CN104557693A - 一种3,5-二甲基-4-硝基吡啶-n-氧化物的合成方法 - Google Patents

一种3,5-二甲基-4-硝基吡啶-n-氧化物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，属于化工领域。该方法是将3,5-二甲基吡啶-N-氧化物与浓硫酸混合形成混合液，在温度为0℃～60℃条件下，将硝酸钾的硫酸溶液滴加到所述的混合液中，然后在温度为60℃～120℃的条件下反应0.5～12小时，制备得到3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。本发明的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法采用硝酸钾为硝化试剂，代替浓硝酸或发烟硝酸，反应时间大大缩短，反应及后处理过程中也没有棕黄色烟产生，操作环境友好，减少了大量使用硝酸带来的环境污染问题，同时反应收率也有所提高，在环境问题越来越受到重视的今天，可以很好的替代硝酸作为硝化试剂完成硝化反应。

Description

一种3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法。
背景技术
3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为重要的医药中间体，可以用来合成奥美拉唑和埃索美拉唑。以3,5-二甲基吡啶为起始原料，加入双氧水和适当催化剂，得到3,5-二甲基吡啶-N-氧化物，再加入以浓硝酸/硫酸或者发烟硝酸/硫酸为混酸的硝化试剂，制得3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。
该硝化反应中浓硫酸起到催化和脱水作用。当采用65％～68％的浓硝酸作为硝化试剂时，由于浓硝酸中含水量高，而该反应在水存在下反应受到影响，导致产率下降，反应速率降低，为了提高收率，加快反应速率，往往需要加入大量的硫酸。而硝酸与反应物的摩尔比也在2倍以上。如果采用发烟硝酸为硝化试剂，由于含水量较少，反应速率会比用浓硝酸快。但不管是哪一种，在反应中以及后处理时都会产生大量棕黄色烟，不仅操作环境不好，对设备腐蚀也较为严重。因为，开发一种安全、绿色的硝化工艺显得非常有必要。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题提供一种3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，该合成方法反应过程中避免了大量棕黄色烟的产生，操作环境友好，为清洁绿色地生产3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物提供了一条有效的途径。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，该方法是将浓硫酸与3,5-二甲基吡啶-N-氧化物混合形成混合液，在温度为0℃～60℃条件下，将硝酸钾的硫酸溶液滴加到所述的混合液中，滴加完毕后，在温度为60℃～120℃的条件下反应。
本发明技术方案所述的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物与浓硫酸的质量比为1：5～16；所述的硝酸钾的硫酸溶液是质量比为1：5～15的硝酸钾和浓硫酸的混合液。
本发明技术方案所述的浓硫酸是质量浓度为98％的浓硫酸。
本发明技术方案所述的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物与硝酸钾的摩尔比为0.5～4。优选所述的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物与硝酸钾的摩尔比为0.5～1.5。
本发明技术方案的反应时间为0.5小时～12小时。优选反应时间为1小时～2小时。
本发明技术方案在温度为0℃～30℃条件下，将硝酸钾的硫酸溶液分批加入到所述的混合液中。
本发明技术方案分批加入完毕后，在温度为60℃～90℃的条件下反应。
后处理步骤：反应的过程中，采用HPLC监控，直到原料反应完全。降至室温，加水搅拌，用氨水调节pH至8～8.5，过滤，干燥，得到淡黄色3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。
本发明的制备方法可以用下述反应式来表示：
本发明采用硝酸钾作为硝化试剂，由于反应体系没有水，反应速率大大提高。反应中和后处理时，没有大量棕黄色的烟产生，操作环境友好，减轻了环保压力。
本发明的有益效果：
本发明的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法采用廉价易得的硝酸钾作为硝化试剂，反应时间短，产品收率高于采用硝酸的传统方法。同时，该反应避免了大量棕黄色烟的产生，操作环境友好，为清洁绿色地生产3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物提供了一条有效的途径。
具体实施方式：
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书所详细描述的本发明。
实施例中所采用的浓硫酸是质量浓度为98％的浓硫酸。
实施例1：
将12.3g的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物溶于90g浓硫酸中，在温度为0℃～5℃条件下滴加硝酸钾的硫酸溶液(硝酸钾14.15g，浓硫酸100g)。滴加完毕，在温度为60℃～65℃条件下反应2小时。HPLC监控，直到原料反应完全。降至室温，加水搅拌，用氨水调节pH至8-8.5，过滤，干燥，得到淡黄色3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物14.4g，HPLC纯度99％，收率85.7％。
实施例2：
将12.3g的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物溶于188g浓硫酸中，在温度为20℃～30℃条件下滴加硝酸钾的硫酸溶液(硝酸钾40.44g，浓硫酸600g)。滴加完毕，在温度为110℃～120℃条件下反应0.5小时。HPLC监控，直到原料反应完全。降至室温，加水搅拌，用氨水调节pH至8-8.5，过滤，干燥，得到淡黄色3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物14.5g，HPLC纯度99％，折百收率86.3％。
实施例3：
将12.3g的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物溶于65g浓硫酸中，在温度为10℃～15℃条件下滴加硝酸钾的硫酸溶液(硝酸钾10.11g，浓硫酸60g)。滴加完毕，在温度为85℃～90℃条件下反应1小时。HPLC监控，直到原料反应完全。降至室温，加水搅拌，用氨水调节pH至8-8.5，过滤，干燥，得到淡黄色3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物14.3g，HPLC纯度99％，收率85％。
实施例4
将12.3g的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物溶于65g浓硫酸中，在温度为10℃～15℃条件下滴加硝酸钾的硫酸溶液(硝酸钾10.11g，浓硫酸60g)。滴加完毕，在温度为85℃～90℃条件下反应12小时。HPLC监控，直到原料反应完全。降至室温，加水搅拌，用氨水调节pH至8～8.5，过滤，干燥，得到淡黄色3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物14.3g，HPLC纯度99％，收率85.1％
对比例：
12.3g的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物溶于65g浓硫酸中，10℃～15℃滴加混酸(65％的浓硝酸38g，浓硫酸190g)。滴加完毕，升温至85℃～90℃，保温12小时。HPLC监控，直到原料反应完全。降至室温，加水搅拌，用氨水调节pH至8-8.5，过滤，干燥，得到淡黄色3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物9.8g，HPLC纯度85％，折百收率58.3％。

