CN100567274C

CN100567274C - [反]-β-法尼烯类似物及其制备方法与应用

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Publication number: CN100567274C
Application number: CNB2007101213344A
Authority: CN
Inventors: 杨新玲; 康铁牛; 凌云; 孙玉凤; 王晓波; 陈馥衡
Original assignee: China Agricultural University
Current assignee: China Agricultural University
Priority date: 2007-09-04
Filing date: 2007-09-04
Publication date: 2009-12-09
Anticipated expiration: 2027-09-04
Also published as: CN101130525A

Abstract

本发明公开了一种[反]-β-法尼烯类似物及其制备方法及其应用。该[反]-β-法尼烯类似物，是结构式为式I所示的化合物，其中，式I中，Y为O或S，Z为O、S或NCN。本发明的化合物对蚜虫具有良好的化学杀死活性，尤其在低浓度时，本发明化合物的杀蚜虫活性优于对照药剂噻虫啉，而且与EBF相比，本发明的化合物分子量大，稳定性好，可以在农业生产中得到实际应用。

Description

[反]-β-法尼烯类似物及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及[反]-β-法尼烯类似物及其制备方法及其应用，特别涉及一种含氮五元杂环的[反]-β-法尼烯类似物及其制备方法以及该化合物在防治蚜虫中的应用。

背景技术

蚜虫是世界范围内危害农林生产的一类重要害虫，具有种类繁多、繁殖迅速的特点。它主要通过直接取食、传播植物病毒两种方式为害农作物，目前已知至少有159种蚜虫可以传带植物病毒，居世界传毒昆虫之首，蚜虫防治一直以来就是农业领域病虫害防治研究的热点之一。特别是近年国际上对环境质量要求逐渐提高以及传统杀虫剂问题日益突出，使蚜虫控制剂的研究进入了一个新时期，以生态学为基础，充分利用具有调控功能的、蚜虫自身分泌的信息素等物质，已成为创制新型蚜虫控制剂的重要策略。在此策略指导下，由于是以蚜虫自身分泌的信息素类物质为先导，该类控制剂极有可能具有对环境友好、利于生态良性循环的优点，同时又具有化学类杀虫剂作用迅速的特点，在未来的蚜虫防治领域将有良好的应用和发展前景。

蚜虫报警信息素是蚜虫受到外界干扰时从腹管分泌出来的易挥发液体，1972年人们首次分离、鉴定出其主要成分是(反)-β-法尼烯((E)-β-farnesene，简称EBF)，并进行了全合成，这种信息素能对同种个体产生报警作用，使其迅速逃离现场，从而停止对作物的侵害。最新的研究结果表明，EBF具有多重生物活性，除了众所周知的报警活性之外，EBF对某些昆虫还具有类似于保幼激素III的功能，影响昆虫变态发育；随后进一步发现，EBF在100ng/蚜虫剂量时，对蚜虫有明显毒杀作用，同时对白粉虱也有毒杀作用；除此之外，EBF还具有对蚜虫后代中有翅蚜与无翅蚜的比例的调控功能。但由于EBF分子中存在共轭双键，因易氧化而稳定性差，不利于它在实际蚜虫防治中的有效利用，因此许多学者对EBF分子进行结构改造和修饰，以期发现活性与稳定性兼得的化合物。

已有一些[反]-β-法尼烯类似物公开于下列文献中：如1977年Bowers等(Structure-activity relationships of analogs of the aphid alarm pheromone，(E)-β-farnesene J.Insect.Physiol.1977，23：697-701)，1986年Briggs等(Somefluorine-containing pheromone analogues Pestic.Sci.1986，17：441-448)，1987年李正名等(昆虫信息素研究(拟蚜虫警戒素的研究)化学学报1987，45(11)：1124-1128)，1988年张钟宁等(几种具有生物活性的蚜虫报警信息素类似物昆虫学报1988，31(4)：435-438)、Dawson等(Structure-activity studies on aphid alarmpheromone derivatives and their fields ude against transmission of BarleyYellow Dwarf Virus.Pestic.Sci.，1988，22：17-30)，1995年黄锦霞等(蚜虫警戒素类似物的合成，应用化学1995，12(3)：82-84)，这些文献虽然涉及了蚜虫报警信息素[反]-β-法尼烯类似物的制备，但主要局限于对EBF双键的改造，并没有引入杂环；2004年本发明人等([反]-β-法尼烯类似物的设计、合成与生物活性研究高等学校化学学报2004，25(9)：1657～1661；中国发明专利CN1544421)的文献及2005年本发明人(中国发明专利CN1631883)的文献中分别引入了五元含氮杂环咪唑烷和六元噁二嗪环，但仍需要结构简单，易合成的对蚜虫有明显毒杀作用的化合物，以提高药物的合成成本，降低环境的污染。

