CN104740262A - 改善心理亚健康状态的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于改善心理亚健康状态的药物组合物及其制备方法和应用。该药物组合物由肉桂、生地黄、百合按一定质量配比经适当的提取方法制得。药理实验结果表明：该药物组合物可以显著增加心理亚健康动物模型中大鼠的糖水偏爱率、在高架十字臂中的开臂次数比例和开臂时间比例，减少大鼠避暗实验中错误次数及暗箱停留时间，表明其具有明显的改善抑郁、焦虑、失眠等症状和提高学习记忆的作用。

Description

改善心理亚健康状态的药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物组合物，具体涉及一种用于改善心理亚健康状态的药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

心理亚健康状态是介于心理健康和心理疾病之间的一种中间状态。处于这种状态的人群，机体虽无明确的器质性病变，但在心理上已经开始出现种种不适的感觉和症状，主要表现为不明原因的抑郁、焦虑、学习记忆能力下降、睡眠障碍等，如果不引起足够的重视则易导致心理疾病的发生。

心理健康到心理疾病之间是一个量变到质变的过程。抑郁症、焦虑症以及精神分裂等神经精神系统疾病的发生大多是由于心理亚健康状态的不断加重所致。因此，早期发现并及时有效干预显得尤为重要。

心理亚健康状态的发生发展原因复杂，演变过程缓慢，与社会环境、经济文化、遗传及自身体质等都有密切关系，现代医学对其尚缺乏行之有效的治疗方法。中医理论认为，心理亚健康状态属郁证(忧郁伤神)、便秘(阴虚肠燥)的范畴，其对于心理亚健康的干预调治具有明显优势，尤其是其独到的预防思想和整体调节机制，在防治疾病、养生保健、延年益寿、提高生活质量、改善亚健康状态方面具有丰富的临床实践经验。

从中医药养生与康复的角度来看，提供一种用于改善心理亚健康状态的药物组合物具有重要的实用价值。

发明内容

本发明旨在提供一种用于改善心理亚健康状态的药物组合物及其制备方法和应用，该药物组合物能够明显改善心理亚健康状态、缓解各种不良情绪症状，且具有组成简单、服用方便、成本较低、质量可控、无明显不良反应等特点。

本发明提供的一种用于改善心理亚健康状态的药物组合物，其组分按质量份数计：肉桂3～10份，生地黄10～30份，百合10～40份；其中优选质量份数为肉桂5份，生地黄20份，百合30份。

所述的肉桂：辛、甘、热，归脾、肾、心、肝经，补火助阳，散寒止疼。生地黄：甘、苦、寒，归心、肝、肾经，清热生津，凉血，止血。百合：甘、微苦、微寒，入心、肺经，养阴润肺、清心安神。肉桂、地黄、百合三药合用，寒热相抵，可清热养阴，宁心安神，主治阴虚久嗽、痰中带血、热病后期、余热未清，或情志不遂所致的虚烦惊悸、失眠多梦、精神恍惚。

该组合物的制备方法，包括如下步骤：(1)称取肉桂3～10份，干燥粉碎，加入8～12倍量水，微波辅助提取1～3次，过滤，滤液用正己烷萃取2-3次，合并萃取液，减压浓缩，即得提取物1；(2)称取生地黄10～30份、百合10～40份，混合后，粉碎，加8～12倍量水微波辅助提取1～3次，合并提取液，提取液用D101大孔吸附树脂柱层析分离，先水洗脱除去杂质，再用30～80％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，真空干燥即得提取物2；(3)将提取物1和提取物2混合均匀，即得该药物组合物。

其中优选的制备工艺参数为：微波辅助提取功率800W、每次提取溶剂用量10倍量，提取次数2次，每次20min；萃取次数为3次；洗脱用乙醇浓度为50％。

所述药物组合物可在制备改善心理亚健康状态的药物或保健食品中的应用，所述的药物或保健食品的剂型为药学上可接受的片剂、颗粒剂、滴丸剂或口服液等。

在药效学实验中心理亚健康大鼠模型的构建方法如下：采用复合因素、非躯体刺激因素造模，即空瓶刺激、旁观电击情绪刺激、饮食不节刺激、昼夜颠倒刺激、社交失败刺激，模拟人在竞争激烈的社会环境中饮食不节、作息不规律、精神压力过大、社交失败所致的心理亚健康状态。

