CN104592107B - 一种2,3-二甲基-4-硝基吡啶-n-氧化物的合成方法 - Google Patents

一种2,3-二甲基-4-硝基吡啶-n-氧化物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,3‑二甲基‑4‑硝基吡啶‑N‑氧化物的合成方法，属于化工领域。该合成方法是将2,3‑二甲基吡啶‑N‑氧化物与浓硫酸混合形成混合液，在温度为‑10℃～20℃的条件下，将硝酸钾的硫酸溶液滴加到所述的混合液中；滴加完毕后，在温度为80℃～120℃条件下反应。该合成方法采用硝酸钾为硝化试剂，代替浓硝酸或发烟硝酸，反应时间大大缩短，反应及后处理过程中也没有棕黄色烟产生，操作环境友好，减少了大量使用硝酸带来的环境污染问题，同时反应收率也有所提高，在环境问题越来越受到重视的今天，可以很好的替代硝酸作为硝化试剂完成硝化反应。

Description

一种2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法
技术领域
本发明属于化工领域，具体涉及一种2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法。
背景技术
2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物为重要的医药中间体，可以用来合成兰索拉唑和雷贝拉唑。以2,3-二甲基吡啶为起始原料，加入双氧水和适当催化剂，得到2,3-二甲基吡啶-N-氧化物，再以浓硝酸/硫酸或者发烟硝酸.硫酸为混酸硝化试剂，制得2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。
该硝化反应中浓硫酸起到催化和脱水作用。当采用65％～68％的浓硝酸为硝化试剂时，由于浓硝酸中含水量高，而该反应在水存在下反应受到影响，导致产率下降，反应速率降低，为了提高收率，加快反应速率，往往需要加入大量的硫酸，此时硝酸与反应物的摩尔比也在2倍以上。如果采用发烟硝酸为硝化试剂，由于含水量较少，反应速率会比用浓硝酸快。但不管是哪一种，在反应中以及后处理时都会产生大量棕黄色烟，不仅操作环境不好，对设备腐蚀也较为严重。因为，开发一种安全，绿色的硝化工艺显得非常有必要。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题提供一种2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，该方法反应时间大大缩短，产品收率高于采用硝酸的传统方法。同时，该反应避免了大量棕黄色烟的产生，操作环境友好，为清洁绿色地生产2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物提供了一条有效的途径。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，该方法是将2,3-二甲基吡啶-N-氧化物与浓硫酸混合形成混合液，在温度为-10℃～20℃的条件下，将硝酸钾的硫酸溶液滴加到所述的混合液中；滴加完毕后，在温度为80℃～120℃条件下反应。
本发明技术方案中2,3-二甲基吡啶-N-氧化物与浓硫酸的质量比为1：5～16。
本发明技术方案中硝酸钾的硫酸溶液是质量比为1：5～15的硝酸钾和浓硫酸的混合液。
本发明技术方案中所述的浓硫酸是质量浓度为98％的浓硫酸。
本发明技术方案中所述的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物与硝酸钾的摩尔比为1：0.5～4。优选所述的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物与硝酸钾的摩尔比为1：1～3.5。
本发明技术方案优选是在温度为-10℃～5℃的条件下，将硝酸钾的硫酸溶液滴加到所述的混合液中；滴加完毕后，优选在温度为80℃～90℃条件下反应；反应的时间为0.5小时～10小时，优选所述的反应的时间为0.5小时～2小时。
本发明的制备方法可以用下述反应式来表示：
本发明采用硝酸钾作为硝化试剂，由于反应体系没有水，反应速率大大提高，反应可以在0.5～2小时内完成。反应中和后处理时，没有大量棕黄色的烟产生，操作环境友好，减少了环保压力。
本发明技术方案的有益效果：
本发明技术方案的2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法采用廉价易得的硝酸钾作为硝化试剂，反应时间为大大缩短，产品收率高于采用硝酸的传统方法。同时，该反应避免了大量棕黄色烟的产生，操作环境友好，为清洁绿色地生产2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物提供了一条有效的途径。
具体实施方式：
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书所详细描述的本发明。
实施例1：
将12.3g的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于92g浓硫酸(质量浓度为98％)中，在温度为-10℃～-5℃的条件下滴加硝酸钾的硫酸溶液(硝酸钾14.15g，质量浓度为98％的浓硫酸100g)。滴加完毕，在温度为80℃～85℃条件下反应2小时。HPLC监控，直到原料反应完全。降至室温，加水搅拌，过滤。滤液用二氯甲烷萃取3次，浓缩有机相，得到淡黄色2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物15.6g，HPLC纯度99％，收率92.9％。
实施例2：
将12.3g的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于188g浓硫酸(质量浓度为98％)中，在温度为10℃～20℃条件下滴加硝酸钾的硫酸溶液(硝酸钾40.44g，质量浓度为98％浓硫酸600g)。滴加完毕，在温度为110℃～120℃条件下反应0.5小时。HPLC监控，直到原料反应完全。降至室温，加水搅拌，过滤。滤液用二氯甲烷萃取3次，浓缩有机相，得到淡黄色2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物15.5g，HPLC纯度99％，收率92.3％。
实施例3：
将12.3g的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于65g浓硫酸(质量浓度为98％)中，在温度为0℃～5℃条件下滴加硝酸钾的硫酸溶液(硝酸钾10.11g，质量浓度为98％浓硫酸60g)。滴加完毕，在温度为85℃～90℃条件下反应1小时。HPLC监控，直到原料反应完全。降至室温，加水搅拌，过滤。滤液用二氯甲烷萃取3次，浓缩有机相，得到淡黄色2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物15.3g，HPLC纯度99％，收率91.1％。
实施例4：
12.95g含量95％的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于65g浓硫酸(质量浓度为98％)中，在温度为0℃～5℃条件下滴加硝酸钾的硫酸溶液(硝酸钾10.11g，质量浓度为98％浓硫酸60g)。滴加完毕，在温度为85℃～90℃条件下反应10小时。HPLC监控，直到原料反应完全。降至室温，加水搅拌，过滤。滤液用二氯甲烷萃取3次，浓缩有机相，得到折百收率淡黄色2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物15.1g，HPLC纯度99％，收率90％。
对比例：
12.3g的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于65g浓硫酸(98％)中，在温度为0℃～5℃的条件下滴加入混酸(65％的浓硝酸38g，浓硫酸190g)。滴加完毕后，升温至85℃～90℃，保温12小时。HPLC监控，直到原料反应完全。降至室温，加水搅拌，过滤。滤液用二氯甲烷萃取3次，浓缩有机相，得到淡黄色2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物10.1g，HPLC纯度82％，收率60.1％。