发明内容

本发明的目的是提供[反]-β-法尼烯类似物及其制备方法及其在防治蚜虫中的应用。

本发明所提供的[反]-β-法尼烯类似物，是含五元杂环的化合物，其结构式为式I，

(式I)

其中，式I中，Y为O或S等杂原子，Z为O、S或NCN等取代基团。

本发明所提供的化合物可以按照如下几种方法进行制备：

第一种方法：将1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯与结构式如式II所示的化合物在碱性化合物存在下，在有机溶剂中进行缩合反应，得到式I所示的化合物。

(式II)

其中，式II中，Y为O或S等杂原子，Z为O、S或NCN等取代基团。

其反应方程式为：

(式II) (式I)

所述方法中，所述碱性化合物的用量是1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯与结构式如式II所示的化合物总质量的10-50％。

第二种方法：当式I所示化合物中的Y为S、Z为NCN时，可采用包括如下步骤的方法制备：

1)将1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯与巯基乙胺在碱性化合物存在下，在有机溶剂中进行缩合反应，得到N-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)乙硫醇；

2)将N-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)乙硫醇与N-氰基亚氨基硫代碳酸二甲酯在有机溶剂中，在碱性化合物存在下进行缩合反应得到Y为S、Z为NCN的式I所示的化合物。

其反应方程式为：

所述方法中，步骤1)中所述碱性化合物的用量是反应底物1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯与巯基乙胺总质量的10-50％；步骤2)中所述碱性化合物的用量是反应底物N-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)乙硫醇与N-氰基亚氨基硫代碳酸二甲酯总质量的10-50％。

所述方法中，所述有机溶剂包括脂肪族、脂环族或芳族的烃或其卤代产物：诸如，苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等；醚类：如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚等；酮类：如丙酮、丁酮或甲基异丁酮等；腈类：如乙腈、丙腈或丁腈等；酰胺类：如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺等；酯类：如乙酸甲酯或乙酸乙酯等；亚砜类：如二甲基亚砜；醇类：如甲醇、乙醇、正-或异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚等中的一种或一种以上任意组合。所述有机溶剂优选为甲苯、苯、乙睛、石油醚和N，N-二甲基甲酰胺中的一种或一种以上任意组合。

所述的碱性化合物为有机碱或无机碱，优选为氢氧化钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、碳酸钠、甲醇钠和氢化钠等中的一种或一种以上任意组合。

上述反应可以在相对宽的温度范围内进行的，反应温度可为-10℃至120℃，优选为20℃至100℃。

所述方法中，还包括将反应产物进行层析纯化。

以本发明化合物为活性成分的防治蚜虫的药物也属于本发明的保护范围。

在需要的时候，在所述药物中还可以加入一种或多种农药制剂中可接受的载体，所述载体包括农药制剂中常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、吸收促进剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂等。制成的药物的剂型也是多样的，可以是粉剂、乳剂等。

本发明的化合物在保留蚜虫报警信息素[反]-β-法尼烯的报警活性骨架结构基础上，引入具有很好化学杀蚜效果的五员含氮杂环活性结构，所得化合物对蚜虫具有良好的化学杀死活性，而且与EBF相比，分子量大，稳定性好，可以在农业生产中应用。

实验证明，本发明的化合物具有明显的化学杀蚜虫活性，对蚜虫有直接的化学防治效果，可以制备为蚜虫防治剂。

本发明的制备化合物的方法，操作简单，成本低，产物纯化方法比较简单。

具体实施方式

下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。

实施例1、[反]-β-法尼烯类似物化合物3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-羰基-1，3噁唑烷的制备