Claims (10)

1.一种3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：该方法是将浓硫酸与3,5-二甲基吡啶-N-氧化物混合形成混合液，在温度为0℃～60℃条件下，将硝酸钾的硫酸溶液滴加到所述的混合液中，滴加完毕后，在温度为60℃～120℃的条件下反应。
2.根据权利要求1所述的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：所述的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物与浓硫酸的质量比为1：5～16。
3.根据权利要求1所述的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：所述的硝酸钾的硫酸溶液是质量比为1：5～15的硝酸钾和浓硫酸的混合液。
4.根据权利要求1-3任一项所述的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：所述的浓硫酸是质量浓度为98％的浓硫酸。
5.根据权利要求1所述的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：所述的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物与硝酸钾的摩尔比为0.5～4。
6.根据权利要求5所述的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：所述的3,5-二甲基吡啶-N-氧化物与硝酸钾的摩尔比为0.5～1.5。
7.根据权利要求1所述的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：反应时间为0.5小时～12小时。
8.根据权利要求7所述的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：反应时间为1小时～2小时。
9.根据权利要求1所述的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：在温度为0℃～30℃条件下，将硝酸钾的硫酸溶液滴加到所述的混合液中。
10.根据权利要求1所述的3,5-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：滴加完毕后，在温度为60℃～90℃的条件下反应。
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Application publication date: 20150429

Assignee: Nanjing Red Sun Pharmaceutical Research Institute Co.,Ltd.

Assignor: Jiangsu Zhongbang Pharmaceutical Co.,Ltd.

Contract record no.: X2022980010825

Denomination of invention: A synthetic method of 3,5-dimethyl-4-nitropyridine-n-oxide

Granted publication date: 20170104

License type: Common License

Record date: 20220721