Claims (3)

1.一种2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：该方法将12.3g的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于92 g浓硫酸中，在温度为-10℃~-5℃的条件下滴加硝酸钾的硫酸溶液，所述的硝酸钾的硫酸溶液中硝酸钾14.15 g，质量浓度为98%的浓硫酸100 g；滴加完毕，在温度为80℃~85℃条件下反应2小时；HPLC监控，直到原料反应完全；降至室温，加水搅拌，过滤；滤液用二氯甲烷萃取3次，浓缩有机相，得到淡黄色2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物15.6 g，HPLC纯度99%，收率92.9%。
2.一种2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：该方法将12.3g的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于188 g浓硫酸中，在温度为10℃~20℃条件下滴加硝酸钾的硫酸溶液，所述的硝酸钾的硫酸溶液中硝酸钾40.44 g，质量浓度为98%浓硫酸600 g；滴加完毕，在温度为110℃~120℃条件下反应0.5小时；HPLC监控，直到原料反应完全；降至室温，加水搅拌，过滤；滤液用二氯甲烷萃取3次，浓缩有机相，得到淡黄色2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物15.5 g，HPLC纯度99%，收率92.3%。
3.一种2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物的合成方法，其特征在于：该方法将12.3g的2,3-二甲基吡啶-N-氧化物溶于65 g浓硫酸中，在温度为0℃~5℃条件下滴加硝酸钾的硫酸溶液，所述的硝酸钾的硫酸溶液中硝酸钾10.11g，质量浓度为98%浓硫酸60 g；滴加完毕，在温度为85℃~90℃条件下反应1小时；HPLC监控，直到原料反应完全；降至室温，加水搅拌，过滤；滤液用二氯甲烷萃取3次，浓缩有机相，得到淡黄色2,3-二甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物15.3g，HPLC纯度99%，收率91.1%。
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