在100mL的三口烧瓶中，投入4.3g 2-羰基-1，3噁唑烷(式H所示的化合物，其中Y为O，Z为O，由北京舒伯伟化工仪器有限责任公司提供，货号09409-100G)，1.5g氢氧化钠(碱性化合物)和30mL乙腈，搅拌，向其中滴加7mL含8.3g 1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯的乙腈溶液，滴加完毕，于40℃反应5h。将反应液冷却至室温，用直径为10cm的布氏漏斗过滤，用乙腈洗涤固体，滤液合并后，减压脱去溶剂，得到红色液体，然后将脱去溶剂后的产物直接过硅胶柱进行层析分离(该柱长度为30cm，直径2cm，装填硅胶为薄层硅胶G，由青岛海洋化工有限公司生产，批号为0020269)，用体积比为1∶10的乙酸乙酯和石油醚的混合液洗脱，减压脱溶除掉洗脱液，得到浅黄色液体3.4g，即为3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-羰基-1，3噁唑烷(式I中Y为O，Z为O)，产率34％。

经元素分析，结果为：C 69.87，H 9.47，N 6.23；理论值：C 69.92，H 9.48，N 6.27。

其¹HNMR谱结果为δ：1.57-1.76(m，9H，3CH₃-C＝C)，2.04-2.13(m，4H，CH₂-CH₂-C＝C)，3.34-3.85(m，4H，N-CH₂-CH₂-O)，4.03-4.05(d，J＝7.25Hz，2H，C＝C-CH₂-N)，5.02-5.17(m，2H，2CH＝C)。

元素分析及氢谱数据证明其结构式如式III所示。

(式III)

实施例2、[反]-β-法尼烯类似物化合物3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-噻唑硫酮的制备

按照实施例1制备方法制备3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-噻唑硫酮，其中，以2-噻唑硫酮(式II所示的化合物，其中Y为S，Z为S，购自北京舒伯伟化工仪器有限责任公司，货号M6204-100G)为反应原料替代2-羰基-1，3噁唑烷，所用溶剂为甲苯，用氢化钠替代氢氧化钠，反应温度为80℃，反应时间为8h。

按照实施例1所述的纯化方法对反应后产物进行纯化，得到浅黄色液体产物5.6g，即为3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-噻唑硫酮(式I中Y为s，Z为s)，产率为45％。

经元素分析，结果为C 61.32，H 8.23，N 5.45，理论值：C 61.12，H 8.29，N 5.48；

(式IV)

其¹HNMR谱结果为δ：1.61-1.76(m，9H，3CH₃-C＝C)，2.05-2.13(m，4H，CH₂-CH₂-C＝C)，3.45-3.51(m，2H，N-CH₂)，3.84-3.88(m，2H，C＝C-CH₂-N)，4.19-4.32(m，2H，CH₂-S)，5.05-5.19(m，2H，2CH＝C)。

元素分析及氢谱数据证明其结构式如式IV所示。

实施例3、[反]-β-法尼烯类似物化合物3-(3，-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-氰基亚胺基-1，3噻唑烷(式V所示的化合物)的制备

按照实施例1制备方法制备3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-噻唑硫酮，其中，以2-氰基亚胺基-1，3噻唑烷(式II所示的化合物，其中Y为S，Z为NCN，购自江苏宜兴化工有限公司，货号26363-65-8)为反应原料替代2-羰基-1，3噁唑烷，所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，所用碱性物质为吡啶，反应温度为100℃，反应时间为6h。

按照实施例1所述的纯化方法对反应后产物进行纯化，得到浅黄色液体产物13g，即为3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-氰基亚胺基-1，3噻唑烷(式I中Y为s，Z为NCN)，产率为52.0％。

经元素分析，结果为：C 63.78，H 8.23，N 15.89；理论值：C 63.84，H 8.04，N 15.95；

(式V)

其¹HNMR谱结果为δ：δ：1.57-1.71(m，9H，3CH₃-C＝C)，2.04-2.11(m，4H，CH₂-CH₂-C＝C)，3.34-3.83(m，4H，N-CH₂-CH₂-S)，4.02-4.05(d，J＝7.23Hz，2H，C＝C-CH₂-N)，5.02-5.17(m，2H，2CH＝C)。