实验结果表明：该药物组合物能够明显增加心理亚健康动物模型中大鼠的糖水偏爱率即可以改善大鼠的快感缺乏抑郁症状、增加在高架十字臂中的开臂次数比例和开臂时间比例即可以改善大鼠的焦虑症状，减少大鼠避暗实验中的错误次数及暗箱停留时间即可以改善大鼠学习记忆能力。

具体实施方式

为了对本发明进行更进一步的详细描述，给出以下具体实施例，但仅作为阐明本发明，而不是为了限制本发明的保护范围。

实施例1药物组合物的制备

称取肉桂5份，干燥粉碎，加入10倍量蒸馏水，微波(功率800W)辅助提取，过滤，滤液用正己烷萃取3次，合并萃取液，减压浓缩，即得肉桂提取物；称取生地黄15份、百合20份，混合后，粉碎，加10倍量水微波辅助提取2次，每次20min，合并提取液，提取液用D101大孔吸附树脂柱层析分离，先水洗脱除去杂质，再用50％的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，真空干燥即得生地黄百合提取物；取上述两种提取物混合均匀即得。

实施例2心理亚健康大鼠模型的建立

采用复合因素、非躯体刺激因素造模，即空瓶刺激、旁观电击情绪刺激、饮食不节刺激、昼夜颠倒刺激、社交失败刺激，模拟人在竞争激烈的社会环境中饮食不节、作息不规律、精神压力过大、社交失败所致的心理亚健康状态。

I空瓶刺激：训练所有大鼠进行7d的空瓶饮水训练。仅在每天9：00-9：10和21：00-21：10给予大鼠十分钟定时饮水。且每次给水前给予大鼠水瓶相互撞击三声的提示。

训练结束后开始实验。除空白组外其余各组在每天2次定时饮水的时间随机给予一次空瓶刺激。空白组在其余各组空瓶刺激的相同时间点既不给空瓶也不给水以控制饮水量的影响。

II旁观电击刺激：除空白组外其余各组大鼠在21d随机出7d(2、3、5、9、11、18、21)接受旁观电击刺激。

III饮食不节刺激：除空白组外其余各组大鼠在21d随机出7d(3、6、8、12、15、16、21d)禁食一天，次日给予足量食物，空白组饮食规律，给予适量食物。

IV昼夜颠倒刺激：除空白组外其余各组大鼠在21d随机出7d(1、5、8、10、13、18、20d)给予昼夜颠倒，即随机给予3次24h照明，4次24h黑暗。空白组作息规律，9：00开灯～21：00闭灯。

V社交失败刺激：除空白组外其余各组单独饲养，仅在第4、8、12、16、21d中给予30min群居生活。空白组群养。

实施例3药效学实验

1实验动物

SD成年雄性健康大鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司，许可证号：SCXK(京)2014-0012)。

2实验药品

肉桂、生地黄、百合饮片购于山西省华阳药业有限公司(批号分别为120501384、120519070、120816091)。药物组合物制备方法同实施例1，分为高剂量组(22g生药/kg)、中剂量组(11g生药/kg)、低剂量组(5.5g生药/kg)。阳性对照药：盐酸文拉法辛(成都康弘药业集团股份有限公司，规格：25mg/粒，批号：090705)。地西泮(北京益民制药厂，规格：2.5mg/粒，批号：0405281)。其它化学试剂均为分析纯。

3实验仪器

大鼠高架十字迷宫，大鼠避暗箱，计时器，温度计，天平，动物灌胃器，50mL刻度离心管。

4动物分组及给药

大鼠适应性饲养1w，将大鼠随机分为7组，每组8只。各组动物依据体重每天灌胃1次，每次1mL/200g。动物分组如下：

①实施例1高剂量组(22g生药/kg)

②实施例1中剂量组(11g生药/kg)

③实施例1低剂量组(5.5g生药/kg)

④地西泮组(5mg/kg)

⑤文拉法辛组(50mg/kg)

⑥模型组

⑦空白对照组(给予等体积蒸馏水)

5模型复制

按照实施例2方法复制模型，造模同时给药，连续21d。

6实验结果

6.1糖水偏爱率(检测快感缺乏抑郁指数)

在适应性7d饮水前一天的12:00分别对除地西泮组外其余各组大鼠进行糖水消耗量基线校正(每个鼠笼事先放置定量的2个水瓶：l瓶纯水、l瓶1％糖水，喂水lh后撤除)，之后测定除地西泮组外其余各组所有大鼠l％糖水消耗量并计算糖水偏爱比，21d给药造模程序结束后，于第22d再测一次。以大鼠糖水偏爱率[(1％糖水消耗量/总液体消耗量)×100％]作为大鼠快感缺乏抑郁指数的评价指标。结果见表1。

