos de la fórmula (III) , en las que R1 es alquilo Ci-C8, o fenilo opcionalmente monosustituido con flúor, cloro, bromo, iodo, ciano, nitro, alquilo Ci-C6, metilsulfonilo, trifluorometilo o fenilo o naftilo. R2 es alquilo Ci-C3, haloalquilo Ci-C8 o un alcoxialquilo de la fórmula -[A-0]m-B, A es -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH(CH3)- O -CH (CH3) CH2- , B es alquilo Ci-C6, m es 1, R3 es un grupo piridinilo (Het1) o un grupo tiazolilo (Het2) en la que R es hidrógeno, flúor, cloro o bromo, Z es hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, en cada caso sustituidos o sin sustituir, o el grupo - (Ra) C (=0) Q, Q es hidrógeno, alquilo Ci-Ce, cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C8, haloalquenilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquinilo C2-C8, haloalquinilo C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alcoxi Ci-C8, haloalcoxi Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, haloalcoxialquilo Ci-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alqueniloxi C2-C8, haloalqueniloxi C2-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, alquiniloxi C3-C8, haloalquiniloxi C3-C8 que tiene de 1 a 5 átomos de halógeno, arilo, fenoxi, fenoxialquilo, benciloxi, heterociclilo, bicicloalquilo C5-Ci2, bicicloalquenilo C5-C12, carbociclilo C5-Ci2 benzo-condensado, en cada caso sustituidos o sin sustituir, Ra es hidrógeno o alquilo Ci-ß sustituido o sin sustituir, Y es cloro, bromo, yodo, mesilato, tosilato, triflato.

3. Proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la etapa (1) se realiza en presencia de una base .

4. Proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque la relación molar de base con respecto a la oxima de la fórmula (II) usada es 0,8 - 10.

5. Proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa (1) se realiza en un disolvente.

6. Proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque las etapas (2) y (3) se realizan en presencia de una base.

7. Proceso de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque la relación molar de base con respecto al compuesto de la fórmula (IV) usado es 0,8 - 10.

8. Proceso de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (V) obtenido en la etapa (2) no está aislado, pero se hace reaccionar adicionalmente in situ.