元素分析及氢谱数据证明其结构式如式V所示。

实施例4、[反]-β-法尼烯类似物化合物3-(3，-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-氰基亚胺基-1，3噻唑烷(式V所示的化合物)的制备

在100mL的三口烧瓶中，投入7.8g 2-氨基乙硫醇、50ml丁酮和13.0g碳酸钾，搅拌，升温至80℃，向其中滴加含17.5g 1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯的10ml丁酮溶液，滴加完毕，保温反应4h。将反应液冷却至室温，在20℃下加入N-氰基亚氨基硫代碳酸二甲酯，室温反应3h，减压脱去溶剂得到褐色液体，然后将此褐色液体直接过硅胶柱进行柱层析分离(该柱长度为30cm，直径2cm，装填硅胶为薄层硅胶G，由青岛海洋化工有限公司生产，批号为0020269)，用体积比为1∶10的乙酸乙酯和石油醚的混合液洗脱，减压脱溶除掉洗脱液，得黄色液体6.8g，即为3-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)-2-氰基亚胺基-1，3噻唑烷(式I中Y为S，Z为NCN)，重量产率为26％。

其¹HNMR谱结果同实施例3。

核磁共振谱证明其结构式如式V所示。

实施例5、本发明化合物的杀蚜虫活性检测

将阳性对照药剂噻虫啉原药(购自西安恒田化工科技有限公司，批号20040615)和实施例1-3所得化合物样品分别用丙酮配制成5个待测浓度(1000μg/ml，500μg/ml，250μg/ml，125μg/ml，62.5μg/ml)，用点滴量为0.0307μl的手持微量点滴器将药液点滴到菜缢管蚜背部，每个浓度处理蚜虫20头。用丙酮点滴作空白对照。处理后的蚜虫用毛笔轻移入带新鲜干净油菜叶的有机玻璃试验盒(直径5cm，高1cm)中，加保鲜膜、加盖，用橡皮筋扎紧，22℃室温下保存，48小时后再检查死亡数，计算抑制率(抑制率＝(蚜虫死亡头数-空白对照)/蚜虫处理头数)

结果如表1所示，结果表明，本发明的化合物对蚜虫具有显著的致死效果，尤其在低浓度时，本发明化合物的杀蚜虫活性优于对照药剂噻虫啉。

表1.不同浓度下本发明化合物对菜缢管蚜的活性试验结果

Claims

1、结构式为式I的化合物，

(式I)

其中，式I中，Y为O或S，Z为O、S或NCN。

2、权利要求1所述的化合物的制备方法，是在碱性化合物存在下，在有机溶剂中由1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯与结构式如式II所示的化合物进行缩合反应，得到式I所述的化合物；

(式II)

其中，式II中，Y为O或S，Z为O、S或NCN。

3、制备权利要求1中Y为S、Z为NCN时的式I所示的化合物的方法，包括如下步骤：

1)在碱性物质存在下，在无水的有机溶剂中由1-氯-3，7-二甲基-2，6-辛二烯与巯基乙胺进行缩合反应，得到N-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)乙硫醇；

2)由N-(3，7-二甲基-2，6-辛二烯基)乙硫醇与N-氰基亚氨基硫代碳酸二甲酯在有机溶剂中，在碱性物质存在下进行缩合反应得到所述化合物。

4、根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述碱性物质选自氢氧化钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、碳酸钠、甲醇钠或氢化钠中的一种或一种以上任意组合；所述有机溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正-丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚和二乙二醇单乙醚中的一种或一种以上任意组合。

5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、丁酮、苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和石油醚中的一种或一种以上任意组合。

6、根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂选自甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和丁酮中的一种或一种以上任意组合。

7、根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为-10℃-120℃。

8、根据权利要求7所述的方法，其特征在于：所述缩合反应的温度为20℃-100℃。

9、根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于：所述方法中，还包括将反应产物进行层析纯化。

10、权利要求1所述化合物在蚜虫防治中的应用。

11、以权利要求1所述化合物为活性成分的药物。