表1大鼠糖水偏爱率检测结果

与模型组比较：*P＜0.05有显著性差异,**P＜0.01有极显著性差异

6.2高架十字臂(检测焦虑指数)

将除文拉法辛组外其余各组所有大鼠从中央广场面向开放臂放入迷宫，每次1只大鼠，释放后立即观察5min内大鼠的活动情况并记录行为学指标，之后放入第2只大鼠进入迷宫参照前述步骤进行。每次试验开始前清除大鼠排泄物并用酒精棉对迷宫进行擦拭以消除大鼠的气味。

进入开放臂次数比例(OE％)，即(OE/OE+CE)×100％。开放臂停留时间比例(OT％)即(OT/OT+CT)×100％。OE％、OT％综合表示大鼠的焦虑指数，见表2。

表2大鼠高架十字迷宫检测结果

与模型组比较：*P＜0.05有显著性差异,**P＜0.01有极显著性差异。

6.3大鼠避暗实验(检测学习记忆能力指数)

除文拉法辛组、地西泮组外其余各组所有大鼠放入大鼠避暗仪，适应环境5min。设置主要参数：电压2档，实验时间20min。软件自动记录错误次数和暗箱停留时间，见表3。

表3大鼠避暗实验检测结果

与模型组比较：*P＜0.05有显著性差异,**P＜0.01有极显著性差异。

7结果分析

表1-3可看出，实施例1药物组合物能够不同程度增加大鼠的糖水偏爱率即可以改善大鼠的快感缺乏抑郁症状、增加在高架十字臂中的开臂次数比例和开臂时间比例即改善大鼠的焦虑症状、减少大鼠避暗实验中的错误次数及暗箱停留时间即改善大鼠的学习记忆能力。

实施例4片剂的制备

由实施例1制得的药物组合物，再加入适量可溶性淀粉、乳糖、微晶纤维素，混合均匀，用适量乙醇润湿，制软材，过14目筛制粒，70～80℃干燥，过60目筛，整粒，压片，包衣，分装，外包装，制得片剂。

实施例5颗粒剂的制备

由实施例1制得的药物组合物，加入适量可溶性淀粉、乳糖，用适量乙醇润湿，制软材，过14目筛制粒，70～80℃干燥，过60目筛，整粒，分装，外包装，制得颗粒剂。

实施例6滴丸剂的制备

由实施例1制得的药物组合物，按比例1：9加入到PEG6000熔融液中，搅拌均匀，除去气泡后转入滴丸机的贮存筒内，在80～85℃恒温条件下，控制滴速，滴入冷凝剂中，倾去冷凝液，收集滴丸，乙醇润洗，包衣，分装，外包装，制得滴丸剂。

实施例7口服液的制备

由实施例1制得的药物组合物，干燥粉碎制成成干浸膏粉，按比例1:0.05～0.15称取干浸膏粉和蔗糖，将蔗糖制成单糖浆后于干浸膏粉混匀，加入苯甲酸钠0.1％～0.25％作为防腐剂，制得口服液。

Claims (8)

1.一种用于改善心理亚健康状态的药物组合物，其特征在于，组分按质量份数计：肉桂3～10份，生地黄10～30份，百合10～40份。

2.如权利要求1所述的改善心理亚健康状态的药物组合物，其特征在于组分按质量份数计：肉桂5份，生地黄15份，百合20份。

3.如权利要求1所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)称取肉桂3～10份，干燥粉碎，加入8～12倍量水，微波辅助提取1～3次，过滤，滤液用正己烷萃取2-3次，合并萃取液，减压浓缩，即得提取物1；

(2)称取生地黄10～30份、百合10～40份，混合后，粉碎，加8～12倍量水微波辅助提取1～3次，合并提取液，提取液用D101大孔吸附树脂柱层析分离，先水洗脱除去杂质，再用30～80％浓度的乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩，真空干燥即得提取物2；

(3)将提取物1和提取物2混合均匀，即得该药物组合物。

4.如权利要求3所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的微波辅助提取功率800W，水的加入量为药材重量的10倍，提取次数2次，每次20min。

5.如权利要求3所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的萃取次数为3次。

6.如权利要求3所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的洗脱用乙醇浓度为50％。

7.权利要求1或2所述药物组合物在制备改善心理亚健康状态药物或保健食品中的应用。

8.权利要求7所述药物组合物在制备改善心理亚健康状态药物或保健食品中的应用，其特征在于所述的药物或保健食品的剂型为片剂、颗粒剂、滴丸剂或口服液。